Errores innatos del metabolismo - tamizaje neonatal

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Errores Innatos del Metabolismo - Tamizaje Neonatal
1. Introducción
¿Qué es el Tamiz Metabólico?
Es una prueba clínica mediante la cual se pueden detectar múltiples enfermedades
provocadas por mutaciones en los genes que codifican proteínas concretas, alterando
la estructura primaria de una proteína o la cantidad sintetizada, lo que repercute en su
capacidad funcional de un modo relativo o grave en el metabolismo, desencadenando
retraso físico, mental, inadecuada asignación sexual y/o muerte.
¿Que es el Tamiz Neonatal
El tamiz neonatal es una prueba de laboratorio en la que se analizan gotas de sangre
del recién nacido con el objetivo de detectar la existencia de una enfermedad o
deficiencia congénita, antes de que ésta se manifieste para instalar o iniciar el
tratamiento adecuado que evite sus consecuencias.
El tamiz neonatal es un estudio que “entresaca” o “separa” a niños que nacen con
alteraciones del metabolismo que los hace distintos a los demás, para tratarlos
oportunamente a fin de evitar las consecuencias que traería el no tratarlos a tiempo
que entre otras puede ser retraso mental o la muerte.
Se le llama también «la prueba del talón» porque se toma la muestra de sangre del
talón del recién nacido, al ser una parte del cuerpo rica en vasos sanguíneos y muy
segura para la colecta. Aunque la sangre también puede ser tomada por punción
venosa.
Por eso es recomendable hacerse el tamiz durante los 3 a 5 primeros días después de
nacido. Pero se puede realizar dentro de los primeros 28 días.
El tamiz neonatal se realiza actualmente en todos los países mediante el análisis de
gotas de sangre recolectadas en papel filtro específico, que se conoce como «tarjeta de
Guthrie», en honor a su inventor el doctor Robert Guthrie quién también creó un
método rápido para la detección neonatal de fenilcetonuria, además de ser el pionero
de los programas de tamiz en todo el mundo.
Enfermedades que detecta el tamiz neonatal.
- Hipotiroidismo congénito
- Fibrosis Quística
- Hiperplasia adrenal-congénita
- Galactosemia
- Fenilcetonuria
Técnica de toma de muestra tamiz neonatal en talón.
Material:
- Algodón
- Alcohol
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- Lanceta estéril
- Papel filtro específico
- Ficha de identificación
- Guantes desechables
Procedimiento:
- Realizar lavado de manos
- Colocarse los guantes
- Caliente la zona de punción (nunca utilice objetos calientes, tales como bolsas
para contener agua, bolsas con suero fisiológico o similares)
- Por fricción, mediante un suave masaje empleando las manos.
- El encargado del bebé puede colaborar previamente con este proceso.
- Inmovilizar el pie de la niña o niño.
- Ubique la zona de punción (talón del bebé)para esto hacer dos líneas
imaginarias, una que va de la mitad del primer dedo hacia el talón y la otra que
va del pliegue interdigital del cuarto o quinto dedo hacia el talón. El área
externa de la línea es una zona con numerosos capilares que aporta buena
cantidad de sangre y además se evita la lesión del hueso calcáneo.
2. Fenilcetonuria
La prueba de fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés) se realiza para comprobar
si un bebé recién nacido tiene la enzima necesaria para el uso de fenilalanina en su
cuerpo. La fenilalanina es un aminoácido que se necesita para el crecimiento y el
desarrollo normales. Si el cuerpo del bebé no tiene la enzima que convierte la
fenilalanina en otro aminoácido llamado tirosina, el nivel de fenilalanina se acumula
en la sangre del bebé y puede causar daño cerebral, convulsiones y discapacidad
intelectual.
El daño causado por la PKU puede comenzar semanas después de que el bebé haya
empezado a tomar leche materna o de fórmula. Los bebés con PKU necesitan
alimentos con bajo contenido de fenilalanina para prevenir el daño cerebral grave. La
fenilalanina se encuentra en la mayoría de los alimentos que tienen proteínas, como
leche, queso y carnes.
La fenilcetonuria es un trastorno que tiene graves consecuencias si no se detecta y
trata a tiempo, con una dieta que aporte la cantidad exacta de fenilalanina necesaria
para el crecimiento y la reparación de los tejidos del paciente.
