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*Tipos de liberación con nano --> tati
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LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS
Contexto:
Un fármaco es cualquier sustancia diferente de un alimento o dispositivo que se utiliza para el diagnóstico, tratamiento, curación o prevención de una enfermedad o para tratar afecciones que repercuten en la estructura o el funcionamiento del organismo.
Por su labor, encontramos muchas ventajas pero también muchas desventajas, los fármacos se distribuyen en el organismo según sus propiedades físicas, como la solubilidad, coeficiente de partición y carga, debido a esto pueden alcanzar una cantidad de sitios en los que puede que se encuentren fuera de su intervalo terapéutico o que su acción sea indeseada o nociva provocando efectos negativos, con el objetivo de mejorar la eficacia de los fármacos se desarrollaron principalmente dos métodos como lo son la liberación dirigida hacia lugares específicos y la liberación controlada de fármacos que busca eliminar o reducir los efectos secundarios produciendo una concentración terapéutica del fármaco que sea estable en el organismo. 
Se trata de alcanzar una cinética de liberación de orden cero y no suelen existir cambios en la concentracion del farmaco en el organismo, por otro lado la liberación dirigida hacia lugares específicos, trata de asegurar que el fármaco sea liberado en el lugar requerido y mantiene el fármaco inactivo en cualquier otro lugar del organismo.
Históricamente, los sistemas de liberación se han desarrollado para modificar la vía de administración en beneficio del paciente, mejorar la biodisponibilidad, cambiar el perfil de liberación o mejorar una formulación para una nueva presentación y línea de venta. En contraste, la nanomedicina propone que los sistemas de liberación se deben desarrollar para identificar el sitio blanco, el cual puede ser un órgano, una célula, un compartimento celular (núcleo, citoplasma) o incluso, un organelo (Maity y Stepensky, 2015), dirigirse a él y entregar selectivamente su carga terapéutica. Además, que la entrega del fármaco deberá ser de manera controlada en respuesta a un estímulo interno (pH, presencia de enzimas o un cambio del potencial redox) o externo (luz, temperatura, campo magnético) 
Vías de administración de fármacos: 
· VÍA ORAL
El medicamento se administra por la boca. Es la vía más habitual, ya que es una forma cómoda y sencilla de tomar la medicación. También es segura (en caso de sobredosificación se puede efectuar un lavado gástrico o inducir el vómito). Como inconvenientes destacaremos que la absorción no es rápida (el intestino delgado es la zona de absorción más importante), que parte el fármaco puede sufrir procesos de biotransformación en el aparato digestivo por acción de los jugos gástricos o por inactivación hepática y la posible irritación de la mucosa gástrica. Las formas farmacéuticas que se toman por vía oral son los comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones, suspensiones y granulados. Los comprimidos son la forma farmacéutica más empleada.
· VÍA SUBLINGUAL
El comprimido se coloca debajo de la lengua, una zona de absorción rápida, y se deja disolver. Así se evita la acción de los jugos gástricos y la inactivación hepática.
· VÍA TÓPICA
El medicamento se aplica directamente en la zona a tratar, puesto que normalmente se busca una acción local. La intención es acceder a la dermis, algo muy influenciado por el estado de la piel. Las formas farmacéuticas para aplicación por vía tópica más habituales son los polvos, soluciones, cremas, lociones, geles, pomadas y ungüentos.
· VÍA TRANSDÉRMICA
Es la vía que utilizan los parches para administrar fármacos que pueden pasar a través de la piel. 
· VÍA OFTÁLMICA
Los medicamentos se aplican directamente en el ojo. Se busca una acción local. La biodisponibilidad es baja, pero esta vía permite alcanzar concentraciones de principio activo elevadas. 
· VÍA ÓTICA
La vía ótica está limitada a la aplicación tópica de fármacos en el oído externo. Sólo permite una acción local. La forma farmacéutica empleada en este caso son las gotas óticas. 
