SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

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cuerpos cetónicos será bajo porque los AG están llegando al musculo para ser
βOxidados y producir ATP, en lugar de llegar al hígado, lugar de la cetogénesis.
Al momento de terminar la maratón el nivel de AG es alto, porque el flujo
sanguíneo se normaliza hacia la parte la visceral, llegando al hígado, y este
βOxida los ácidos grasos, aumentando los niveles AcetilCoA y produce los
cuerpos cetónicos. Entonces solo se encontrará aumento de cuerpos cetónicos
después del ejercicio y esto se conoce como ‘Cetosis post ejercicio’.
 Equilibrio entre βOxidación y esterificación de ácidos grasos.
Vía sanguínea le están entrando al hígado ácidos grasos y cuando llegan ahí, tienen dos alternativas,
una de ellas es βOxidarse, por lo tanto tendría que difundir la doble membrana mitocondrial,
alcanzar la matriz y producir AcetilCoA, aumentando la síntesis de cuerpos cetónicos que irían a la
sangre para que sirvan de sustrato energético a los tejidos extrahepáticos. La otra alternativa es la
esterificación para producir Triacilgliceroles y estos ser empaquetados en VLDL, para su
consecuente secreción al plasma.
Entonces debe existir un equilibrio entre la velocidad de esterificación y oxidación de AG, equilibrio
el cual es regulado por el nivel del metabolito llamado MalonilCoA, el cual resulta de:
Cuando al hepatocito le entran grandes cantidades de glucosa, esa glucosa hace glicólisis y su
producto es el piruvato y el piruvato atraviesa la doble membrana mitocondrial, alcanzando la
matriz, para descarboxilar oxidativamente y ser convertido en AcetilCoA, pero como el AcetilCoA
no es permeable a la doble membrana mitocondrial (Por sus grupos acetilos), se necesita la
lanzadera de Citrato-Malato para llevar el AcetilCoA al citosol, el cual es sustrato para la síntesis de
ácidos grasos.
AcetilCoA + ATP + HCO3 = MalonilCoA (Enzima: AcetilCoA carboxilasa)
A partir del MalonilCoA se sintetizaran los ácidos grasos. Todo este proceso es mediado por la
insulina, ya que esta hormona favorece la síntesis de ácidos grasos en el hígado. Mientras sucede
la lipogénesis el nivel de MalonilCoA eritrocitario, aumenta. Y al elevarse el nivel de MalonilCoA se
inhibe la Carnitina aciltransferasa 1, entonces el ácidos graso, en lugar de ingresar a la mitocondria
favorece la esterificación y la síntesis de triglicéridos hepáticos que van a ser llevados al torrente
sanguíneo. Si se inhibe la entrada AG a la matriz mitocondrial cae la velocidad de βOxidación y de
cetogénesis. Por eso la insulina es una hormona hipoglicemiante, lipogénica, antilipolítica,
anticetogénica y anabólica proteica. El glucagón, en lugar de eso, inhibe la enzima AcetilCoA
carboxilasa cayendo los niveles de MalonilCoA y cuando caen los niveles de MalonilCoA, el AG que
estaba en el citosol ingresa a la mitocondria, favorece la βOxidación y aumenta el nivel de cuerpos
cetónicos, por eso se dice que el glucagón es una hormona hiperglucemiante, lipolítica y cetogénica.
 Freno del Ciclo de Krebs.
La razón por la cual el AcetilCoA producido por la βOxidación de ácidos grasos que sucede
intramitocondrialmente junto con el Ciclo de Krebs, no entre al Ciclo de Krebs es debido al aumento
de niveles de NADH+H+, hace que la actividad de Citrato sintasa, Isocitrato deshidrogenasa y la
αCetoglutarato deshidrogenasa caigan, gracias que son reguladas por producto y uno de sus
productos es el NADH+H+, deteniéndose el Ciclo de Krebs, dándole paso a la cetogénesis.
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APLIACIÓN: CETOACIDOSIS y RESPIRACIÓN DE KUSSMAUL.
