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Br. Rouslymar BolÍvar @capsulasr capsulasr@gmail.com : 1 Son las células de defensa del organismo (involucradas en la lucha contra la infección y en la respuesta inflamatoria), su principal función es reconocer y eliminar cualquier agente extraño del organismo. Se clasifican según sus características morfológicas en: 1. Granulocitos: Neutrófilos, Basófilos y Eosinófilos 2. Agranulocitos: Linfocitos y Monocitos NOTA: NO se dejen llevar por el nombre, AMBOS TIENEN gránulos en su citoplasma, la diferencia es que los granulocitos presentan gránulos específicos; mientras que los agranulocitos no. Proceso a través el cual se produce el desarrollo y maduración de los leucocitos en la Médula Ósea. Al igual que como ocurre en la eritropoyesis, la Leucopoyesis inicia con una Stem Cell (célula madre pluripontencial que puede dar lugar a células de las distintas capas germinales) y que da lugar a células madre multipotenciales como son la Progenitor Mieloide Común y la Progenitor Linfoide Común. Progenitor Mieloide Común Es un precursor multipotencial que da lugar a los granulocitos y a los monocitos a partir de su diferenciación a precursores comprometidos (la conocemos de la eritropoyesis porque da lugar a la UFC-E). Precursores comprometidos con su respectiva célula madura: UFC-G: Neutrófilos UFC-M: Monocitos UFC-Eo: Eosinófilos (IL-3, IL-5) UFC-Ba: Basófilos (IL-3) Estos precursores comprometidos siguen su diferenciación y proliferación a precursores tardíos y posteriormente a células maduras a través de un proceso secuencial en el que van adquiriendo las características necesarias para ejercer su función. 2 El proceso de maduración de los granulocitos consta de 6 etapas identificables: 1. Mieloblasto 2. Promielocito 3. Mielocito 4. Metamielocito 5. Cayado (ÚNICA forma inmadura circulante en sangre) 6. Célula madura: Neutrófilo, Eosinófilo o Basófilo. Granulocito más abundante en la sangre, especializado en la defensa del organismo contra microorganismos, en específico Bacterias. Funciones: 1. Defensa ante infecciones piógenas (bacterianas) mediante. Atracción a los tejidos por quimiotaxis Fagocitosis y digestión del agente extraño 2. Participación en la respuesta inflamatoria Cinética: Médula Ósea 3 ¿Qué deben fijar de este esquema? Que existe un fondo común circulante y un fondo común marginal, ante una infección el primero en responder es el fondo común marginal ya que son los neutrófilos que se encuentran en adhesión laxa con las células endoteliales, haciendo “Rolling”. Tipos de gránulos citoplasmáticos: Mecanismo de Acción: 1. Adherencia: El neutrófilo lleva a cabo dos tipos de adhesión, una laxa y otra fija. Normalmente los neutrófilos se encuentran en una adhesión laxa (van rodando sobre la membrana de las células por eso se conoce como “Rolling”) a las células endoteliales, mediante la unión de la proteína Sialil-Lewis que se expresa en la membrana del neutrófilo con la P-Selectina y E-Selectina que está en la célula endotelial. Cuando un macrófago detecta la presencia de una bacteria en el interior de la célula este libera quimiocinas, específicamente IL-8 en un proceso conocido como quimiotaxis que tiene como finalidad la migración de los neutrófilos desde la sangre periférica hacia el lugar de infección y que inicia con la activación del neutrófilo y la expresión de Integrinas: LFA- 1 y MAC-1 en su membrana que permite la detención del movimiento y su adhesión a la superficie al unirse al ligando de la Integrina: ICAM 1 y 2 (en la célula endotelial). 2. Migración o diapédesis: Consiste en el paso de los neutrófilos hacia el interior de las células a través de los espacios intercelulares empleando pseudópodos, en este proceso se expresan las moléculas PECAM-1 tanto en la membrana de los neutrófilos como en la de la célula endotelial. 