FClínica 17 Clase Daño Renal por Medicamentos

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Farmacia Clínica, UM 17º Clase 
Daño renal por medicamentos
Anatomía renal
Los riñones, son órganos pares, situados en la región posterior del abdomen, retroperitoneales. Se hallan a los lados de la columna vertebral desde D12 hasta L3, hallándose el riñón derecho algo por debajo del izquierdo dada la relación de aquel con el hígado.
Las glándulas suprarrenales se hallan en el polo superior de ambos riñones.
El riñón derecho se halla lindante con hígado, duodeno e intestino delgado, el izquierdo con páncreas, bazo, primera porción del colon descendente y parte de intestino delgado.
Por encima de ellos, el diafragma y por debajo se hallan relacionados con varios músculos, entre ellos el psoas y el transverso del abdomen.
Se hallan envueltos por una estructura única de fascias y grasa. ( Cápsula adiposa y por fuera de ésta la fascia renal). Las suprarrenales se hallan dentro de la fascia renal, pero separadas por un tabique delgado. Las fascias renales se continúan cubriendo los uréteres. 
Rodeando las fascias , por detrás y a los lados de los riñones , se halla el cuerpo adiposo pararrenal.
Los riñones tienen una superficie lisa anterior y posterior cubierta por una cápsula fibrosa.
El hilio se sitúa en el ángulo interno y es una hendidura vertical por donde entran y salen vasos, linfáticos y nervios.
En un corte se puede apreciar la corteza, que se continúa en columnas renales hacia el interior y un sector medular que se halla separado en sectores piramidales ( pirámides renales).
Los cálices menores reciben la orina y constituyen la porción proximal del conducto que formará el uréter. Varios cálices menores forman un cáliz mayor, y estos la pelvis renal, que constituye el inicio del uréter. 
Irrigación: arteria y vena renal.
Los uréteres son conductos musculares que transportan la orina hasta la vejiga.
1) Aorta abdominal
2)y 3) Arterias renales
4) y 5) riñones
6) Arterias testiculares (ováricas)
7) uréteres
8) Arteria ilíaca primitiva
9) arteria ilíaca interna
10) arteria ilíaca externa
11) vejiga 
Nefrona
1) Cápsula de Bowman (parte epitelial)
2) Glomérulo ( parte vascular)
3) Túbulo Contorneado Proximal
4) Túbulo recto proximal
5) Asa de Henle ( porción descendente)
6) Asa de Henle ( porción ascendente)
7) Túbulo recto distal
8) Túbulo contorneado distal
9) Túbulo colector
FISIOLOGÍA RENAL
Las funciones básicas del riñón son de tres tipos:
1. Excreción de productos del metabolismo. Por ejemplo, urea, creatinina, fósforo, etc.
2. Regulación del medio interno : equilibrio hidroelectrolítico y acido - base.
3. Función endocrina: Síntesis de metabolitos activos de la vit D, sistema Renina-angiotensina, síntesis de eritropoyetina, quininas y prostaglandinas.
Estas funciones se llevan a cabo en diferentes zonas del riñón. Las dos primeras, la excretora y reguladora del medio interno, se relacionan con la formación y eliminación de la orina. 
FILTRACIÓN GLOMERULAR
Formación de un filtrado a partir del plasma que pasa por los capilares glomerulares. Se lo denomina ultrafiltrado, pues sólo contiene solutos capaces de atravesar la membrana semipermeable que constituye la pared de los capilares. Ésta permite libremente el paso de agua y de sustancias disueltas, con peso molecular inferior de 15000; es totalmente impermeable, en condiciones normales, a solutos con PM superior a 70000 y semipermeable a los de PM entre 15000 y 70000. 
La orina primitiva, que se recoge en el espacio urinario del glomérulo, y que pasa al túbulo proximal, está constituida, por agua y pequeños solutos en una concentración idéntica a la del plasma; carece de células, proteínas y otras sustancias de alto PM.
Para la medición del filtrado glomerular existen diferentes métodos. 
El método más utilizado es la concentración plasmática de creatinina y el cálculo de su clearence. La creatinina es una sustancia producida en el organismo que se filtra en el glomérulo y que no sufre grandes modificaciones a lo largo del túbulo renal. 
FUNCIÓN TUBULAR
Gran parte del volumen de agua y solutos filtrados por el glomérulo son reabsorbidos en el túbulo renal.
En las células tubulares, el transporte de sustancias puede efectuarse por mecanismos activos o pasivos. En el primer caso el proceso consume energía, en el segundo no y el transporte se efectúa gracias a la existencia de un gradiente de potencial químico o electroquímico. 
