GLUCONEOGÉNESIS

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En el caso de la glicólisis eritrocitaria, del 15 – 25% de la glucosa que sufre este proceso cuando
alcanza la altura de 1,3 bifosfoglicerato, sufre un Bypass o desvió, el cual consiste en la formación
de 2,3 bifosfoglicerato que promueve la liberación eficiente de oxigeno a estabilizar la estructura
cuaternaria de la hemoglobina, para la consecuente transformación en 3 fosfoglicerato y así
continuar el proceso glicolítico a piruvato, pero esta fracción de glucosa deja de producir una mol
de ATP, debido a que el 2,3 bifosfoglicerato no es compuesto macroérgico. La importancia principal
del desvío y de la presencia del 2,3 bifosfoglicerato radica en:
APLICACIÓN – HEMOGLOBINA y ANEMIA HEMOLÍTICA ERITROCITARIA
La cinética de la saturación de la
hemoglobina, desarrolla una curva
sigmoidea. Cuando se aumenta la presión
parcial de oxígeno (PO2Hg), el porcentaje
de saturación (%S) aumenta escasamente,
pero alcanza un punto en el cual la gráfica
se dispara casi verticalmente hasta
conseguir un 100%S y una PO2Hg de
98mmHg, la cual es la presión a nivel del alveolo pulmonar. Entonces el 50%S
corresponde al P50 o presión parcial de oxígeno que permite saturar a la molécula
de hemoglobina en el 50%. En el caso de la hemoglobina mayoritaria del adulto o
hemoglobina A1, la P50 es igual 27mmHg es decir que a 27mmHg se alcanza la
saturación del 50% de la molécula de hemoglobina. Pero lo que sucede es que el
2,3 bifosfoglicerato se encargará de desviar la curva de saturación hacia la derecha,
esto hace referencia que si aumenta la concentración de este metabolito, para
conseguir el mismo 50% se saturación se necesita mayor presión parcial de
oxígeno, disminuyendo la afinidad de la hemoglobina al oxígeno, facilitando la
entrega de este, a los tejidos. Por esta razón en el organismo de los seres humanos
que habitan en lugares con carencia de la presencia de oxígeno, los eritrocitos
aumentan la producción del 2,3 bifosfoglicerato para facilitar más el intercambio
de oxígeno de la sangre a los tejidos.
En el caso de anemias hemolíticas hereditarias comprometen el proceso glicolítico
eritrocitario, entre ellas se encuentra el déficit de la Piruvato quinasa, paralizando
el proceso glicolítico, impidiendo la producción de ATP, lo que conlleva a la parálisis
de las bombas iónicas como la Sodio-Potasio ATPasa, cambiando la permeabilidad
de la membrana y llevando a un episodio hemolítico.
Los precursores eritrocitarios de la medula ósea, los cuales contienen
mitocondrias, en un episodio de anemia hemolítica, ellos hacen glicólisis, llegando
a Fosfoenol piruvato no pueden convertir este en piruvato, en lugar de esto, es
convertido en oxaloacetato, el cual se dirige a ciclo de Krebs, oxidándolo, lo que
crea equivalentes de reducción, lo que los lleva a la cadena de respiratoria,
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produciendo energía libre de Gibbs, y esto es acoplado a la fosforilación oxidativa,
produciendo el ATP.
APLICACIÓN – INHIBIDORES DE LA GLICÓLISIS
La 2 desoxiglucosa, inhibe el proceso glicolítico a nivel de la Hexoquinasa,
convirtiéndola en 2 desoxiglucosa 6-P, la cual no es reconocida por la Fosfoexosa
isomerasa, paralizando la glicólisis. También se inhibe gracias a los agentes
mercuriales y alquilantes, (Inhibidores de sulfidril-enzimas) estos agentes inhiben
a la Gliceraldehido 3-P deshidrogenasa, gracias a que la enzima posee sulfidrilo. El
flúor aparte de fortalecer los cristales de hidroxiapatito dentales, es otro inhibidor
de la glicolisis, al nivel de la enolasa, por eso es utilizado en las pastas dentales,
gracias a que la flora bacteriana bucal se encuentra el Estreptococos mutans la cual
fermenta la glucosa que llega a la boca, y el producto de esta fermentación
produce desgaste del esmalte dental, pero si es inhibida la fermentación,
desaparecen los compuestos que dañan el esmalte.
