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139 5. La Fosfatidato fosfatasa, elimina el grupo fosfato de la posición 3 del Ácido fosfatídico, formándose de esta manera el 1, 2 Diacilglicérido. 6. Se esterifica un ácido graso a la posición que ahora está libre. Gracias a la Diacilglicerol aciltrasnferasa, llegando a la formación de un triglicérido. El tejido adiposo no solo se encarga de almacenar las grasas, también tiene una función endocrina, la cual es producir hormonas que juegan un rol importante en la obesidad llamadas las adipocitocinas. Los triglicéridos que se almacenan en el tejido adiposo, están en permanente recambio. La composición los triglicéridos de almacenaje estarán ligados a la dieta. La lipasa sensible a hormona será estimulada por hormonas como el glucagón, glucocorticoides, adrenalina, para hidrolizar triglicéridos y llevarlos al plasma como ácidos grasos libres y glicerol hacia los tejidos, donde serán utilizados como sustratos energéticos. A medida que oxida ácidos grasos, el organismo está ahorrando energía. 6.2 Síntesis de fosfolípidos. La síntesis de fosfatidilcolina y de fosfatidiletanolamina (Glicerofosfolipidos), se inicia con las bases nitrogenadas como colina y etanolamina. La colina es un factor nutricional. 1. La colina es sustrato de colina quinasa y se convierte en fosfato de colina. La etanolamina es sustrato de la etanolamina quinasa y se transforma en fosfatoetanolamina. 2. Se necesita activar las bases nitrogenadas con un nucleótido. En este caso es el CTP, para transmitirle al nucleótido el residuo de fosfocolina o fosfoetalonamina, para producir CDPcolina o CDPetanolamina. Gracias a las enzimas CTP fosfocolina citidiltransferasa, o CTP fosfoetanolamina citidiltransferasa. 3. La base nitrogenada activada, reaccionará con el 1,2 diacilglicérido que fue sintetizado, por la vía de síntesis de triglicéridos y que tuvo como precursor al ácido fosfatídico. El residuo de fosfocolina o fosfoetanolamina, es transferido del nuclétido al 1,2 diacilglicérido, formando fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina. En el hígado puede darse interconversión de fosfolípidos. 1 2 3 3 140 La fosfatidiletanolamina se puede convertir en fosfatidilserina mediante una reacción de intercambio de base, en donde la etanolamina es sustituida por el aminoácido Serina. La fosfatidiltanolamina se convierte en fosfatidilserina. Gracias a la enzima intercambiadora de base. La fosfatidilserina, puede ser descarboxilada, en específico, la serina. Al descarboxilarse se convierte otra vez en fosfatidiletanolamina. Si se tiene fosfatidiletanolamina, y se pone a reaccionar con 3 moléculas de SAME, se sustituirán los tres hidrógenos por tres grupos metilo. Quedando así fosfatidil colina. Así que a partir de fosfatidiletanolamina se puede sintetizar fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina, jugará un papel importante en el ensamblaje de las VLDL a nivel hepático. Por eso si hay un trastorno en estos compuestos, pueden producir esteatosis hepática. Los fosfolípidos están sintetizados según el patrón endógeno de síntesis de triglicéridos. Por lo tanto el ácido graso en la posición 1 es por lo general un AG saturado, y el segundo es insaturado. Los fosfolípidos serán parte de la bicapalípidica de las membranas celulares. APLICACIÓN: INFLAMACIÓN Las células necesitan adecuar los fosfolípidos a sus necesidades fisiológicas. Si un fosfolípido en su posición 2 necesita, por ejemplo, en lugar de un ácido oleico, un ácido arcaquidónico. Todo esto mediante una reacción de remodelación de fosfolípido. Gracias a la enzima Fosfolipasa A2 (Porque está en la posición 2). La Fosfolipasa A2 hace que el ácido oleico se libere, quedando un lisofosfolípido (Desacilación. Luego sucede la reacilación catalizada por una Acil transferasa, de esta manera permite que se incorpore el ácido araquidónico. Cuando ese tejido sufra una anoxia, injuria o trauma, el tejido produce una inflamación producida por los mediadores de respuesta inflamatoria, de los cuales se encuentran las citoquinas, interleuquinas proinflamatorias y los eicosanoides (Derivados de ácido araquidónico), en este caso, si se necesita como mediador a los eicosanoides, y en el fosfolípido de membrana se encuentra un ácido araquidónico, es la misma Fosfolipasa A2, hidroliza el ester de posición 2 dejando libre al ácido araquidónico en el citosol, para que el sistema de prostaglandil sintetasa COX1 y COX2, sinteticen los endoperoxidos cíclicos y a partir de eso se sinteticen prostaglandinas proinflamatorias. APLICACIÓN: SURFACTANTE PULMONAR Y ENFERMEDAD HIALINA En la vigésima segunda semana de gestación sobre el pulmón fetal empiezan a aparecer los neumocitos tipo 2, los cuales se encargaran de la síntesis de surfactante pulmonar (Mezcla lipidoproteica), el cual es un agente tensoactivo. La función del surfactante pulmonar alivia la fuerza de tensión superficial, para que una vez se dé la inspiración no haya colapso de los alveolos (Atelectasia), ocurriendo un problema en el intercambio gaseoso. El principal componente lipídico del surfactante pulmonar es el dipalmitoil fosfatidilcolina saturada, el cual es palmitato en la posición 1 y palmitato en la posición 2. Si hay deficiencia 141 de surfactante pulmonar se dará la Enfermedad