Por uno u otro de estos mecanismos, la mayor parte del agua y sustancias disueltas que se filtran por el glomérulo son reabsorbidas y pasan a los capilares peritubulares y de esta forma nuevamente al torrente sanguíneo.
Así como existe la capacidad de reabsorber sustancias, el túbulo renal también es capaz de secretarlas pasando desde el torrente sanguíneo a la luz tubular.
Mediante estas funciones, reguladas por mecanismos hemodinámicos y hormonales, el riñón produce orina en un volumen que oscila entre 500 y 2.000 cc. al día, con un pH habitualmente ácido pero que puede oscilar entre 5 y 8, y con una densidad entre 1.010 y 1.030. Estas variables, así como la concentración de los diversos solutos, variarán en función de las necesidades del organismo en ese momento.
En el túbulo proximal se reabsorbe del 65 al 70% del filtrado glomerular gracias a una reabsorción activa de sodio en este segmento, que arrastra de forma pasiva el agua.
Además de sodio y agua, en este segmento de reabsorbe gran parte del bicarbonato, de la glucosa y aminoácidos filtrados por el glomérulo.
El asa de Henle tiene como función, el crear un intersticio con una osmolaridad creciente a medida que avanzamos en su recorrido; en este segmento se reabsorbe un 25% del cloruro sódico y un 15% del agua filtrados, de tal forma que el contenido tubular a la salida de este segmento es hipoosmótico respecto al plasma 
En el túbulo distal, además de secretarse potasio y H + se reabsorben fracciones variables de sodio y de agua restantes del filtrado glomerular.
REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN DE AGUA
En función del estado de hidratación el riñón es capaz de eliminar orina más o menos concentrada, 
Esta es una función básicamente del túbulo renal. 
La acción de la hormona antidiurética en el túbulo colector hace a éste más o menos permeable al agua, condicionando una mayor o menor reabsorción y, por tanto, una orina más o menos diluida.
La hormona antidiurética (ADH) es sintetizada por células del hipotálamo y es segregada por la hipófisis. Los principales estímulos para su secreción son el aumento de la osmolaridad plasmática y la disminución del volumen del líquido extracelular. 
REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN DE SODIO
En condiciones normales, menos de un 1% del sodio filtrado por el glomérulo es excretado en la orina. El principal factor que determina la reabsorción tubular de sodio es el volumen extracelular. ( que disminuye si disminuye el aporte de sodio.)
Si esto ocurre se estimula la secreción de renina por el aparato yuxtaglomerular. Este enzima facilita la conversión de Angiotensinógeno en Angiotensina I; el enzima de conversión, a su vez, el paso de Angiotensina I a Angiotensina II, y ésta, además de producir vasoconstricción, estimula la secreción de aldosterona por la glándula suprarrenal. La aldosterona actúa sobre el túbulo distal provocando un aumento de la reabsorción de sodio, restableciendo así la homeostasis.
REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN DE POTASIO
El potasio filtrado por el glomérulo es reabsorbido en su totalidad por el túbulo proximal y el asa de Henle .
Los mineralocorticoides, un contenido alto de sodio en la orina y la mayoría de los diuréticos inducen un aumento de la excreción de este ión.
REGULACIÓN RENAL DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE
El pH del liquido extracelular debe mantenerse entre limites de 7,35 y 7,45. Esto se consigue a través de sistemas tampones que contienen una forma ácida y otra básica.
El sistema tampón más importante del organismo en el líquido extracelular es el bicarbonato - ac. carbónico dióxido de carbono.
El riñón colaboraen el mantenimiento del equilibrio ácido-base a través de tres mecanismos básicos tubulares, que tienen como denominador común la eliminación de H+ y la reabsorción y regeneración de bicarbonato.
EXCRECIÓN DE LOS PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO
La urea constituye aproximadamente, la mitad del soluto urinario. Es la principal forma de eliminación de los desechos del metabolismo nitrogenado.
La urea filtrada por los glomérulos sufre procesos de reabsorción y secreción tubular, 
El ácido úrico proveniente del metabolismo de las purinas también es reabsorbido y secretado en el túbulo renal. Su eliminación diaria por orina oscila entre 700 y 900 mg.
La creatinina, cuya excreción urinaria es de aproximadamente 1 gr./día, sufre pocas
aIteraciones durante su paso por el túbulo, dependiendo básicamente la cantidad eliminada del filtrado glomerular.
METABOLISMO FOSFO-CÁLCICO
Papel en la síntesis de la forma activa de vitamina D.