APLICACIÓN – INTOXICACIÓN POR ARSÉNICO
El arsénico se presenta de forma trivalente como arsenito y una forma
pentavalente como el arseniato. El arseniato no es un inhibidor de la glicólisis pero
interfiere en la fosforilación a nivel de sustrato. En presencia de arseniato el cual
es parecido al Pi, en lugar de transformarse 1,3 bifosfoglicerato se transforma en
1 arseniato 3 fosfoglicerato, llevando a la arseniolisis espontánea para pasar 3
fosfoglicerato continuando el proceso glicolítico, el problema se encuentra cuando
se da el proceso de arseniolisis, el enlace que se rompe no es macroérgico,
impidiendo la producción de ATP. Por eso la forma más toxica del arsénico es el
arseniato. Llevando a una intoxicación crónica y no de carácter agudo, con la
acumulación del arsénico en las uñas y el cabello.
 Regulación de la glicólisis
Los puntos de regulación de la glicólisis hepática son las tres reacciones irreversibles del proceso,
Hexoquinasa, 6 Fosfofructo 1 quinasa, Piruvato quinasa.
En el caso de la Hexoquinasa, tiene un Km para el sustrato, pero es inhibida por el producto, en
este caso la Glucosa 6-P, de tal manera cuando la Glucosa 6-P aumenta, la Hexoquinasa, es inhibida,
esto con el fin de preservar el nivel de Pi, para otro proceso, porque se hace necesario que el ADP
reaccione con el Pi, regenerando ATP. Pero la Glucoquinasa no es inhibida por el producto, por eso
contribuye con el tamponamiento plasmático de la glucosa, convirtiendo ésta en Glucosa 6-P
contribuyendo con los niveles de glicemia. Cuando la glicemia decae, la actividad de la
Glucoquinasa es contrapuesta por la Glucosa 6 fosfatasa, fosforilando la Glucosa 6-P proveniente
de la glucógeno lisis, para dejarla libre en el torrente sanguíneo. Pero esta no es el principal punto
de regulación de la Glicolisis, gracias a que son múltiples las vías metabólicas que parten de la
Glucosa 6-P.
La 6-fosfofructo 1 quinasa es una enzima alostérica, donde sus principales efectores alostéricos
positivos son la Fructosa 2,6 bifosfato y el AMP y los principales efectores alostéricos negativos son
el ATP, el citrato y la caída de pH. Entonces cuando aumentan los efectores alostéricos, aumenta
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consigo la actividad de la enzima y la presencia de Fructosa 1,6 bifosfato, el cual es el efector
alostérico positivo de la Piruvato quinasa. Todo esto favorece el proceso glicolítico hepático,
inhibiendo la gluconeogénesis. El principal alostérico positivo de la 6-fosfofructo 1 quinasa es la
Fructosa 2,6 bifosfato.
Cuando el organismo tiene a la hipoglucemia, las células α del islote del páncreas, produce
glucagón, el cual llega al hepatocito y para la segregación de AMPc, el cual es un segundo
mensajero del glucagón, activa una Proteín quinasa A induciendo la modificación covalente por
adición de sustrato al centro quinásico de la enzima que sintetiza a la Fructosa 2,6 bifosfato el cual
no es un metabolito de la glicólisis, este cambio conformacional inhibe este centro quinásico y
activa el centro fosfatásico, favoreciendo la gluconeogénesis. Como se mencionó es una enzima
bifuncional, con la presencia de un centro quinásico y un centro fosfatásico, cuando se activa el
centro quinásico, gracias a la Fructosa 6 fosfato se inactiva el centro fosfatásico, se aumenta la
síntesis de fructosa 2,6 bifosfato, activando la 6-fosfofructo 1 quinasa, elevando los índices de
Fructosa 1,6 bifosfato, favoreciendo la glicólisis. Pero si en lugar se activa el centro fosfatásico se
degrada la Fructosa 2,6 bifosfato, se inhibe el centro quinásico, bajando la actividad de la 6-
fosfofructo 1 quinasa, inactivando el proceso glicolítico y favoreciendo el proceso de la
gluconeogénesis.