3. Opsonización: Los neutrófilos realizan Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (es decir, necesitan que la bacteria que van a eliminar este marcada por un anticuerpo, si no lo está no la pueden reconocer). La opsonización corresponde al marcado de la bacteria con IgG y C3b por el macrófago para que pueda ser reconocido por el neutrófilo (contiene receptores específicos) y se dé inicio a al fagocitosis. La IgG es un anticuerpo secretado por los plasmocitos, con forma de Y que presenta una región Fab (los brazos) y una región Fc (el cuerpo). La región Fc se va a unir a un receptor 4 Fc presente en la membrana del neutrófilo, mientras que la región Fab se une al antígeno (la bacteria), estableciendo así una conexión entre la bacteria y el neutrófilo y se puede iniciar la fagocitosis. 4. Fagocitosis: El neutrófilo emite pseudópodos que rodean la bacteria hasta unirse para formar un fagosoma limitado por membrana (es un proceso parecido a la endocitosis, hay una invaginación de la membrana con formación de una vesícula). 5. Degranulación: Una vez en el interior del neutrófilo, los gránulos específicos y primarios contenidos en el citoplasma se unen al fagosoma, liberando sus enzimas (degranulación) y formando un fagolisosoma. 6. Metabolismo Oxidativo: Corresponde al mecanismo de destrucción de las bacterias y es llevada a cabo por las enzimas granulares: Independientes de 02 (no oxidativos): o Defensinas o Catepsinas G o P. catiónicas o Lisozima: ruptura de mucopeptidos de la MB (se abren huecos en la membrana) o Lactoferrina: depriva de hierro a las bacterias (el hierro es el alimento de las bacterias) o Proteinasas: digestión y muerte microbiana (rompen las uniones entre las proteínas que forman la membrana de la batería) Dependientes de 02 (oxidativos): Constituyen radicales libres de 02 o Peróxido de Hidrógeno o Anión superóxido o Radicales hidroxilo o Oxígeno singlete o Ion hipoclorito ¿Qué tienen que saber de aquí? Los nombre y que todas esas enzimas y metabolitos son importantes para degradación y digestión de la bacteria. 7. Exocitosis: Una vez digerida la bacteria los restos son exocitados. Granulocito especializado en la defensa del organismo contra parásitos. Su maduración morfológica es igual a la de otros granulocitos y se comienza a diferenciar en el microscopio en la etapa de mielocito cuando aparecen gránulos acidófilos en su citoplasma. Funciones: Participa en la defensa contra los parásitos Interviene en procesos alérgicos Provocan daño de la membrana microbiana 5 Actúa como mediador de la inflamación También participa en la citotoxicidad para células tumorales y cicatrización de heridas. Cinética: Pasan muy poco tiempo en la sangre periférica (18 horas) antes de emigrar a los tejidos donde viven por varias semanas. Gránulos: Proteína básica principal Citotóxica para parásitos Liberación de Histamina por los basófilos Proteína catiónica eosinofílica Liberación de histamina por los basófilos Producción de moco en bronquios Peroxidasa eosinofílica Citotóxica para células tumorales y huésped Neurotoxina derivada de eosinófilos Inhibe las respuestas de la célula T Otras: Fosfatasa ácida, colagenasa, citoquinas, otras. Mecanismo de Acción: Su mecanismo de acción es muy parecido al de los neutrófilos en la etapa de adherencia (aunque no utiliza integrinas en la adhesión sino otra proteína), quimiotaxis y migración pues responden a los mismos quimioatrayentes aunque con mayor especificidad a la IL-5 (específica para eosinófilos). Las diferencias inician a partir de la etapa de opsonización donde a pesar de que ambos realizan Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos los eosinófilos reconocen IgE (neutrófilo: IgG). La IgE al igual que la G presenta una región Fab que se une al parásito y otra Fc que se uneal receptor del eosinófilo. Otra diferencia notable con el neutrófilo es que la degranulación en el eosinófilo es externa (vierte sus gránulos al citoplasma). Corresponden a los granulocitos más pequeños y los que se encentran en menor cantidad en la sangre periférica. Función: Participación en reacciones de hipersensibiliad (alergias). Mecanismo de Acción: Puede ser por una tendencia alérgica o como una alergia retardada. En las personas que presentan una tendencia alérgica es por un factor genético que se transmite de padres a hijos y que se caracteriza por la presencia de grandes cantidades de anticuerpos IgE en sangre. Lo primero que debemos de grabarnos es que “PARA QUE UN PACIENTE PUEDA HACERSE ALÉRGICO SE REQUIERE LA EXPOSICIÓN AL ALÉRGENO POR UN CIERTO TIEMPO”, es decir, no basta con la predisposición genética. Este principio explica el motivo por el que hay personas que por ejemplo comen mariscos 1 o 2 veces y no presentan ningún tipo de reacción y a partir de la 3 vez si lo hacen. 