La mayor cantidad del calcio filtrado en el glomérulo es reabsorbido en su trayecto tubular, tan sólo un 1 % se excreta con la orina ( la calciuria oscila entre 100 y 300 mg/día). La Parathormona y el aumento de la reabsorción proximal de sodio, disminuyen la calciuria.
La excreción de fosfatos depende básicamente del riñón. La reabsorción tubular de fosfatos, está regulada por la parathormona. 
FUNCIONES ENDOCRINAS DEL RIÑÓN
El riñón tiene la capacidad de sintetizar diferentes sustancias con actividad hormonal:
1.- Eicosanoides. : prostaglandinas E2 y F2, prostaciclina y tromboxano 
2.- Eritropoyetina.- Esta sustancia que actúa sobre células precursoras de la serie roja
en la médula ósea, favoreciendo su multiplicación y diferenciación.
3.- Sistema renina-angiotensina.- La renina es un enzima que escinde la molécula de
angiotensinógeno, dando lugar a la angiotensina I. En el pulmón, riñón y lechos vasculares, ésta es convertida en angiotensina II, forma activa de este sistema.
4.- Metabolismo de la vitamina D.- El metabolito activo de la vitamina D, denominado
1,25 (OH)2 colecalciferol, se forma por acción de un enzima existente en la porción cortical del túbulo renal, que hidroxila el 25(OH) colecalciferol formado en el hígado.
Mecanismos básicos de nefrotoxicidad
El desarrollo de nuevos y potentes fármacos ha supuesto un avance importante en el tratamiento de enfermedades hasta hace poco tiempo mortales. Sin embargo, algunos de estos tratamientos son causa de una elevada morbilidad por la toxicidad que producen. La consecuencia de la toxicidad renal de estos fármacos y de otros agentes tóxicos es la aparición de una insuficiencia (IRA) o fallo renal agudo (FRA).
Al analizar los mecanismos por los cuales la nefrotoxicidad lleva a una IRA hay que poner de manifiesto que el IRA es un síndrome multifactorial en el que se ponen de manifiesto factores vasculares/glomerulares y factores tubulares.
Los efectos glomerulares de una sustancia nefrotóxica se manifiestan como una disminución del coeficiente de ultrafiltración (Kf) (que puede estar provocado por alteraciones en la permebilidad de la barrera de filtración o por la activación de contracción y proliferación de las células mesangiales intraglomerulares). 
Las nefrotoxinas actúan sobre los vasos sanguíneos produciendo una disminución del flujo sanguíneo renal (FSR). 
En el túbulo, la nefrotoxina provoca necrosis celular por distintos mecanismos conduciendo a una obstrucción tubular y a un «backleak» o escape del líquido desde la luz tubular. 
La disminución del FSR y la obstrucción tubular tienen un efecto negativo sobre el gradiente de presión hidrostática en el glomérulo. 
El descenso de la presión efectiva de ultrafiltración, la disminución del Kf y el «backleak» del líquido tubular producen como resultado final una disminución en la tasa de filtración glomerular (FG).
 Los fármacos nefrotóxicos más importantes (antibióticos aminoglucósidos, cisplatino y ciclosporina) ejercen sus efectos fundamentalmente en el túbulo proximal
 FRA
Efectos glomerulares/ vasculares Efectos tubulares
↓Kf ↓ FSR Necrosis 
 
 Obstrucción Backleak
 ↓ ΔP
					↓FG
Mecanismos que conducen a la disminución del filtrado glomerular durante el daño renal. Abreviaturas: Kf: Coeficiente de ultrafiltación; FSR: Flujo sanguíneo renal; P: Presión neta de ultrafiltración; FG: Tasa de filtración glomerular.
Mecanismos celulares de nefrotoxicidad
a) Efecto tóxico directo sobre las células renales 
Las sustancias nefrotóxicas pueden I) interactuar con los componentes de la membrana celular o II) ser captadas por las células renales, ejerciendo sus acciones tóxicas a nivel intracelular .
 I)Algunas nefrotoxinas producen daño celular interactuando con la membrana de la célula tubular, mientras que otras, como la ciclosporina de carácter hidrofóbico, se une a los lípidos de membrana sin aparentes efectos adversos. 
El daño se manifiesta en alteraciones morfológicas y funcionales de las células renales.
Cuando un tóxico interactúa con los componentes de la membrana plasmática de las células renales altera la permeabilidad de la membrana y la actividad de sus sistemas de transporte. Esto provoca cambios en la concentración citosólica de iones y otras sustancias. 
