Inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2_ mecanismos de acción en insuficiencia cardiaca

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Inhibidores del co-
transportador sodio-
glucosa t ipo 2:
mecanismos de acción
en insu�ciencia cardiaca
Este interesante artículo publicado recientemente en el BMJ nos da un
panorama completo y actualizado acerca de los mecanismos de acción a
través de los cuales, los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa
tipo 2 (iSGLT2) actúan a nivel cardiovascular
Introducción
Durante los últimos años hemos sido testigos de los avances en el
tratamiento de la insu�ciencia cardiaca, con nuevas moléculas que han
logrado disminuir la mortalidad y hospitalizaciones en este grupo de
pacientes; estudios como EMPA-REG OUTCOME y el DECLARE TIMI 58
demostraron una reducción de los desenlaces cardiovasculares (muerte,
infarto no fatal, accidente cerebrovascular) y de las hospitalizaciones por
insu�ciencia cardiaca, con el uso de empagli�ozina y dapagli�ozina,
Dra. Kelly
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respectivamente, en pacientes diabéticos y con enfermedad cardiovascular
establecida. Lo más llamativo es que estudios posteriores (DAPA-HF y
EMPEROR-Reduced) también demostraron reducción de estos desenlaces
en el grupo de pacientes no diabéticos, lo que sugiere que estos bene�cios
son independientes del efecto hipoglicemiante.
Este interesante artículo publicado recientemente en el BMJ nos da un
panorama completo y actualizado acerca de los mecanismos de acción a
través de los cuales, los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa
tipo 2 (iSGLT2) actúan a nivel cardiovascular (1).
Insu�ciencia cardiaca y diabetes
La insu�ciencia cardíaca es un problema de salud pública, con una
prevalencia estimada de 64.34 millones de casos en el mundo; el riesgo de
presentarla incrementa con la edad y comorbilidades como la diabetes
mellitus, hipertensión arterial y la obesidad. Las personas con diabetes tipo
2 tienen 2.5 veces más riesgo de desarrollar insu�ciencia cardíaca que
aquellas sin diabetes (1).
Algunos de los medicamentos usados para el tratamiento de la diabetes se
han asociado con efectos cardiovasculares adversos; un metaanálisis que
comparó varias estrategias hipoglicemiantes mostró que las
tiazolidinedionas tuvieron un riesgo signi�cativamente alto (RR 1.42, 95% IC
1.15-1.76) de desarrollar insu�ciencia cardiaca; la saxagliptina, un inhibidor
de la dipeptidil peptidasa 4, aumentó en un 27% el riesgo de
hospitalizaciones por insu�ciencia cardiaca, al igual que el uso de insulinas,
con un 23% de aumento en el riesgo(2). En respuesta a la preocupación
acerca del incremento del riesgo cardiovascular con algunos
medicamentos hipoglicemiantes, las agencias reguladoras de Estados
Unidos y Europa exigieron estudios de seguridad cardiovascular para todas
las nuevas moléculas, a partir de 2008.
Terapia con iSGLT2
La proteína SGLT2, localizada en el túbulo contorneado proximal de la
nefrona, es responsable de la reabsorción de 90% de la glucosa �ltrada por
el riñón. La inhibición del SGLT2 resulta en glucosuria (y natriuresis),
disminuyendo así las concentraciones plasmáticas de glucosa.
Los iSGLT2 se asocian con una disminución del 30 – 35% en el riesgo de
hospitlización por insu�ciencia cardiaca, mientras que otros
hipoglicemiantes más potentes han fallado en reducir el riesgo
cardiovascular, particularmente en lo que respecta a los desenlaces en
insu�ciencia cardiaca. Mas aún, aunque la e�cacia hipoglicemiante de los
iSGLT2 disminuye con bajas tasas de �ltración glomerular, su bene�cio
cardiovascular se preserva. Todo esto implica que existen mecanismos de
acción diferentes al control glicémico que explican el bene�cio
cardiovascular (3–5).
iSGLT2 y desenlaces cardiovasculares
Como se ha mencionado previamente, los iSGLT2 han demostrado mejorar
los desenlaces en la insu�ciencia cardiaca. La reducción en las
hospitalizaciones fue observada en pocos meses a la aleatorización,
sugiriendo un mecanismo o efecto diferente a los otros hipoglicemiantes,
cuyos bene�cios cardiovasculares toman años en manifestarse. Luego de
los resultados de los estudios pivotales, se diseñó el DAPA-HF trial (6), para
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evaluar la e�cacia de los iSGLT2 en pacientes con insu�ciencia cardiaca y
fracción de eyección reducida, independiente de la presencia o ausencia de
diabetes. Este estudio mostró que la dapagli�ozina redujo en un 26% el
riesgo de empeoramiento dela insu�ciencia cardiaca o muerte de causa
cardiovascular, independiente de la presencia de diabetes. Más
recientemente, los resultados del EMPEROR-Reduce trial (7) mostraron que
la empagli�ozina también reduce el compuesto de muerte cardiovascular y
hospitalización por insu�ciencia cardiaca en pacientes con insu�ciencia
cardiaca con fracción de eyección reducida independiente de la presencia
de diabetes. En ambos estudios, el desenlace primario fue arrastrado
principalmente por la reducción de las hospitalizaciones por insu�ciencia
cardiaca y estos bene�cios parecen ser un efecto de clase.  En la tabla 1 se
exponen los mecanismos propuestos asociados al bene�cio
cardiovascular.