Según la afectación de las enzimas y cofactores implicados, observaremos diferentes
tipos de aminoacidopatías:
a) Fenilcetonuria clásica: aquella en la que la total ineficiencia o inexistencia de
la enzima PAH (actividad residual por debajo del 5%), provocando la
intolerancia casi total a la ingesta de productos ricos en proteínas de alto valor
biológico y una mayor intensificación de los síntomas generados ante el
exceso de la fenilalanina en sangre. En esta forma, las concentraciones de
fenilalanina en plasma son superiores a 1200 micromol/l o de 20mg/dl.
b) Fenilcetonuria moderada: aquella en la que la enzima PAH presenta una
actividad funcional residual superior al 5%, con lo que la intolerancia a los
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alimentos ricos en proteínas de alto valor biológico es menor que en el caso de
la fenilcetonuria clásica. En esta forma, las concentraciones de fenilalanina en
plasma se encuentran entre los 1200-360 micromol/l o entre 20 – 6 mg/dl. Los
signos clínicos incluyen una función cognitiva reducida y trastornos del
comportamiento y del desarrollo.
c) Hiperfenilalaninemia moderada (mHAP) o fenilcetonuria sensible a la
tetrahidrobiopterina: aquella debida a una alteración observada en la
estructura de la PAH, que además de una sintomatología leve a moderada
presenta una marcada reducción de las concentraciones de fenilalanina en
plasma, siendo estos inferiores a 360 micromol/l o 6 mg/dl. En estos casos la
intolerancia a la ingesta de alimentos ricos en proteínas de alto valor
biológico, se puede ver reducida por la administración vía oral de 20
mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina (en estos casos, la concentración
máxima de fenilalanina disminuye de un 30% a un 50% a las 24 horas de la
sobrecarga).
Este tipo de hiperfenilalaninemia moderada suele afectar entre el 10 – 30% de
la población general.
d) Síndrome de fenilcetonuria materna: aquella que afecta a los fetos gestantes
de madres fenilcetonúricas con niveles altos de fenilalanina en plasma, antes y
durante la gestación. Al verse sometidos los fetos a concentraciones de
fenilalanina superiores 1,7 veces aproximadamente, a los valores plasmáticos
de la madre, los fetos sufren malformaciones similares al síndrome alcohólico-
fetal y es, especialmente frecuente la aparición de microcefalia, retardo mental
y del desarrollo, cardiopatías y en los peores casos, aborto espontáneo. En este
caso, las madres fenilcetonúricas gestantes deben mantener sus niveles de
fenilalanina plasmáticos durante los 3 meses previos y durante todo el
embarazo, por debajo de los 1. 240 µmol/l o los 4 mg/dl.
Para el diagnóstico de la Fenilcetonuria se emplean varios métodos que difieren en su
principio, dentro de los cuales están:
a. Test de cloruro férrico: Muchos falsos positivos durante las primeras
semanas de vida.
b. Test de Guthrie (positivo si es mayor 4 mg/dl) Siempre requiere confirmar
con cromatografía.
c. Cromatografía de aminoácidos en orina y sangre (Positivo si fenilalanina
es mayor de 20 mg/dl con concentraciones normales o bajas de tirosina).
d. Ensayo colorimétrico enzimático de punto final con un sistema de detección
del aceptor de electrones tetrazólico/intermedio, el cual determina la
concentración de NADPH formado, medido fluorométricamente.
Ensayo FluorométricoEl procedimiento fluorométrico reportado proporciona un análisis químico
cuantitativo de la fenilalanina cuando eluye de manchas de sangre seca recolectada en
papel filtro. Este procedimiento se ha utilizado con éxito para confirmación y
cuantificación de muestras inicialmente analizadas por el procedimiento de Guthrie y
también es aplicable para tamizajes de poblaciones de recién nacidos para
fenilcetonuria. Esta prueba puede ser realizada de una forma automatizada de modo
que se puede analizar aprox 125,000 muestras usando un sólo técnico y un
autoanalizador. Una mancha de ¼ de pulgada es perforada del papel filtro, y la
fenilalanina es extraída con un buffer de elución. La muestra es aspirada y analizada
en contra de un recipiente con flujo de buffer de succinato. La determinación de
fenilalanina se basa en un dipéptido que aumenta la reacción de la nihidrrina por la
excitación del fluorocromo a 405nm y emisión a 485nm.