· VÍA INTRANASAL
El medicamento actúa en la mucosa nasal. Se suele aplicar en forma de pomada o soluciones (gotas y nebulizadores). 
· VÍA INHALATORIA
El medicamento se administra mediante nebulizadores o inhaladores, y la absorción del principio activo tiene lugar a través de la mucosa. 
· VÍA RECTAL
Se administra el medicamento a través del ano. hay una buena absorción al ser una zona muy vascularizada y se evita el paso del fármaco por el hígado 
· VÍA VAGINAL
donde la absorción se lleva a cabo a través de la membrana lipoidea. Normalmente se buscan efectos locales. Por esta vía se utilizan pomadas, comprimidos o algunos anticonceptivos 
· VÍA PARENTERAL
El medicamento se administra mediante una inyección. Las vías de administración parenteral más importantes son la intravenosa, intramuscular y subcutánea, pero existen otras menos utilizadas como la intraarticular, intracardiaca, intraarterial, intratecal, peridural, etc.
VÍA INTRAVENOSA: El medicamento se inyecta directamente en venas superficiales o cutáneas. La distribución es muy rápida al llegar el fármaco directamente a la sangre.
VÍA INTRAMUSCULAR: El medicamento se inyecta en un músculo y al ser un tejido muy vascularizado el líquido inyectado difunde entre las fibras musculares y se absorbe rápidamente
VÍA SUBCUTÁNEA: El medicamento se inyecta bajo la piel. Normalmente en el abdomen. No es una zona muy vascularizada, por lo que la absorción es lenta. Al utilizar esta vía de administración se busca una absorción lenta, duradera y sostenida
[4]"Vías de administración de medicamentos -", Farmaciamarcos.es, 2018. [En línea]. Disponible en: https://farmaciamarcos.es/salud/vias-de-administracion-de-medicamentos/. [Accessed: 26- Oct- 2021].
[5]J. Le, "Administración de los fármacos - Fármacos o sustancias - Manual MSD versión para público general", Manual MSD versión para público general, 2020. [En línea]. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-co/hogar/f%C3%A1rmacos-o-sustancias/administraci%C3%B3n-y-cin%C3%A9tica-de-los-f%C3%A1rmacos/administraci%C3%B3n-de-los-f%C3%A1rmacos. 
Tipos de liberación:
La Liberación es un proceso mediante el cual un principio activo presente en una forma de dosificación llega a estar disponible para su absorción.
· LIBERACIÓN INMEDIATA: Preparaciones en las que la liberación de la sustancia no está deliberadamente modificada por un diseño de formulación particular ni por un método de fabricación especial. En el caso de una forma farmacéutica sólida, el perfil de disolución de la sustancia activa depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas.
· LIBERACIÓN MODIFICADA: Preparaciones en las que se cambia la velocidad o el lugar de liberación de la sustancia o sustancias activas. Esta modificación deliberada se consigue por una formulación particular o por un método de fabricación especial. 
· LIBERACIÓN RETARDADA: Formas farmacéuticas que se utiliza para retrasar la liberación de la sustancia o sustancias activas. La liberación retardada se consigue por una formulación particular y por un método de fabricación especial. Las formas farmacéuticas de liberación retardada incluyen preparaciones gastroresistentes. 
· LIBERACIÓN CONTROLADA: El principio activo es liberado gradualmente en el tiempo (la velocidad de liberación es limitante en el proceso de absorción) alargándose el efecto terapéutico.
· LIBERACIÓN SOSTENIDA: El principio activo se libera a una velocidad constante, con el objeto de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir las fluctuaciones de los niveles plasmáticos.
· LIBERACIÓN PROLONGADA: El principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para producir su efecto, y después se libera de forma lenta a una velocidad no necesariamente constante, manteniendola concentración eficaz durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata.
[1]"TIPOS DE LIBERACIÓN", DICCIONARIO DEL CATÁLOGO SECTORIAL DE PRODUCTOS, 2014. 
[2]"Formas farmacéuticas de liberación modificada y estereoisómeros", Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra, no. 13, 2005. 