Si una persona no produce insulina porque tiene DM1, el proceso de síntesis de
AG estará alterado, bajando los niveles de MalonilCoA, favoreciendo la
βOxidación y cetogénesis con el consecuente aumento de cuerpos cetónicos
para que sean utilizados por los tejidos extahepáticos como sustratos
energéticos, pero hay una infrautilización de ellos, porque para que sean
utilizados necesita oxidar glucosa. Y esto se debe a que cuando llegan los
cuerpos cetónicos a los tejidos extrahepáticos son metabolizados y convertidos
en AcetilCoA, el cual reacciona con el Oxaloacetato y dar inicio al Ciclo de Krebs
intermediario de producción de energía libre de Gibbs y ATP. El agente catalítico
del ciclo es el Oxaloacetato, el cual deriva de la carboxilación del Piruvato, y el
Piruvato de la glucosa.
Entonces por ejemplo en el musculo esquelético está comprometida la
permeabilidad de la glucosa porque necesita de insulina ya que tiene GLUT4.
Por lo tanto si el paciente diabético que carece de insulina, impedirá la entrada
de la glucosa, bajando los niveles de Oxaloacetato, alterando el funcionamiento
del ciclo de Krebs, y habrá entonces una mala utilización de los cuerpos
cetónicos. Entonces el hígado está sobreproduciendo cuerpos cetónicos porque
existe un evento lipolítico regulado por el glucagón, el cual está activo. Estos
cuerpos son segregados al plasma para llegar a los tejidos extrahepáticos pero
como serán mal utilzados, los cuerpos se acumulan en el plasma, y esta razón
es porqué la principal complicación de DM1 es el Coma cetoacidótico.
La manifestación clínica es la respiración de Kussmaul, porque con esto logra
bajar la presión parcial de O2 y generar la alcalosis respiratoria que compense la
acidosis metabólica que tiene.
La principal complicación en el paciente con DM2 es el coma hiperosmolar, porque la glicemia se
incrementa. Y la principal complicación de un paciente con DM1 es el coma cetoacidótico. La cetosis es el
aumento de cuerpos cetónicos y la cetoacidosis es la descompensación de pH por el aumento de cuerpos
cetónicos.
Alteraciones en el proceso de βOxidación
 Deficiencia de Carnitina
La deficiencia sistémica de Carnitina puede deberse a una aciduria orgánica, donde el exceso de
ácido es tamponado por la Carnitina. Los niños prematuros, las personas con deficiencia renal
(Como consecuencia de la pérdida de Carnitina por la hemodiálisis). Si se pierde la Carnitina, se
trastorna la βOxidación de ácidos grasos. Las manifestaciones clínicas serian el incremento de AG
libres circulantes pues no pueden ser βOxidados, hipoglucemia en el ayuno no cetócica porque no
se puede producir la energía hepática para el proceso de la gluconeogénesis. Si cae el nivel de
AcetilCoA y este es el efector alostérico positivo de la Piruvato carboxilasa, el Piruvato no se puede
convertir el Oxaloacetato, inhibiéndose la gluconeogénesis. Otra manifestación es la debilidad y
necrosis muscular con mioglobinuria pues el tejido muscular no puede oxidar ácidos grasos para
obtener la energía que necesita. Tambien se pueden observar cardiopatías.
 Deficiencia de βHidroxiacilCoA deshidrogensa.
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Trastorno de la βOxidación hepática de AG. Consecuencia: Esteatosis hepática. Un trastorno en la
βOxidación hepática, favorece la esterificación de AG, con un desequilibrio de empaquetamiento
de las VLDL, produciendo una consecuente esteatosis hepática.
 Intoxicación por hipoglicina.
Es una toxina que se encuentra en el fruto del Akee. La hipoglicina es un inhibidor de la AcilCoA
deshidrogenesa de cadena media. Lo que bloquea la βOxidación de ácidos grasos.
 Sindrome o enfermedad de Refsum.
Trastorno en la αOxidación de AG. Ácidos grasos como el Ácido fitánico no pueden ser oxidados
por la falta de αOxidasa, llevando el acumulamiento de ácido fitánico que se notan con los
trastornos neurológicos graves en el paciente, encontrando neuropatía periférica, ataxia
cerebélica, retinitis pigmentaria, sordera nerviosa.
 Trastorno en la ΩOxidación.