Test De Cloruro Férrico
Se practica generalmente examinando la orina con solución al 10% de cloruro férrico
o con tiras de papel impregnadas con el reactivo. En presencia de ácido fenilpirúvico
aparece una coloración verde, que se acentúa pronto. Puede producirse una variedad
de otras coloraciones, a causa de la presencia de diversos compuestos, y una
coloración verde similar puede observarse en la alcaptonuria o la histidinemia, así
como en presencia de un metabolito de la clorpromacina. El diagnóstico debe ser
confirmado por la determinación cuantitativa de la concentración plasmática de
fenilalanina (7,8). La prueba del cloruro férrico resulta útil para el diagnóstico de la
fenilcetonuria clásica una vez establecida la presencia de una hiperfenilalaninemia. En
cambio, no puede ser utilizada para el examen selectivo de la enfermedad. El ácido
fenilpirúvico es muy inestable, y desaparece rápidamente de la orina. Esta es la
principal objeción al estudio de la orina de los pañales con cloruro férrico o con
Phenistix.
Test de Guthrie
Se basa en la inhibición del crecimiento de la B. Subtilis por un análogo, la
beta-2-tienilalanina. Si una gota de sangre contiene una cantidad de fenilalanina, que
excede de una determinada concentración, se anula la inhibición y el organismo se
desarrolla una serie considerable de hechos que indican que éste es un método eficaz
para descubrir concentraciones de fenilalanina que excede de 15 a 20 mg/100 mL y
puede faltar en la orina de los fenilcetonúricos durante uno o dos meses. Con el
cloruro férrico, se han obtenido reacciones positivas en la orina ya muy precozmente
en la vida de estos enfermos. La prueba de inhibición bacteriana de Guthrie es una
prueba que se emplea para el diagnóstico presuntivo temprano del aumento de
fenilalanina sanguínea; según estudios realizados en 1995 por Chuy logró establecer
que la prueba de Guthrie es una prueba rápida, sencilla, sensible, exacta la cual la
hace adecuada como prueba de tamizaje neonatal, aunque también estableció que este
ensayo microbiológico no es repetitivo aunque con pocas variaciones asimismo se
puede tomar la prueba de Guthrie de una manera semicuantitativa por ser lineal entre
el halo de inhibición bacteriana en concentraciones de 2 a 20 mg/dL. Para establecer
el diagnóstico, el primer paso consiste en llevar a cabo un análisis cuantitativo de la
concentración de fenilalanina y de tirosina en la sangre, porque durante el tiempo que
se administra una dieta normal, el paciente afecto de una fenilcetonuria presenta
generalmente un rápido aumento de los niveles séricos de fenilalanina, hasta alcanzar
valores superiores a 30 mg/100 ml, mientras que la concentración de tirosina es baja.
En los pacientes que excretan estos metabolitos y que presentan una concentración
elevada de fenilalanina en sangre debe instaurarse un tratamiento dietético
Procedimiento
- Con un sacabocados, se cortó 1 disco 3/16” de diámetro de los estándares con
Mancha de Sangre y controles y transfiriéndolos a los respectivos pocillos de
una placa de filtro.
- Se cortaron los discos que llevan las muestras del paciente, transfiriéndolos a
los pocillos de la placa de filtro.
- Con una pipeta se sirvieron 50μl de elusión tamponada diluida en cada pocillo
y agitando la placa.
- Se incubó la placa filtro durante 30 minutos a temperatura ambiente, en un
agitador de placas.
- Se cargó la sección inferior de distribuidor de vacío Milipore Multiscreen con
una placa limpia de microtitulación, de fondo plano. (Placa de Prueba).
- Se conectó el distribuidor a una bomba de vacío y concluyó la elusión.
- Cuando el eluato se transfirió a la Placa de Prueba, se retiró la placa de prueba
de la bomba de vacío.
- Se transfirió con pipeta 100 μl de reactivo enzimático de trabajo a cada
pocillo.
- Se incubó la placa de prueba durante 30 minutos a temperatura ambiente en un
agitador de placas.
- Se agregó 100 μl de reactivo colorante a cada pocillo.
- Se incubó la placa a temperatura ambiente en un agitador de placas, con
agitación de 2 minutos.
- Se leyó la absorbancia de la placa a 570/690 nm de 2-5 minutos después de la
adición de reactivo colorante.
- La concentración de Fenilalanina se determinó por medio de una relación
lineal, estableciéndose una curva de concentraciones con los valores estándar
(curva control) y se tomó como válido el ensayo si los controles de calidad
guardaban correlación con la curva.
- La muestra que presentó una concentración superior a los 4.0 mg/dL (punto de
corte) se procesó de nuevo en dos ocasiones, bajo la misma metodología, por
carecer de otro método confirmatorio para la detección de Fenilcetonuria en el
país.