6 ¿Cómo se desarrolla? Tras tener un primer contacto con el alérgeno, se produce una captación de éste por parte de unas células llamadas células presentadoras de antígeno (por ejemplo los macrófagos), que lo procesan en su interior y lo presentan a los linfocitos T en los ganglios linfáticos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, que a su vez interaccionan con los linfocitos B, los cuales producen IgE específica frente a ese alérgeno en concreto. Esta IgE se unirá a los mastocitos y los basófilos, células que contienen receptores para la IgE en su superficie (también se pueden unir a los eosinófilos). En esta primera exposición el paciente no experimenta ningún síntoma de alergia ya que constituye un proceso de sensibilización (el individuo se hace sensible a ese alérgeno). En una exposición posterior, el alérgeno al ingresar al cuerpo ya es reconocido automáticamente por el sistema inmunitario y será opsonizado con IgE que ya ha sido secretada específicamente para este alérgeno. Los basófilos tienen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgE, y su unión provoca la liberación de los gránulos de los basófilos, ricos en histamina y heparina, que son responsables de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (crisis asmática, urticaria generalizada, etc.). En el caso de alergia retardada es un tipo de inmunidad adquirida (este mecanismo se explica más adelante al hablar de linfocitos T). Gránulos: Histamina: Vasodilatación generalizada (ocasiona el enrojecimiento de la piel) y aumento de la permeabilidad de los capilares (permite que más basófilos lleguen al sitio). Heparina: Anticoagulante Leucotrienos: Producen espasmo del músculo liso bronquial. Los monocitos (y macrófagos) actúan como fagocitos (ingieren y acaban con microorganismos) y secretan una gran cantidad de sustancias que afectan la actividad de otras células. Monopoyesis: La monopoyesis se da principalmente en la médula ósea donde una célula multipotencial sufre un proceso de maduración y proliferación hasta la etapa de monocito maduro en un periodo de aproximadamente 60 horas. Una vez diferenciado en monocito es liberado a la sangre donde circula por un periodo de entre 12 a 14 horas antes de ingresar a los tejidos y completar su maduración hasta macrófagos. UFC-GM UFC-M Monoblasto Promonocito Monocito Macrófago 7 Migración: Al igual que otros leucocitos el monocito se une a moléculas de adhesión sobre el endotelio vascular cerca de sitios de infección (Adhesión), hasta que recibe señales de quimiocinas (quimiotaxis) que hacen que migren hacia el interior del tejido (diapedesis) donde se diferencia en macrófago y permanecen por meses hasta que sean necesarios (los macrófagos son las células centinelas del sistema inmunitario y constituyen la primera línea de defensa celular ante infecciones). Función: Célula presentadora de antígeno: Fagocitan y degradan microorganismos extraños manteniendo porciones críticas del antígeno los cuales serán presentados a los linfocitos T en la membrana del macrófago a través del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Los macrófagos estimulan la proliferación y diferenciación de linfocitos T a través de la secreción de citocinas (IL-1). Citotoxicidad directa: tienen la capacidad de unirse y fagocitar directamente a microorganismos extraños sin la presenica de inmunoglobulinas o complemetos. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (fagocitosis): Aunque puede hacer citotoxicidad directa, existe una mayor efectividad cuando microorganismo es opsonizado por complemento o inmunoglobulina (IgG), el macrógafo se une a él mediante receptores especiales e inicia un proceso de fagocitosis (muy parecido al del neutrofilo) donde ingiere al microorganismo y forma un fagolisosoma en el interior del cual libera sustanciancias que se encargan de la degradación del mismo. Depuración (fagocitan detritos celulares, células envejecidas, etc) Constituye el director de actividades de todas las demás células del sistema inmunitario. Su función principal es el reconocimiento y la eliminación de las moléculas extrañas del organismo gracias al desarrollo de la respuesta inmune. Existen dos tipos de respuesta inmunitaria: Respuesta innata, la cual corresponde a la primera línea de defensa que consiste en la fagocitosis de microorganismo extraños por los leucocitos granulocitos y los linfocitos T, destrucción por acción de enzimasdigestivas, resistencia de la piel al paso de microorganismos, etc. Y la denominada inmunidad adquirida o adaptativa que comprende una serie de interacciones celulares cuyo resultado final es la formación de aticuerpos y de células inmulogicamente reactivas contra un antígeno específico. Es altamente específica y guarda memoria. Y es la que ejercen principalmente los linfocitos. La inmunidad adquirida se clasifica a su ver en inmunidad celular (inmunidad del linfocito T) en la cual es necesario que el antígeno sea presentado al Linfocito T a traves del complejo mayor de histocompatibilidad presente en la membrana de las células presentadoras de antígeno y la inmunidad humoral (inmunidad del linfocito B) la cual es 8 mediada por anticuerpos, esta a cargo de los linfocitos b y consiste en la sintesis y liberación de anticuerpos circulantes capaces e atacar al microorganismo invasor. Linfopoyesis: La linfopoyesis es el proceso de maduración y proliferación que da lugar a dos tipos de linfocitos: B y T que aunque son idénticos morfológicamente, inmunitaria y funcionalmente no lo son. Los linfocitos como todas las demás células leucociticas inician su desarrollo en la médula ósea a partir de una stem cell común para el linaje mieloide y linfoide, la cual da lugar a una célula multipotencial conocida como Progenitor Linfoide Común que se diferencia en precursores comprometidos. En el caso del linfocito T es la célula pro-T y en el caso del linfocito B es es la célula pro- B. Una vez que se obtienen los precursores comprometidos la linfopoyesis se divide en dos fases: una independiente de antígeno y otra dependiente de antígeno. La primera se lleva a cabo en el tejido linfoide primario (Médula Ósea en el caso de los linfocitos B y Timo en el caso de los linfocitos T) y produce la formación de linfocitos T y B inmunocompetentes (adquieren receptores específicos para antígenos). Para esta etapa no se pueden diferenciar morfológicamente los linfocitos T de los B. La segunda fase se produce en el tejido linfoide secundario (MO del adulto, bazo, ganglios linfáticos, placas de Peyer, anillo de Waldeyer, etc) en los ganglios especificamente es donde por estimulación antigénica de los linfocitos T y B inmunocompetentes se da lugar a la formación de linfocitos T y B efectores que median la respuesta inmunitaria a través de la produccionde linfocinas (Linfocitos T) y de anticucerpos (linfocitos B). Linfocitos T: La célula pro-T (célula comprometida) migra desde la médula ósea hacia el timo donde se diferencia en la célula pre-T, a medida que esta célula progresa desde la corteza hacia la médula del timo expresan otras moléculas en su membrana que las diferencia primero en timocitos y luego en: Linfocitos T CD4 (Cooperadores) y Linfocitos T CD8 (Citotóxicos) que son distribuidos a la sangre y órganos linfoides secundarios. Los timocitos pasar por un proceso de “educación” en el cual desarrollan especificidad por un antígeno determinado, por lo cual del timo salen millones de timocitos con especificidad por antigenos distintos. Linfocitos T CD4: Reconocen antígenos presentados UNICAMENTE por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (por lo general son microorganismos