La unión del tóxico a las membranas también puede originar la activación de las enzimas asociadas a ellas ( fosfolipasa A2, que induce las síntesis de eicosanoides y de facto r activador de las plaquetas (PAF) ; fosfolipasa C, que induce la liberación de
inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol (DAG) a partir de PIP3 ; fosfolipasa D, que favorece la liberación de DAG).
Los aumentos intracelulares de IP3 activan la salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, aumentando de esta forma los niveles de Ca2+ citosólico libre. El DAG estimula a la proteína kinasa C (PKC), que es capaz de activar enzimas celulares por fosforilación. En ambos casos se produce una activación celular que, si no tiene un adecuado soporte energético (ATP), puede tener efectos deletéreos para la célula.
 II)Las nefrotoxinas pueden ejercen su acción al ser captadas por las células. Si esto ocurre se ponen de manifiesto efectos sobre la función lisosomal y mitocondrial.
 II a)Procesos lisosomales: Algunas nefrotoxinas, entre ellas los aminoglucósidos, modifican las propiedades biofísicas de los lisosomas: se altera la permeabilidad de su membrana y se estimula la agregación de membranas. Esto ocasiona la liberación de las enzimas lisosomales produciéndose destrucción del lisosoma necrosis celular. 
Otros fármacos catiónicos, como cloroquina, antidepresivos tricíclicos y clorpromazina, pueden producir cambios morfológicos similares, pero sin nefrotoxicidad aparente. 
 II b)Procesos mitocondriales.: La mitocondria de la célula tubular renal es el lugar de acción de muchas nefrotoxinas Estas interfieren con la fosforilación oxidativa y la consiguiente producción de ATP, alterando las funciones de transporte celular dependientes del mismo y produciendo muerte celular. ( gentamicina y cisplatino).
Otro posible mecanismo de nefrotoxicidad es la formación de metabolitos intracelulares altamente reactivos, como son los radicales libres de oxígeno.
Se han encontrado evidencias del papel de estos radicales en la nefrotoxicidad por acetaminofeno y cefalosporinas.
b) Nefrotoxicidad indirecta
En muchos casos una parte del efecto tóxico renal de muchas sustancias se debe a que inducen también una reducción notable del FSR. 
En la mayor parte de los casos en que esto ocurre, el efecto del tóxico no es directo sobre el músculo liso vascular, sino que está mediado por la liberación de factores vasoconstrictores(PAF, Ang II, endotelina) o por la inhibición de factores vasodilatadores (NO). 
Con respecto a la liberación de factores vasoconstrictores, la liberación de endotelina parece mediar las alteraciones renales que ocurren tras la administración de ciclosporina
La estimulación de la síntesis y liberación de PAF también se ha relacionadocon la ciclosporina, gentamicina y cisplatino.
La angiotensina II se ha involucrado en la reducción del FG inducido por la gentamicina 
La disminución de la producción de NO se ha demostrado en modelos de nefrotoxicidad inducida por contrastes iodados .
Patologías de rinón más habituales por fármacos
Nefritis intersticial Es un trastorno renal en el cual los espacios entre los túbulos renales resultan hinchados (inflamados). Esto puede causar problemas en el funcionamiento renal. 
Causas La nefritis intersticial puede ser temporal (aguda) o puede ser prolongada (crónica) y empeorar con el tiempo. La forma aguda de la nefritis intersticial es causada con mayor frecuencia por efectos secundarios de ciertos fármacos. Los siguientes factores pueden causar nefritis intersticial:
· Reacción alérgica a un fármaco (nefritis alérgica, intersticial y aguda).
· Trastornos autoinmunitarios como la enfermedad antimembrana basal tubular, la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico o la granulomatosis de Wegener.
· Infecciones.
· Uso prolongado de medicamentos como paracetamol AAS y AINES. Esto se denomina nefropatía por analgésicos.
· Efectos secundarios de ciertos antibióticos (entre ellos: penicilina, ampicilina, meticilina, sulfamidas y otros).
· Efectos secundarios de medicamentos como furosemida, diuréticos tiazídicos, omeprazol, triamtereno o alopurinol.
Insuficiencia renal aguda Es la pérdida repentina de la capacidad de los riñones para eliminar los residuos y concentrar la orina sin perder electrolitos.
Causas, incidencia y factores de riesgo Existen numerosas causas posibles de daño a los riñones, tales como:
· Necrosis tubular aguda (NTA) por tóxicos.
· Enfermedad renal autoinmunitaria. 
· Disminución del flujo sanguíneo debido a presión arterial muy baja
· Trastornos que causan coagulación dentro de los vasos sanguíneos del riñón, 
· Infecciones que causan lesión directamente al riñón .
· Algunos antibióticos y medios de contraste.
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