3. Hipotiroidismo congénito THS y T4
El hipotiroidismo congénito (HC) es una causa prevenible de retraso mental, por lo
que es de suma importancia que el diagnóstico y tratamiento oportunos sean
realizados por el médico de primer contacto. El tamizaje para HC se debe realizar
entre el segundo y quinto días de vida, con sangre capilar mediante la punción del
talón. Debe confirmarse mediante el perfil tiroideo en sangre venosa.
La etiología más frecuente es la disgenesia tiroidea, la cual se identifica con
gammagrafía tiroidea antes de iniciar el tratamiento
La frecuencia de HC varía de acuerdo con diversos factores:
1) El área geográfica
2) La frecuencia de deficiencia de yodo en la población
3) El periodo de estudio;
4) La metodología utilizada para el tamizaje
5) Las concentraciones de hormonas seleccionadas como puntos de corte para el
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO
El Programa de Detección Precoz del Hipotiroidismo Congénito, de interés primordial
en Salud Pública y Medicina Preventiva, está incluido en los programas de cribado
neonatal. El objetivo principal es la detección y tratamiento del hipotiroidismo
congénito grave y permanente para evitar el daño neurológico, la morbimortalidad y
las posibles discapacidades asociadas. Es importante resaltar que las pruebas de
cribado neonatal no son procedimientos de diagnóstico. Los pacientes que presenten
un resultado positivo requerirán pruebas específicas, para ello se debe contar con el
apoyo de clínicos especializados (centros clínicos de seguimiento [CCS]). Su objetivo
es confirmar el diagnóstico de hipotiroidismo congénito e iniciar rápidamente el
tratamiento o excluir dicha enfermedad. El diagnóstico de hipotiroidismo congénito se
basa en el estudio de laboratorio, en las imágenes ecográficas, radioisotópicas y
radiológicas
Medición de TSH: la toma de muestras se planifica de forma que alcance una
cobertura del 100% de los recién nacidos y el tratamiento precoz del 100% de los
casos detectados. Se determinan las concentraciones de TSH a las 48 horas de vida,
evitando el aumento fisiológico inicial de esta hormona
La obtención de una muestra de sangre capilar por punción del talón del recién nacido
se realiza sobre papel estándar absorbente. El punto de corte, por encima del cual
existe sospecha de padecer la enfermedad, está establecido en >7-10 µUI/ml. Se
realiza, de forma complementaria, la medición de tiroxina total (T4T)cuando la TSH
es superior al punto de corte establecido.
TAMIZ NEONATAL
Debido a los escasos datos clínicos al nacer y a la necesidad de iniciar tratamiento
temprano para evitar secuelas, el HC es una enfermedad que debe buscarse mediante
el tamiz neonatal. Existen varias estrategias que a continuación se enumeran:
❖ La medición primaria de tetrayodotironina (T4) y la confirmación con la
medición de la hormona estimulante de tiroides (TSH)
❖ La medición primaria de TSH con la confirmación con
❖ La medición primaria simultánea de T4 y TSH
En México se utiliza la segunda estrategia (medición primaria de TSH), ya que tiene
las ventajas de ser de bajo costo, ser muy sensible y detectar hipotiroidismo
subclínico. La desventaja que presenta es que no detecta hipotiroidismo de origen
central ni casos de elevación tardía de TSH.
A la mayoría de los recién nacidos se les hace una prueba de hipotiroidismo congénito
como parte de los exámenes estándar. Estas pruebas detectan casi todos los casos de
hipotiroidismo congénito. Los médicos examinan los siguientes componentes de la
sangre:
❖ T4, una de las hormonas tiroideas
❖ La hormona estimulante de la tiroides (TSH) , una sustancia producida por la
glándula pituitaria que estimula la glándula tiroides para que produzca
hormona tiroidea
Niveles bajos de T4 y altos niveles de TSH sugieren un diagnóstico de hipotiroidismo
congénito. Los médicos también pueden hacer un examen más minucioso de la
tiroides o una ecografía para ver el tamaño y la ubicación de la tiroides, o para ver si
falta del todo.
4. Fibrosis quística
La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo que resulta en la producción
de una forma defectuosa de la proteína CFTR, evitando el intercambio iónico
adecuado a través de las membranas epiteliales. La incidencia es muy variable entre
las razas. La mutación causante de la enfermedad más común es el delta F508 en el
gen CFTR. La fibrosis quística se detecta en el tamizaje neonatal normalmente
utilizando un enfoque estratificado con tripsinógeno inmunorreactivo elevado
(muestras únicas o repetidas a lo largo del tiempo) y / o análisis de mutaciones en el
ADN. La recolección dentro de las primeras 24 horas de vida aumenta la tasa de
falsos positivos.