Mecanismos convencionales del bene�cio de los iSGLT2 (�gura 1 )
Figura 1 : Mecanismos convencionales del bene�cio de los iSGLT2.
Modi�cado de: Joshi  SS,  Singh  T,  Newby  DE, et al Sodium-glucose co-
transporter 2 inhibitor therapy: mechanisms of action in heart failure
Heart Published Online First: 26 February 2021
Efecto diurético y antihipertensivo
Se ha sugerido que los iSGLT2 mejoran los desenlaces cardiovasculares
debido a su efecto diurético y a la reducción de la presión arterial; estos
medicamentos causan diuresis osmótica debido a glucosuria y natriuresis,
la cual es dependiente de la concentración de glucosa plasmática, lo que
no explica el bene�cio observado en pacientes normoglicémicos con
insu�ciencia cardiaca en ausencia de diabetes mellitus. Aunque los iSGLT2
se asocian con natriuresis y disminución del volumen plasmático, es poco
claro si este bene�cio es sostenido, pues no se han encontrado diferencias
en las concentraciones de NT-proBNP en pacientes con insu�ciencia
cardiaca crónica estable, a pesar de la mejoría clínica. Otro aspecto
interesante, es que no se evidenció una reducción en la dosis de diurético
entre los participantes durante el seguimiento del DAPA-HF.   Recientes
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estudios han demostrado diferencias importantes entre el efecto diurético
de los iSGLT2 y los diuréticos de asa; los primeros tienen poco efecto en el
volumen plasmático, mientras que los diuréticos de asa se asocian con una
reducción del volumen intravascular (7–9).
Por otro lado, se pensaba que el efecto antihipertensivo de los iSGLT2 era
secundario a la diuresis y natriuresis, sin embargo, dado que este efecto se
preserva incluso cuando declina la tasa de �ltración glomerular, se ha
sugerido que probablemente esté explicado por una mejoría en la función
endotelial, reducción de la rigidez arterial y cambios en la actividad
simpática. El efecto antihipertensivo de los iSGLT2 es sutil (2.56/1.46 mmHg),
por lo que improbable que explique por sí solo el gran impacto en la
mortalidad y morbilidad cardiovascular (10).
Reducción de peso y mejoría del control glicémico
La pérdida de peso (2.7 kg aproximadamente en pacientes diabéticos y
prediabéticos) ocurre por un incremento en la relación glucagón:insulina, lo
que causa un incremento en la movilización de lípidos y se piensa que es
uno de los mecanismos involucrados en la reducción de la mortalidad en
insu�ciencia cardiaca. Hasta la fecha, no hay evidencia que la terapia con
iSTLT2 favorezca la pérdida de peso en los no diabéticos, lo que no
explicaría los bene�cios vistos en esta población. Por otro lado, está
claramente establecido que un adecuado control glicémico impacta de
forma positiva en los desenlaces cardiovasculares, principalmente a largo
plazo (11).
Incremento en el hematocrito
La terapia con iSGTL2 está asociada con un incremento en la producción
renal de eritropoyetina, masa eritrocitaria y hematocrito.  Tales cambios
pueden contribuir a la mejoría en los desenlaces cardiovasculares, aunque
un incremento similar ha sido reportado con darbepoetina alfa sin un
bene�cio en la mortalidad en pacientes con disfunción sistólica (12). El
efecto de los iSGLT2 en este dominio no puede explicar por si solo el
bene�cio observado en insu�ciencia cardiaca y las vías involucradas
continúan siendo objeto de investigación.
Mecanismos potenciales de los iSGLT2 en insu�ciencia cardiaca (�gura
2)
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Efectos cardiacos directos
La hipertro�a ventricular, �brosis e in�amación llevan a un remodelado
patológico en la insu�ciencia cardíaca y contribuye de forma importante en
su gravedad. Algunos estudios pre-clínicos y clínicos han demostrado un
rol de la terapia con iSGLT2 en el remodelado reverso. Se ha observado
este efecto en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertro�a ventricular
izquierda, pero no ha sido vista en pacientes con insu�ciencia cardíaca; esto
aumenta la posibilidad que, en el contexto de insu�ciencia cardíaca, los
iSGLT2 puedan tener efectos directos cardioprotectores, más allá de la
sobrecarga ventricular y el remodelado (13).