2. GLUCONEOGÉNESIS
El proceso de gluconeogénesis tiene como objetivo, producir glucosa a partir de sustratos que no son
carbohidratos. Por eso el proceso, fisiológicamente cobrará importancia en el momento en el cual toda la
glucosa que hay en el organismo ha sido consumida y se hace necesario, seguirle produciendo glucosa al
cerebro que vive exclusivamente de la glucosa y a los tejidos anaerobios los cuales no pueden oxidar otro
sustrato diferente a la glucosa. Es decir será importante en el ayuno.
 Determinados tejidos NECESITANun aporte CONTINUO de glucosa:
o Cerebro: Depende de la glucosa como combustible primario.
o Eritrocito: Utiliza glucosa como único combustible.
 Las reservas directas de glucosa, es decir, el glucógeno, solo son suficientes para cubrir las
necesidades de un día. Durante periodos más largos de ayuno implican la necesidad de sistemas
alternativos de obtener glucosa.
Consumo de glucosa
Cerebro 120 g/día
Organismo 160 g/día
Ese proceso de gluconeogénesis se puede dar a partir de sustratos como:
 LACTATO: Tejidos anaeróbico.
 PIRUVATO
 AMINOÁCIDOS: Degradación de proteínas de la dieta o proteínas de músculo esquelético.
 GLICEROL: Hidrólisis triacilglicéridos en células adiposas.
 PROPIONATO
Reserva de glucosa
Líquidos corporales 20g
Glucógeno 160g
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Se trataran dos procesos, el Ciclo de Cori y el Ciclo de la Alanina, los cuales serán funcionales entre tejidos
que no oxiden la glucosa completamente a CO2 y agua. Los órganos gluconeogénicos importantes son el
hígado y el riñón, esto gracias a que poseen actividad de Glucosa 6 fosfatasa por lo tanto pueden aportarle
glucosa al torrente sanguíneo, para que los demás tejidos puedan sostener la demanda energética.
2.1 CICLO DE CORI – OXIDACIÓN DEL LACTATO
1. El lactato que procede de los tejidos anaeróbicos ha viajado hacia el hígado por medio de la sangre.
2. Ya en el hepatocito la Lactato deshidrogenasa utilizando al NAD, convierte el lactato, en piruvato.
Se produce NADH reducido citoplasmáticamente.
3. El piruvato difunde la membrana mitocondrial y alcanza la matriz, donde se encuentra el sistema
enzimático de Piruvato carboxilasa, ésta, carboxila al piruvato en una reacción dependiente de
biotina, gastando ATP, para convertirlo en oxaloacetato.
4. El oxaloacetato no es permeable a las membranas mitocondriales por lo tanto existen estrategias
para sacar los carbonos de oxaloacetato de la matriz mitocondrial al citosol. La estrategia a tomar
depende del sustrato de la gluconeogénesis; las estrategias son:
4.1 Utilizando la isoenzima mitocondrial de Fosfoenol piruvato carboxiquinasa y consumiendo
GTP, se transforma el oxaloacetato en Fosfoenol piruvato.
4.2 Transaminando el oxaloacetato intramitocondrialmente, utilizando la Aspartato
aminotransferasa (AST), enzima la cual es
dependiente de Fosfato de piridoxal
(Vitamina B6) y se hace necesaria la presencia
del aminoácido Glutamato, gracias a que el
oxaloacetato es un α-Cetoácido; este
Glutamato ingresa a la mitocondria por un
transporte de membrana. El Glutamato le
entrega el grupo amino al oxaloacetato, para
que este último se convierta en Aspartato y
el Glutamato en αCetoglutarato (αKG). El
Aspartato sale de la mitocondria utilizando un sistema de transporte membranal, este al
llegar al citoplasma, se transamina nuevamente, gracias a la AST y con la presencia αKG. El
Aspartato se convierte en Oxaloacetato (AOA) y el αKG vuelve a su forma de Glutamato.
4.3 Se reduce el oxaloacetato a malato, gracias
a la Malato deshidrogenasa, con la
presencia del NADH que entra reducido y
sale oxidado. NAD, el cual proviene de la β
oxidación de los ácidos grasos (PIRTUVATO)
o la desaminación oxidativa del glutamato
(ALANINA); el malato sale al citosol,
intercambiando con Pi; ya en el citoplasma
de la célula el malato es transformado AOA,
nuevamente por la Malato deshidrogenasa, pero esta vez el NAD entra oxidado y sale
reducido.