Para diagnosticar la fibrosis quística, los médicos sacan una muestra de sangre para
hacer análisis genéticos o realizan una prueba del sudor. La prueba del sudor mide la
cantidad de sal en la sudoración de una persona. Un nivel alto de sal en la sudoración
puede indicar la presencia de fibrosis quística.
Hoy en día se requiere la detección temprana en los recién nacidos para detectar la
fibrosis quística mediante la evaluación de muestras de sangre. En algunos casos, las
mujeres embarazadas pueden hacer que se evalúe a sus bebés antes del nacimiento
mediante amniocentesis o el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por sus siglas
en inglés). La amniocentesis extirpa una pequeña cantidad de líquido del saco
amniótico (el líquido que rodea al embrión/feto en desarrollo). El médico inserta una
aguja a través del abdomen y envía la muestra para su análisis en el laboratorio.
Durante un CVS, el médico utiliza una aguja para extirpar una pequeña cantidad de
placenta. Los análisis evalúan la muestra para la fibrosis quística y para otras
enfermedades genéticas.
Los médicos podrían utilizar una prueba de materia fecal (heces), una espirometría, o
un cultivo de esputo para evaluar la fibrosis quística. También podrían ordenar los
siguientes estudios por imágenes:
❖ Exploración por tomografía computerizada (TC) abdominal o del tórax
❖ Radiografía del tórax
❖ Imagen por resonancia magnética nuclear (RMN) abdominal o del tórax
TEST DEL SUDOR
El único test del sudor aceptable para la confirmación del diagnóstico de fibrosis
quística (FQ) es la determinación de la concentración de cloro en el sudor, estimulado
por iontoforesis con pilocarpina y recogida por uno de los 2 métodos
recomendados:Macroduct o Gibson y Cook.
La medición de la conductividad, Nanoduct o SweatChek, es un buen método de
cribado, pero nunca un método de diagnóstico. Para su confirmación, se debe derivar
al paciente a las unidades específicas.
Se recomienda realizar una determinación cuantitativa de cloro si el resultado de
conductancia por Macroduct es ≥50 mmol/l. Dos pruebas del sudor con
concentraciones de cloro≥60 mmol/l son consistentes con el diagnóstico de FQ.
Valores entre 40 y 59 mmol/l se deben considerar como el límite o borderline. Valores
por debajo de 40 mmol/l son normales, aunque algunos autores recomiendan
disminuir el límite inferior normal a 30 mmol/l en los lactantes. El responsable de la
práctica del test del sudor debe tener suficiente experiencia en su realización.
TEST DEL SUDOR desde la observación de Di Sant’Agnese que el sudor de los
pacientes con fibrosis quística (FQ) contenía una concentración elevada de cloro
y sodio, y la publicación posterior por Gibson y Cooke del método de estimulación
del sudor (iontoforesis cuantitativa con pilocarpina), este test ha sido el método de
referencia por excelencia para llegar a un diagnóstico preciso de FQ. En los
pacientes españoles con FQ se ha observado una gran heterogeneidad genética y
muchas de las mutaciones se han identificado únicamente en un solo paciente.
https://www.radiologyinfo.org/glossary?modal=1&id=e0JENTJGN0ZBLUE3RTYtNDYwNS04NjJDLTRCM0ZGNzhENTIwRH0=
https://www.radiologyinfo.org/glossary?modal=1&id=e0E1RkNGNEZDLTA3NDAtNDU2MS1BREJCLTNDN0MzOTdGRDU1Qn0=
https://www.radiologyinfo.org/glossary?modal=1&id=e0E1RkNGNEZDLTA3NDAtNDU2MS1BREJCLTNDN0MzOTdGRDU1Qn0=
https://www.radiologyinfo.org/es/info/chestct
https://www.radiologyinfo.org/es/info/chestmr
Continuamente se descubren nuevas mutaciones. Además, en aproximadamente el
10% de los casos no se detecta ninguna mutación.Por todo esto, el test del sudor
continúa siendo el principal método de diagnóstico de la FQ.
METODOLOGÍA DEL TEST DEL SUDOR
El test del sudor descrito por Gibson y Cooke se basa en la medición de la
concentración de cloro en el sudor, estimulado mediante iontoforesis con pilocarpina.
Es el único tipo de test del sudor universalmente aceptado para confirmar el
diagnóstico de FQ
Consta de 4 fases:
❖ Estimulación del sudor
❖ Recogida del sudor.
❖ Evaluación de la cantidad obtenida de la muestra
❖ Análisis de la muestra.