Mejoría en la energética miocárdica
Bajo condiciones �siológicas, cerca del 90% de la enérgica cardíaca es
derivada del metabolismo oxidativo mitocondrial y el combustible es
derivado de ácido grasos libres, glucosa y en menor cantidad de lactato,
cetonas y aminoácidos. En la diabetes tipo 2 o en la insu�ciencia cardiaca
existe una desregulación en la oxidación de ácidos grasos y en la
recaptación de glucosa, lo que se asocia a disfunción miocárdica. En este
contexto de baja reserva energética, los cuerpos cetónicos son un “super
combustible” que producen ATP de forma más e�ciente que la glucosa o
los ácidos grasos libres. La terapia con iSGLT2 incrementa la síntesis
hepática de cetonas y disminuye su excreción urinaria, produciendo un
estado persistente y leve de hipercetonemia. Bajo estas condiciones, el
beta-hidroxibutirato es tomado libremente por el corazón y el riñón y se
oxida con preferencia a los ácidos grasos y la glucosa. Se ha hipotetizado
que el bene�cio cardiovascular de los iSGLT2 puede estar relacionado con
el cambio en el metabolismo miocárdico, mejorando así la e�ciencia
cardiaca (14).
Homeostasis iónica del miocardio
La homeostasis del calcio es fundamental paraun e�ciente acoplamiento
excitación-contracción. En el contexto de diabetes tipo 2 e insu�ciencia
cardiaca, existe una regulación al alta del intercambiador sodio-hidrógeno
tipo 1 y SGLT1, dando como resultado un incremento marcado en el sodio y
calcio intracelular. El elevado contenido de calcio intracelular basal da
como resultado una reducción del calcio transitorio y menos reservas de
calcio en el retículo sarcoplásmico en los cardiomiocitos de pacientes
diabéticos, lo que altera la función contráctil. La terapia con iSGLT2 reduce
el contenido citosólico de sodio en modelos murinos, mejorando la
homeostasis del calcio y contribuyendo así a los bene�cios
cardiovasculares (15). Se están adelantando estudios para validar estas
hipótesis en humanos.
Autofagia
Es el proceso por el cual se mantiene el equilibrio �siológico celular;
estudios experimentales apoyan que la inducción de autofagia tiene efectos
favorables en la insu�ciencia cardiaca, ya que conduce a la eliminación
e�ciente de mitocondrias disfuncionales, que son una fuente importante de
especies reactivas de oxígeno, que promueven el estrés oxidativo y la
in�amación. Se ha propuesto que los iSGLT2 pueden inducir autofagia al
simular el agotamiento de nutrientes por periodos de aumento del
catabolismo debido a la glucosuria constante; este efecto podría explicar
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en parte los bene�cios cardiovasculares asociados a la terapia con iSGLT2
(16).
Regulación de adipoquinas
La Leptina y la adiponectina son citoquinas producidas exclusivamente por
los adipocitos. Estas adipoquinas son esenciales en la regulación de la
ingesta de alimentos y la homeostasis energética; la Leptina está implicada
en varias enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad,
mientras que la adiponectina se considera cardioprotectora. Una de las
teorías implicadas en la insu�ciencia cardiaca es el depósito graso en el
epicardio debido a una regulación alterada de estas adipoquinas; los iSGLT2
reducen la leptina sérica e incrementan las concentraciones de
adiponectina, lo que potencialmente ofrecería cardioprotección (17).
Conclusión
Las vías exactas del bene�cio cardiovascular de la terapia con iSGTL2 aún
no se han logrado establecer y nuevas teorías continúan emergiendo. Es
plausible que la inhibición del STLT2 interactúa con vías a nivel celular
facilitando los bene�cios cardiovasculares; sin duda, el efecto positivo en la
insu�ciencia cardiaca comprende mecanismos multifactoriales
(convencionales y nuevos mecanismos potenciales). Existe una fuerte
evidencia preclínica que la mejoría de la homeostasis iónica miocárdica
tiene un papel importante en los bene�cios cardiovasculares. Es
fundamental comprender las vías a través de las cuales la terapia con
iSGLT2 mejoran la salud cardiovascular, lo que nos ayudará a entender más
la insu�ciencia cardiaca y la miocardiopatía diabética, y desarrollar futuras
terapias dirigidas a intervenir estas vías.
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Inhibitor on Blood Leptin and Adiponectin Level in Patients with Type 2
Diabetes. Horm Metab Res. 2019 Aug 13;51(08):487–94.
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