[3]L. Mateu López and A. Herrera Llópiz, "Fracturar tabletas de liberación modificada: ¿una práctica adecuada?", Scielo.sld.cu, 2007. [En línea]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152007000100013#:~:text=El%20t%C3%A9rmino%20liberaci%C3%B3n%20modificada%20define,es%20liberado%20el%20principio%20activo. 
Nanosistemas de liberación de fármacos 
Los materiales y las tecnologías que se han utilizado para la construcción de nanosistemas de liberación de fármacos son muy diversos, pero se pueden clasificar de manera muy general en 2 grandes grupos (fig. 1) (Torchilin, 2014):
a. Nanoestructuras orgánicas. En este grupo se encuentran los materiales poliméricos con los que se construyen nanoesferas, nanocápsulas, micelas, liposomas, dendrímeros y conjugados polímero-fármaco.
b. Nanoestructuras inorgánicas. Bajo esta clasificación están las nanopartículas de óxidos metálicos, nanopartículas de sílica mesoporosa y nanotubos de carbono.
[6] Y. Rojas-Aguirre, K. Aguado-Castrejón e I. González-Méndez, "La nanomedicina y los sistemas de liberación de fármacos: ¿la (r) evolución de la terapia contra el cáncer?", Educación Química , vol. 27, no. 4, págs. 286-291, 2016. Doi: 10.1016 / j.eq.2016.07.002 
PROPIEDADES DE LOS NANOMATERIALES PARA DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
Las nanopartículas pueden emplearse para la distribución controlada de fármacos, debido a ciertas características específicas que representan grandes beneficios, como:
 capacidad para proteger la molécula encapsulada frente a su eventual degradación desde el momento de la administración en el paciente hasta que alcanza su lugar de acción o absorción;
 capacidad para atravesar las barreras biológicas como la piel, las mucosas gastrointestinal o respiratoria o, también, la barrera hematoencefálica;
 capacidad para alcanzar el órgano, tejido o grupo celular diana donde la molécula debe ejercer su acción;
 capacidad para alcanzar compartimentos intracelulares;
 capacidad para controlar la liberación de la molécula activa en su lugar de acción o absorción.
Dentro de las características de las nanopartículas también es importante evaluar ciertas propiedades fisicoquímicas como la….
5.1. Solubilidad. pues para que un fármaco sea absorbido debe presentarse en forma de disolución acuosa en el lugar de absorción.
5.2. Peso molecular. En vista de que más del 95% de los fármacos, son transportados a través de membranas, por difusión.
y Otros factores como la pureza; densidad; forma cristalina; el tamaño/distribución de partículas y claramente su biocompatibilidad.
IRACHE, J.M.. Nanomedicina: nanopartículas con aplicaciones médicas. Anales Sis San Navarra [online]. 2008, vol.31, n.1 [citado 2021-10-28], pp.7-10. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272008000100001&lng=es&nrm=iso. ISSN 1137-6627.
CARACTERÍSTICAS DE LAS NANOPARTÍCULAS
Tamaño de las partículas
El tamaño de las partículas y la distribución de tamaño son las características más
importantes de las nanopartículas y pueden determinar el destino biológico, la toxicidad, la distribución in vivo y la capacidad de orientación de estos sistemas de suministro.
Además, pueden influenciar en la carga y liberación de fármacos y en la estabilidad de las nanopartículas.
Las nanopartículas tienen un gran número de ventajas sobre las micropartículas. Algunas nanopartículas pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Esto proporciona la entrega sostenida de los agentes terapéuticos para enfermedades difíciles de tratar, como por ejemplo, los tumores cerebrales. Esto indica que la distribución de partículas, en parte, puede ser dependiente del tamaño de las partículas.
 
Por una parte, las partículas pequeñas tienen una mayor relación área superficial-volumen, lo que favorece una mayor asociación del fármaco con las moléculas del órgano diana (al estar más expuesto) y por tanto, una liberación más rápida del fármaco. Por otra parte, las partículas de mayor tamaño tienen grandes núcleos, lo que permite una mayor cantidad de fármaco encapsulado por las partículas y hacen que la liberación sea más lenta.