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5. Como en este caso, el sustrato es el lactato, se utiliza la estrategia de Fosfoenol piruvato, en este
momento el hepatocito utiliza las etapas o reacciones reversibles del proceso de glicólisis; primero,
por la acción de la enolasa, se convierte el Fosfoenol piruvato en 2 Fosfoglicerato.
6. El 2 Fosfoglicerato se convierte en 3 Fosfoglicerato, gracias a la Fosfoglicerato mutasa.
7. Con el consumo de ATP, el 3 Fosfoglicerato se convierte en 1,3 bifosfoglicerato, gracias a la
Fosfoglicerato quinasa.
8. El 1,3 bifosfoglicerato se convierte en Gliceraldehido 3-P gracias a la Gliceraldehido 3-P
deshidrogenasa, esto se logra gracias al NAD que entra reducido y sale oxidado, el cual proviene
del segundo paso donde participa la Lactato deshidrogenasa.
9. Si entran dos moléculas de lactato, entonces se producirán dos moléculas de Gliceraldehido 3-P,
la cual, una de ellas se convertirá en sustrato para Triosa fosfato isomerasa, entonces el
Gliceraldehido 3-P es transformado en Dihidroxicetona fosfato.
10. Se condensa el Gliceraldehido 3-P y la Dihidroxicetona fosfato en Fructosa 1,6 bifosfato, utilizando
la enzima, Aldolasa A del proceso glicolítico.
11. Gracias a la enzima 1,6 bifosfatasa, propia de la gluconeogénesis, se convierte Fructosa 1,6
bifosfato en Fructosa 6-P.
12. Se convierte la Fructosa 6-P en Glucosa 6-P, gracias a una isomerasa.
13. Por último la Glucosa 6-P se convierte en glucosa libre, gracias a la Glucosa 6 fosfatasa, enzima
propia de la gluconeogénesis.
14. La Glucosa queda libre, para ser aportada a la sangre.
Esa glucosa que ya ha sido aportada en la sangre, llega a un musculo que se puede encontrar
sobrexcitado, cuando capta la glucosa, ésta es oxidada por el proceso glicolítico, pero como se
encuentra en condiciones anaerobias, se produce nuevamente lactato, el cual sale del músculo, al
torrente sanguíneo, para entonces llegar al hígado y entrar nuevamente al proceso de
gluconeogénesis; recibiendo, entonces, el nombre de Ciclo de Cori.
El proceso de gluconeogénesis posee 4
enzimas propias, las cuales son, la Piruvato carboxilasa, Fosfoenol piruvato carboxiquinasa, Fructosa 1,6
bifosfatasa, Glucosa 6 fosfatasa; la cuales salvan las reacciones irreversibles del proceso de glicólisis. A
partir de 2 moles de lactato, se han consumido 6 moles de ATP. Hay que tener en cuenta que la reacción
de Fosfoenol piruvato a Piruvato de la glicólisis es irreversible, por esta razón, la gluconeogénesis, se ve
obligada a hacer el proceso de conversión de piruvato a oxaloacetato dentro de la mitocondria. Si a una
persona diabética (Hiperglucemia) se le bloquea la gluconeogénesis, la glucosa sanguínea en esta persona
tiende a normalizarse, pues bajaran los aportes de ella al torrente sanguíneo. Para lograr esto se utiliza la
Metformina, pero entre sus contraindicaciones se encuentra que el paciente puede generar acidosis láctica.
Ciclo de Cori.
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2.2 PIRUVATO
En el caso del piruvato, como sustrato de la gluconeogénesis no seguiría el mismo camino de Fosfoenol
piruvato, si el sustrato fuera lactato, pues no se estaría produciendo el NADH reducido, necesario para
la reacción de la Gliceraldehido 3-P deshidrogenasa (Punto 8). En este caso, se utilizaría la tercera
estrategia para sacar los carbonos del oxaloacetato, ya que de ésta manera cuando se oxida el Malato
a AOA citoplasmáticamente, está produciendo el NADH reducido necesario para la reacción de
Gliceraldehido 3-P deshidrogenasa. Luego después de tener el AOA, se utiliza la isoenzima de Fosfoenol
piruvato carboxiquinasa citoplasmática para continuar con el proceso de la gluconeogénesis con el
Fosfoenol piruvato.
2.3 CICLO DE CAHILL – AMINOÁCIDOS, ALANINA
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6
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9
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11
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13
14
2.4.1
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