hialina o Sindrome de dificultad respiratoria por deficiencia del surfactante pulmonar. Los factores a producir esta patología son la prematurez, el sufrimiento fetal, la diabetes materna y el segundo gemelo. Las manifestaciones clínicas de un paciente con Enfermedad hialina son el aleteo nasal, tiraje supraesternal y taquipnea. Esta enfermedad constituye una causa importante de morbimortalidad infantil. Para determinar la presencia de la patología, se recurre a medir en el líquido amniótico (Obtenido por amniocentesis) la relación Lecitina/Esfingomielina, la cual en un nacimiento normal es igual o mayor que 2, pero si esa relación está entre 1,5 y 1,9 la probabilidad que tienen el niño de presentar la enfermedad es del 40%, en lugar de e ser menor de 1,5 el riesgo será de 75%. La relación L/E, pierde importancia cuando el embarazo ha sido traumático y ha habido sufrimiento fetal. Y este líquido amniótico está compuesto con sangre o meconio. Hoy existen técnicas rápidas para evitar problemas, que miden directamente el nivel de dipalmitoil fosfatidil colina saturada. Si el médico presume que tendrá un niño prematuro, antes de que nazca tiene que suministrarle a la madre, corticoides como dexametasona y betametasona para inducir la Colina fosfato citidil transferasa, la cual es la encargada de regular la síntesis de fosfatidil colina, y de esta manera se aumenta la velocidad de madurez fetal. Pero si el niño nace con el problema, tiene que suministrarle terapia ventilatoria, corregir la acidosis, administrar corticoide, surfactante exógeno. La acidosis respiratoria se debe a la retención de CO2 y como no llega oxígeno a los tejidos, se genera una acidosis láctica. APLICACIÓN: SINDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Este síndrome puede ser primario o secundario a enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. El problema de estos pacientes es la alta frecuencia de trombosis y en ellos está indicada, tratamiento antitrombótico con heparina y con cumarinas, como la warfarina (Bloquean el ciclo hepático de la Vitamina K, de la 2,3 hepoxido reductasa), es más frecuente en mujeres con abortos recurrentes y trombogénesis. 7. SINTESIS DE COLESTEROL El colesterol es el principal esteroide de origen animal, los seres humanos también tenemos la capacidad de sintetizar colesterol. Este proceso puede suceder en el tejido adiposo, glándula mamaria activa, corteza suprarrenal, piel, aorta y el más importante es el hígado. Esto quiere decir que cuando un paciente tiene hipercolesterolemia no siempre es porque consume exceso de colesterol, porque el ser humano sintetiza colesterol. Es un proceso citoplasmático, y el precursor es AcetilCoA, que se produce intramitocondrialmente y por un sistema de lanzaderas de Citrato-Malato (Explicadoen lipogénesis), sale hacia el citosol. La síntesis de colesterol se divide en 5 etapas: 1. CONDENSAR 3 UNIDADES DE AcetilCoA para producir Mevalonato (Ácido mevalónico). 142 1.1 Dos unidades de AcetilCoA se condensa utilizando Acetoacetil tiolasa, produciéndose entonces AcetoacetilCoA. 1.2 Una tercera unidad de AcetilCoA se condensa con el AcetoacetilCoA, produciendo el βHidroxiβmetil glutarilCoA (HMG CoA) con la participación de la βHidroxiβmetil glutarilCoA sintasa (HMG CoA sintasa). 1.3 El βHidroxiβmetil glutarilCoA, sufre una reducción dependiente de NADPH+H+, el cual viene de la Via de las pentosas fosfato. Reacción que ocurre gracias a la enzima βHidroxiβmetil glutarilCoA reductasa (HMG CoA reductasa). Se produce Mevalonato. La HMG CoA reductasa, regula la velocidad de síntesis endógena del colesterol. 2. DESCARBOXILACIÓN DEL MEVALONATO para generar unidades isoprénicas, porque el colesterol es derivado del Isopren. Para que el Mevalonato se descarboxile y genere unidades isoprénicas tiene que sufrir 3 fosforilaciones consecutivas donde el dador de fosfato es el ATP. 2.1 El Mevalonato es sustrato de la Mevalonato quinasa, enzima que transforma el Mevalonato en 5P- Mevalonato, con el gasto de ATP. 2.2 El 5P-Mevalonato se fosforila nuevamente, con la 5P-fosfomevalonato quinasa, con el gasto de ATP. Se produce 5 pirofosfomevalonato. 2.3 El 5 pirofosfomevalonato se fosforila y descarboxila, produciendo el compuesto intermediario, el cual es el 3P- 5pirofosfomevalonato. 2.4 El 3P- 5pirofosfomevalonato es inestable, por esta razón, descarboxila dando origen a las dos unidades isoprenoides, que son el Isopentenil pirofosfato y el Dimetilalil pirofosfato. Las unidades son interconvertibles por una isomerasa. (Cada unidad isoprénica tiene 5 carbonos) 3. CONDENSAR 6 UNIDADES ISOPRÉNICAS, para producir Escualeno. Condensación de 3 unidades isoprénicas, de las cuales 2 son de Isopentenil pirofosfato y otra es de Dimetilalil pirofosfato. 3.1 Dos unidades isoprénicas, una de Isopentenil pirofosfato y otra Dimetilalil pirofosfato, se condensarán, la cabeza de una y con la cola de la otra. Eliminando pirofosfato. El producto tiene 10 átomos de carbono llamado Geranil pirofosfato. 3.2 Una unidad de Isopentenil pirofosfato, con unión cabeza-cola, se condensa con Geranil pirofosfato, formando un compuesto con 15 átomos de carbono, llamado Farnesil pirofosfato. Con la salida de pirofosfato. 1.1 1.2 1.3 2.2 2.1 2.3 2.4 3.1 3.2
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