Propiedades superficiales
Las nanopartículas pueden ser reconocidas por el sistema inmune del huésped cuando se
administran por vía intravenosa y aclaradas por los fagocitos de la circulación. Aparte
del tamaño de las nanopartículas, la hidrofobicidad de las nanopartículas determina los
componentes de la sangre que se unen a su superficie. Por lo tanto, la hidrofobicidad
influye en el destino in vivo de las nanopartículas. Una vez en el torrente sanguíneo, las
nanopartículas a las cuales no les ha sido modificada su superficie son rápidamente
aclaradas por el sistema mononuclear fagocítico.
Para aumentar la probabilidad de éxito en la liberación dirigida hacia lugares específicos
es necesario prolongar la circulación de nanopartículas in vivo. Esto puede lograrse
mediante el recubrimiento de las nanopartículas con polímeros o surfactantes
hidrofílicos, o mediante la formulación de nanopartículas con copolímeros
biodegradables con características hidrofílicas
NANOMEDICINAS COMERCIALIZADAS:
A continuación clasificaremos las nanomedicinas en función de los materiales empleados para su diseño. 
Nanopartículas poliméricas 
Las nanopartículas poliméricas son los materiales más sencillos de sintetizar y aplicar en este campo. Los polímeros ofrecen grandes ventajas en cuanto a la mejora de las formulaciones dirigidas a la terapia y el diagnóstico. 
Las nanomedicinas poliméricas pueden subdividirse en dos categorías: conjugados de polímero y fármaco (para aumentar la semivida y la biodisponibilidad), y polímeros degradables (para conseguir una liberación controlada). (14) 
Las nanopartículas poliméricas tienen la capacidad de mejorar la farmacocinética, la biodistribución, el direccionamiento selectivo y la cinética de los mismos obteniendo así una eficacia y tolerabilidad mejoradas. (16) 
El polímero más empleado es el polietilenglicol (PEG)
con el que se producen los llamados compuestos pegilados, los cuales tienen una gran
capacidad para aumentar significativamente la semivida de un fármaco. Un ejemplo en
el que se incluyó esta aplicación es Neulasta®, fármaco que se emplea en el tratamiento
de la neutropenia producida por la quimioterapia y que fue aprobado por la FDA en el
año 2002. (2) (14).
Los dos fármacos más recientemente aprobados son Plegridy® y Adynovate® en 2014
y 2015 respectivamente. Plegridy® es un fármaco empleado para el tratamiento de la
esclerosis múltiple basado en el interferón gamma beta-1ª PEGilado; al añadir PEG a la
proteína terapéutica se mejoró significativamente el resultado frente a la proteína libre.
El Adynovate®, tratamiento para la hemofilia A compuesto por el factor VIII antihemofílico PEGilado. Al igual que Plegridy®, este fármaco también ha demostrado un aumento en su semivida respecto al mismo compuesto sin PEGilar. (14)
Micelas poliméricas
Las micelas poliméricas son polímeros anfifílicos autoensamblados que se aplican para
el suministro controlado de fármacos hidrófobos. Su núcleo interno es hidrófobo, y es el
que está en contacto con el principio activo de misma polaridad; en su superficie es lo
suficientemente polar para permitir su disolución en el medio acuoso. Actualmente se
están empleando copolímeros para mejorar la estabilidad de las micelas, sin embargo
aún están en fase de ensayo clínico. (5) (18)
Hasta la fecha sólo existe una formulación micelar aprobada por la FDA realizada a
base de tensioactivos tradicionales, es el estradiol, cuyo nombre comercial se conoce
como Estrasorb®. Su administración es vía transdérmica ya que evita el efectode
primer paso y los consecuentes efectos secundarios
gastrointestinales y está indicado como tratamiento de
los síntomas vasomotores de la menopausia. (14)
Nanopartículas liposomales 
Aunque se ha demostrado que los fármacos encapsulados en liposomas mejoran la farmacocinética y la biodistribución, hasta ahora ningún agente terapéutico liposómico comercializado ha mostrado un beneficio de supervivencia global cuando se compara directamente con el fármaco parental convencional. 