ANÁLISIS DE LA MUESTRA
La concentración de cloro se cuantificará con los métodos disponibles con que
cuente el laboratorio de cada hospital. Además, se puede cuantificar el sodio y
determinar la relación cloro/sodio, pero nunca se debe determinar el sodio
solamente. Las concentraciones de sodio en el sudor no diferencian tanto a los
individuos normales de los enfermos como las de cloro. La concentración de sodio es
superior a la del cloro prácticamente siempre. La relación cloro/sodio es casi siempre
< 1 en individuos controles, por lo que el hallazgo de una relación > 1,con una
concentración al límite de cloro en sudor, es indicativo de FQ.En la actualidad, la
determinación del cloro de forma cuantitativa se debe realizar por uno de los métodos
siguientes:
❖ Sistema coulombimétrico mediante el uso de un clorímetro.
❖ Método titrimétrico de Schales y Schales.
❖ Analizador automático mediante el uso de un electrodo de ion selectivo.
Otros métodos de medición directa en la zona de estimulación,como por ejemplo con
un electrodo selectivo de ion cloro in si-tu, se hallan actualmente en fase de
investigación.Un test del sudor que cumpla estos requisitos se denomina test
cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina (QPIT, en sus sigla en inglés) y se
requieren al menos 2 QPIT positivos para el diagnóstico de la FQ.Las unidades de
FQ deben utilizar siempre el método de determinación cuantitativo del cloro.
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS
Cuando se observan en un paciente 2 test del sudor con concentraciones de cloro
iguales o superiores a 60 mmol/l, son consistentes con el diagnóstico de FQ.
Valores entre 40 y 59 mmol/l se deben considerar como dudososo al límite, por lo que
es necesario realizar un seguimiento clínico, la repetición del test y estudios más
exhaustivos para confirmar o descartar FQ. Se calcula que alrededor del 98% de
los pacientes con FQ presentan valores de cloro superiores a 60 mmol/l, entre el 1 y
el 2% valores dudosos y, en contados casos, concentraciones menores de 40 mmol/l
con diagnóstico clínico o genético de FQ. Por otra parte, en los últimos años, y de
acuerdo con los resultados de test del sudor de diferentes programas de detección
temprana de la FQ, algunos autores recomiendan considerar el límite inferior
normal de 30 mmol/l en los lactan-tes9-11.Se deben tener presentes diferentes
situaciones en las que el resultado de la prueba puede ser un falso positivo o falso
negativo.
5. Hiperplasia adrenal-congénita
La hiperplasia adrenal congénita (HAC) engloba un grupo de trastornos enzimáticos
que conlleva una alteración en la síntesis de cortisol y aldosterona con acúmulo de
precursores androgénicos. El déficit de cortisol, que es el hecho común a todas las
HAC, por un mecanismo de retroalimentación negativa, produce un aumento de la
producción de hormona estimulante de corticotropina (ACTH), y, secundariamente,
una hiperestimulación del córtex adrenal, lo cual motiva la elevación de los esteroides
previos al bloqueo enzimático. Se heredan de forma autosómica recesiva.
Constituyen la causa más frecuente de ambigüedad sexual, los niños y las niñas son
afectados por igual. Las manifestaciones clínicas dependen del déficit enzimático en
cuestión, de la severidad del déficit y de la etapa de la vida en la que se presenten, y
es el déficit de la enzima 21-hidroxilasa quien es responsable del 90-95 % de las
personas con HAC necesaria para la síntesis de cortisol y aldosterona. El déficit de 21
hidroxilasa tiene diferentes formas clínicas de presentación.El déficit de 21
hidroxilasa tiene diferentes formas clínicas de presentación. La variedad clásica con
pérdida salina,la variedad no clásica en su forma tardía y críptica, Las formas clásicas
congénitas por definición, son las formas graves de la enfermedad, dentro de las
cuales se distinguen dos subgrupos de formas clásicas: con pérdida salina y la
virilizante simple sin pérdida salina. La forma clásica perdedora de sal es la más
severa, y resulta en deficiencia de cortisol y aldosterona, exceso en la producción de
andrógenos adrenales desde la vida fetal, virilización de genitales externos en los
recién nacidos de sexo femenino y alteraciones por deficiencia de aldosterona.