Aciduria dicarboxilica, debida a deficiencia de AcilCoA deshidrogenasa de cadena media, estimula
la ΩOxidación de cadenas largas, entran en la βOxidación, hasta que llega a ser un AG de cadena
media. Pero como el paciente es deficiente el AcilCoA deshidrogenasa de cadena media se paraliza
la βOxidación, dejando AG de cadena media y Ωdicarboxilicos de cadena media, y estos son
hidrosolubles, filtrándose por el glomérulo renal y son secretados por la orina.
 Síndrome de Zellweger.
Trastorno en los peroxisomas. Estos pacientes careceno tienen disminuidos el número en los
peroxisomas. Entonces se altera la βOxidación de ácidos grasos de cadenas muy largas. También
los pacientes padecen de trastornos neurológicos.
 Adrenoleuco distrofia – Enfermedad de Lorenzo.
Defecto en la proteína transportadora membranal de AG grasos de cadena larga. Trastornos
neruológicos y en la corteza suprarrenal.
5. SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
El proceso de síntesis de ácidos grasos se conoce como lipogénesis y es activa en muchos tejidos, como el
tejido adiposo, en la glándula mamaria activa o lactante. La síntesis de ácidos grasos utiliza como sustrato
al AcetilCoA que preferencialmente se origina de la oxidación de los glúcidos, la glucosa que entra en el
tejido, hace glicólisis, produciendo piruvato, este entra en la mitocondria, ahí gracias al complejo
multienzimático de la piruvato deshidrogenasa, lo descarboxila oxitadivamente, produciendo AcetilCoA.
Ese AcetilCoA que proviene de la glucosa, es el que la célula utilizará como sustrato de la lipogénesis. Es un
proceso citoplasmático y el AcetilCoA se produce intramitocondrialmente. Entonces para poder sacar al
AcetilCoA de la mitocondria y este pueda ser utilizado para la síntesis de AG y colesterol, necesita el
mecanismo de lanzadera de Citrato-Malato o Citrato-Piruvato.
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5.1 Lanzadera Citrato Malato
1. El AcetilCoA se ha producido
intramitocondrialmente gracias al
complejo enzimático de la Piruvato
deshidrogenasa.
2. El AcetilCoA se condensa con el
Oxaloacetato gracias a la Citrato
sintasa (Primera enzima del Ciclo
de Krebs), produce Citrato.
3. El Citrato, utilizando una proteína
transportadora, sale al citosol.
4. En el citosol, la ATP Citrato liasa,
desdobla el Citrato, produciendo
Oxaloacetato y AcetilCoA.
5. Este AcetilCoA producido es el que
será el sustrato para la síntesis de AG y Colesterol.
6. El Oxaloacetato resultante, es sustrato de la Malato deshidrogenasa citosólica, produciendo
Malato.
7. El Malato puede difundir la doble membrana mitocondrial, utilizando el transportador de Malato,
alcanzado la matriz mitocondrial.
8. Este Malato, es sustrato de la Malato deshidrogenasa mitocondrial, para que sea regenerado el
Oxalacetato.
9. La otra opción es que el Malato del citosol, se descarboxile oxidativamente, con producción de
NADPH+H+ y ser convertido en Pirtuvato. Gracias a la Enzima málica.
10. El piruvato difunde la doble membrana mitocondrial, utilizando el transportador de Piruvato.
11. En la matriz mitocondrial, el Piruvato se hace sustrato de la Piruvato carboxilasa para convertirse
en Oxaloacetato.
La Enzima málica es importante en la síntesis de ácidos grasos ya que este es un proceso biosintético
reductor, que necesita de NADPH+H+, y las fuentes de NADPH+H+, provienen de la reacción catalizada
por la Enzima málica y la Vía de las pentosas fosfato, la cual ocurre también citoplasmáticamente. Esto
permite, en gran medida regular procesos metabólicos. El objetivo de la lanzadera es sacar los grupos
acetilo del citosol.
Se ha considerado que el Ácido hidoxicítrico (HCA) tiene un efecto supresor del apetito, a este respecto
se sugiere que se debe a la inhibición de la síntesis de ácidos grasos, ya que al inhibir la ATP Citrato liasa
aumenta el pool de citrato extramitocondrial y por lo tanto se inhibe la glucólisis y se incrementa la
producción de glucógeno; estos depósitos de glucógeno estimulan glucorreceptores en el hígado
induciendo la sensación de saciedad a través del nervio vago.