El fármaco más recientemente aprobado que emplea esta tecnología es Onivyde® que está compuesto por irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I aprobado como tratamiento de segunda línea para el cáncer metastásico de páncreas. Este fármaco está basado en la focalización pasiva, esto quiere decir que la estructura de bicapa lipídica de estos compuestos es reconocida por el sistema inmunitario, y se evita así el ataque de los macrófagos. De esta manera se alarga el tiempo en que es eliminado el fármaco y se aumenta su semivida en el sistema circulatorio. 
El primer fármaco liposómico aprobado fue Doxil®, doxorrubicina liposomal PEGilada, un medicamento empleado para tratar el sarcoma de Kaposi. 
Nanopartículas proteicas 
En un primer momento se pretendió aprovechar las propiedades naturales de las proteínas que circulan en el suero para la disolución y el transporte de los fármacos en la sangre. A raíz de esta idea surgieron los fármacos conjugados con proteínas como es el caso de Abraxane®, aprobado por la FDA en 2005. Este tratamiento se compone de paclitaxel ligado a la albúmina, de esta manera, al ser las proteínas solubles se consiguió prescindir del Cremophor, un disolvente tóxico que se empleaba anteriormente para la formulación y que causaba numerosas reacciones adversas.
A parte de estas ventajas, se ha visto que la farmacocinética ha mejorado al igual que la inhibición tumoral respecto a la terapia a la que sustituye ya que la unión endotelial y el transporte celular de la partícula son mejores.
Desde 2005, se ha intentado modificar la proteína para conseguir una orientación activa de la misma, de esta forma fue diseñado el Ontak®. El componente es el denileukin Diftitox, este fármaco adquiere la capacidad citotóxica de la toxina diftérica; es un antagonista del receptor de IL-2 de las células T, y su acción está dirigida a las células que sobreexpresan este receptor. Éste fármaco fue una de las primeras nanomedicinas proteicas con direccionamiento activo
Nanopartículas inorgánicas
Las partículas inorgánicas que se emplean en nanomedicina son principalmente materiales metálicos y óxidos metálicos. Hasta la fecha sólo se han aprobado por completo tres partículas por la FDA: Feraheme®, Feridex® y Gastro MARK TM, y dos de ellas han sido posteriormente retiradas del mercado. 
La mayoría de los materiales aprobados por la FDA están indicados como terapia de reemplazo del hierro. Existen otros compuestos aprobados para tratar la anemia relacionada con la enfermedad renal crónica como Venofer®, Ferrlecit, INFed®, Dexferrum® y Feraheme®.
 Nanopartículas cristalinas 
Esta tecnología se ha aplicado tanto a materiales orgánicos como inorgánicos, y todos los problemas de solubilidad relacionados con algunos compuestos han sido solventados por la formación de nanocristales. Las nanopartículas inorgánicas cristalinas que han sido aprobadas por la FDA son la hidroxiapatita y el fosfato de calcio que se emplean como sustitutos de injerto óseo. 
Los primeros tres nanocristales aprobados por la FDA fueron Rapamune®, Tricor® y Emend®. Rapamune® es un fármaco aprobado en el año 2000, de naturaleza orgánica cuyo principio activo es el sirolimus, un inmunosupresor que se emplea para evitar el rechazo de un órgano tras el transplante, especialmente el de riñón. El último fármaco nanocristalino fue aprobado en 2009. La tecnología de fresado que se utiliza para la obtención de estos nanocristales se realiza gracias a un molino de perlas que consigue separar las partículas durante la agitación. A esto se le suman agentes estabilizantes que se combinan con el fármaco para facilitar la molienda.