Los síntomas y signos en los recién nacidos incluyen inapetencia, letargia, vómito,
diarrea, deshidratación, hipotensión y pérdida de peso; en los no tratados colapso
circulatorio y muerte, como el control de líquidos y electrolitos en el feto es
mantenido por la placenta, esta "crisis perdedora de sal" se desarrolla solo después del
nacimiento, usualmente durante la primera a la cuarta semana de vida
Las formas no clásicas pueden ser crípticas o sintomáticas. La forma críptica está
caracterizada por carecer de traducción clínica del hiperandrogenismo, que se
diagnostica únicamente por los valores hormonales y en la sintomática de HAC
(también denominada adquirida, tardía, atenuada o parcial) por causa de deficiencia
de 21 hidroxilasa se inicia la virilización en la segunda infancia o edades
peripuberales o pospuberales. Los síntomas de la forma no clásica o tardía son
variables y se pueden presentar a cualquier edad, son pocos, marcados desde
únicamente acné a clitoromegalia, oligomenorrea e infertilidad. Por otro lado, la
forma críptica no presenta cuadro clínico y se demuestran alteraciones bioquímicas
Pruebas :
Prueba de 17-OHP : Esta prueba mide la cantidad de 17-hidroxiprogesterona
(17-OHP) en la sangre. La 17-OHP es una hormona producida por las glándulas
suprarrenales , La 17OHP se debe determinar durante la fase folicular donde su valor
normal es <2 ng/mL. Valores sobre 10 ng/dL son diagnósticos de hiperplasia
suprarrenal. Cuando tenemos valores intermedios se debe realizar un test de
estimulación con ACTH, valores sobre 10 ng/mL confirman el diagnóstico. Luego se
puede realizar el test genético para determinar la lesión molecular específica.
Cortisol : Las glándulas adrenales de las personas con HAC tienen insuficientes
cantidades de una de las enzimas que se necesitan para producir cortisol. La glándula
https://medlineplus.gov/spanish/hormones.html
pituitaria detecta el nivel bajo de producción de cortisol y trata de compensar esto
mandando señales en forma de ACTH para estimular las adrenales.
Las glándulas adrenales sienten este estímulo y se aumenta en un esfuerzo para
producir cortisol, pero porque el enzima necesario es deficiente, no se produce
suficiente cortisol.El momento del día en el que se hace la prueba de cortisol es muy
importante, debido a la forma en que los niveles de cortisol varían a lo largo del día ,
Los niveles de cortisol , oscilan siguiendo un patrón de variación diurno, de tal
manera que aumentan temprano durante la mañana, disminuyen a lo largo del día y
alcanzan su valor mínimo alrededor de la medianoche. Este patrón que se conoce
como ritmo circadiano, cambia si una persona tiene un trabajo de turnos irregulares.
La sangre para la determinación de cortisol debe extraerse sobre las 8 de la mañana
que es cuando se observa el pico de cortisol; puede tomarse nuevamente hacia las 4 de
la tarde para constatar que se produce un descenso significativo de los niveles de
cortisol . Los valores normales de una muestra de sangre, para el examen de cortisol,
tomada a las 8 de la mañana son de 5 a 25 mcg/dL o 140 a 690 nmol/L.
Prueba genética : El gen responsable del déficit de 21-OH se denomina CYP21A2,
se localiza en el brazo corto del cromosoma 6p21.3, en la región III del sistema HLA
Androstedeniona : Es una hormona esteroide de 19-carbonos producida en las glándulas
suprarrenales y en las gónadas como un intermediario en el proceso bioquímico que produce
al andrógeno testosterona y a los estrógenos estrona y estradiol. La androstenediona es el
precursor común de las hormonas sexuales masculinas y femeninas La androstenediona puede
ser sintetizada de una de dos maneras. La vía principal involucra la conversión de la
17-hidroxipregnenolona en dehidroepiandrosterona por medio de la 17,20-liasa, con la
posterior conversión de la dehidroepiandrosterona en androstenediona vía la enzima
3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La vía secundaria involucra la conversión de la
17-hidroxiprogesterona, más a menudo un precursor del cortisol, a androstenediona
directamente por medio de la 17,20-liasa. Por lo tanto, la 17,20-liasa es requerida para la
síntesis de la androstenediona, independientemente de la forma en que se sintetice. La función
de esto es proveer sustratos de androstenediona para la producción de estrógeno en las células
granulosas, ya que estas células carecen de 17,20 liasa requerida para la síntesis de
androstenediona. Del mismo modo, las células tecas carecen de la enzima aromatasa
requerida para la producción de estrógeno. Por lo tanto, las células tecas y granulosas trabajan
juntas para formar el estrógeno.