5.2 Lipogénesis.
En la síntesis de ácidos grasos, participaran dos complejos multienzimáticos:
 Complejo AcetilCoA carboxilasa, es una reacción de carboxilación, biotino-dependiente, donde el
AcetilCoA se carboxila y se transforma en MalonilCoA, el cual es intermediario de la síntesis de
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ácidos grasos. El grupo carboxilo que es adicionado al AcetilCoA, deriva del CO2. La biotina funciona
como acarreador de CO2.
 El segundo sistema enzimático es la Sintasa de ácidos grasos, el
cual es un complejo multienzimático donde hay 7 actividades
enzimáticas, donde se encuentra contenidas en un solo
polipéptido multifuncional.
 En bacterias y planta está conformada por 7 polipéptidos
independientes.
 En levaduras, dos polipéptidos, tienen las 7 actividades
enzimáticas.
 En vertebrados, las 7 actividades enzimáticas están
contenidas en un solo polipéptido.
Se está asimilando la Sintesa de ácidos grasos
como una ´torta´, donde en el centro se situa la
proteína portadora de grupos acilo (ACP). Esa
proteína portadora de grupos acilo en su
secuencia polipeptidica a un residuo de Serina,
tiene un residuo de 4P panteteina, el cual deriva del ácido panténico. Eso termina en un grupo
Sulfidril, el cual resulta clave porque todos los cambios que va a experimentar el grupo acilo en su
proceso biosintético, ocurrirán siempre y cuando el grupo sulfidrilo esté unido al grupo acilo.
Algunos autores hablan del brazo ondulante del sufidrilo de la ACP.
Proteinas del complejo de Sintasa de ácidos grasos.
Proteína portadora de grupos acilo (ACP)
AcetilCoA ACP transacetilasa (AT)
βCetoacil-ACP sintasa (KS)
MalonilCoA ACP transferasa (MT)
βCetoacil ACP reductasa (KR)
βHidroxiacil ACP deshidrasa (HR)
Enoil ACP reductasa (ER)
Se puede observar que en la actividad de la βCetoacil-ACP sintasa (KS), hay otro grupo sulfidrilo,
que deriva de la cadena lateral de una cisteína, diferente al de la ACP, anteriormente expuesto. Ese
sulfidrilo de la KS, servirán de almacenamiento temporal del proceso biosintético.
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Síntesis de ácidos grasos saturado y de cadena par. Tipo PALMITATO.
PROCESO ILUSTRACIÓN
1
Se necesita que la sintasa de ácidos grasos sea cebada,
transfiriendo al sufidrilo de almacenamiento temporal un
grupo acetilo, procedente de una molécula de AcetilCoA o
un grupo butirilo proveniente de una molécula de
ButirilCoA. En este caso se ceba con grupo acetilo. Con la
respectiva salida de la Coenzima A.
2
Una vez cebada la sintasa de ácidos grasos, la Malonil
transferasa (MT) hace que el grupo malonilo sintetizado
por la AcetilCoA carboxilasa, se transfiera al sulfidrilo del
ACP. Formandose un complejo Malonil-acetil-enzima.
3
La la βCetoacil-ACP sintasa (KS), hace que el grupo acetilo
se condense con el grupo malonilo, dicha condensación
ocurre en el sulfidrilo del ACP, pero cuando se condensa
el grupo acetilo con el grupo malonilo, el grupo carboxilo
del malonilCoA, se elimina como CO2. Aparece entonces
βCetoacil-ACP
4
La βCetoacil ACP reductasa (KR), reduce en el carbono β,
con la utilización de NADPH+H+, producido por la Enzima
málica y la vía de las pentosas fosfato. Produciendose
βHidroxiacil-ACP.
5
La βHidroxiacil ACP deshidrasa (HD), elimina agua para
que se genere un doble enlace. Produciendose un trans2
enoil-ACP.
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La Enoil ACP reductasa (ER), utilizando el NADPH+H+,
satura al ácido graso naciente.
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