Testosterona : Las concentraciones elevadas de testosterona en los varones y mujeres
pueden indicar la presencia de hiperplasia suprarenal congénita en niños y bebes
6. Galactosemia
La galactosemia es una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la
galactosa en glucosa. Esto se debe a que el sujeto hereda un gen defectuoso de cada
progenitor. La galactosa es un monosacárido obtenido principalmente de la hidrólisis
de la lactosa contenida en la leche, aunque también puede estar presente en otros
alimentos. La galactosa se absorbe en el intestino y principalmente se transforma en
glucosa en el hígado.
Existe una deficiencia en la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, que es
imprescindible para pasar de galactosa a glucosa. Normalmente cuando una persona
consume un producto que contiene lactosa, el metabolismo degrada lalactosa en
galactosa y luego a glucosa. Una cantidad excesiva de galactosa en sangre causa la
dicha galactosemia. Esta se caracteriza por causar daños en el hígado, riñones y
sistema nervioso central, entre otros sistemas.
Prueba:
Galactosemia: De manera rutinaria los bebés son examinados para ver si presentan
galactosemia y es entonces cuando se diagnostica la enfermedad. Los bebés
afectados por galactosemia normalmente presentan síntomas de letargo, vómitos,
diarrea e ictericia. Ninguno de estos síntomas es específico de la galactosemia, y por
eso a menudo hay retrasos en el diagnóstico, especialmente cuando se trata de
síntomas leves. Afortunadamente, se diagnostica la mayoría de los casos en la
evaluación del recién nacido y si la familia del bebé tiene antecedentes de
galactosemia, los médicos pueden comprobarlo antes del nacimiento tomando una
muestra del líquido amniótico de alrededor del feto (amniocentesis) o de la placenta
(prueba del vello coriónico o CVS).
La prueba de galactosemia es una prueba de sangre (del talón del bebé) o una
análisis de orina que busca tres enzimas que son necesarias para cambiar la
galactosa en glucosa, azúcar que el cuerpo utiliza para producir energía. Una
persona con galactosemia no tiene una de estas enzimas lo cual provoca altos
niveles de galactosa en la sangre o en la orina. Es importante que los recién nacidos
se sometan a pruebas de trastornos metabólicos sin demora ya que pueden presentar
efectos graves, irreversibles o incluso morir en los primeros días de vida.
La galactosemia, también se puede detectar antes de cualquier ingestión de leche
materna o fórmula que contenga galactosa. Casi todos los casos de galactosemia
clásica pueden detectarse mediante las pruebas de detección sistemática del recién
nacido, o NBS. Esta prueba no depende de la ingestión de proteínas o lactosa, y, por
lo tanto, se identifica la enfermedad en la primera exploración a menos que el bebé
se le haya transferido sangre. Es por eso que la muestra debe tomarse antes de la
transfusión. La enzima puede dañarse si el análisis de la muestra se retrasa o es
expuesto a altas temperaturas.
Complementariamente, se utilizan dos pruebas para detectar la presencia de la
enfermedad
Prueba de Beutler: el recién nacido se somete a un cuidado con la inactivación por
calor, transfusión o deficiencia de G6PD. La prueba se basa en detectar el nivel de
enzimas del bebé, por lo tanto, la ingestión de leche materna u otro producto no
afecta el resultado de esta parte de la NBS, y es por eso que la NBS es exacta para
detectar galactosemia antes de cualquier ingestión de galactosa.
Hill test: en esta prueba el bebé no incluye lactosa en su dieta.
Prueba molecular:
Aparte de las pruebas bioquímicas y sintomatológicas, hay otra forma de
diagnóstico más sofisticada (aunque también más costosa), que consiste en una
prueba molecular. Según los conocimientos actuales, el único gen conocido
asociado a la galactosemia es GALT, pero este locus presenta más de 130 posibles
mutaciónes causantes de la enfermedad. En la población caucásica predominan dos
mutaciones (Q188R y K285N), que están presentes en más del 70% de los casos,
mientras que en la población negra existe un principal alelo (S135L), que es
responsable del 62% de los casos. Estrictamente, la mayoría de los individuos
enfermos son en realidad heterocigotos compuestos en lugar de verdaderos
homocigotos, porque poseen dos alelos del gen con diferentes mutaciones. Tanto
para la galactosemia clásica como para su variante Duarte, se pueden llevar a cabo
tres tipos de pruebas:
- Análisis dirigido de las mutaciones implicadas más comúnmente.
- Análisis de secuencia del gen, que permite detectar SNPs, así como otras
variaciones (microdeleciones e inserciones, mutaciones en los sitios de
splicing…).Análisis de duplicación o deleción
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