exógenos), este tipo de linfocitos participa en la respuesta inmunitaria mediante la activación de netrófilos, células NK, linfocitos B, macrófagos, etc (ellos reconocen el antígeno y liberan interleucinas que atraen otros leucocitos, asi como también favorecen la proliferación y diferenciación de mas linfocitos T y B). Linfocitos T CD8: Reconocen antígenos presentados UNICAMENTE por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I (microorganismos endógenos). Cumplen una 9 función específica citotóxica por contacto directo con la célula blanco y por accion de diferentes enzimas. Linfocitos NK: Morfologicamente son distintos a los dos anteriores (más grandes). Son células especializadas en la defensa contra infecciones y tumores mediante citotoxicidad célular dependiente de anticuerpos. NOTA: Ambos presentan en la superficie de su membrana un receptor de reconocimiento específico para el antígeno denominado Receptor de Células T (TCR). Mecanismo de Acción: Recordemos que en el tejido linfático secundario encontramos los conocidos Linfocitos T “vírgenes” (inmunocompetentes) lo cuales al entrar en contacto con una celula presentadora de antígeno se convierte en un Linfocito T “efector” ¿Cómo ocurre esta interacción? El complejo mayor de histocompatibilidad presente en la membrana de la CPA es reconocido por el TCR ubicado en la membrana del Linfocito T. Algo importante que debemos recordar es que el TCR va a reconocer un tipo específico de CPA, es como una pieza de rompecabezas, el linfocito T se va a ir uniendo a diferentes CPA hasta que encuentra un CMH que encaje perfectamente con su TCR. Una vez que ocurre la unión, el linfocito T “virgen” se activa, a un linfocito T “efector” que prolifera (con proliferar se refiere a que se multiplica, de un solo linfocto se va a dar origen a docenas) y se diferencia en clones de linfocitos T “efectoras”. De estos clones vamos a tener dos poblaciones: una subpoblación de linfocitos T “efectores” y otra de linfocitos T de “memoria”. Los efectores son los ya mencionados TCD4+ y TCD8+ que van a producir citocinas para reclutar linfocitos B, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, etc, al sitio de inflamación. Mientras que los linfocitos de memoria permanecen circulando en la sangre en estado de alerta ante otro posible contagio. Traducción: Los linfocitos T son como decirles los médicos especialistas en los hospitales, ellos están en sus servicios (ganglios linfáticos) y solo ven a los pacientes que sean de su área de estudio. Cuando llega un paciente a emergencia es atendido por el médico que se encuentra de guardia al que vamos a llamar CPA, él lo interroga, le hace el examen físico y se da cuenta que requiere que lo vea un especialista, pero ¿cómo hace el médico de guardia para pasarle toda la información del paciente al especialista? redactando la historia, esa va a ser el CMH, una vez que está lista el médico va con su CPA hasta el servicio y le entrega al residente que vamos a llamar TCR la historia, la revisa y corrobora de que si es un caso de ese servicio y se lo da al especialista (Linfocito T) que enseguida se pone manos a la obra para estudiar el caso (activacion) en este caso el especialista por obvias razones no se puede clonar en el sentido estricto de la palabra jajaja pero si se convierte en un linfocito T efector al reclutar mediante una llamada (liberar citocinas) a sus residentes y licenciadas y darle indicaciones de cómo se va a tratar a ese paciente. 10 Linfocitos B: A diferencia de los linfocitos T, los Linfocitos B completan la primera fase de la linfopoyesis (independiente de antígenos) en la médula ósea donde pasan de forma secuencial por las siguientes etapas: Pro-B, Pre-B, B inmadura y B madura. Esta última se caracteriza por la expresión en su membrana de IgM e IgD y es la forma en que se libera a la sangre y órganos linfoides secundarios. Una vez que se encuentran en los órganos linfoides secundarios continúan con la segunda fase de la linfopoyesis conocida como “fase dependiente de antígenos”, en la cual el linfocito se diferencia en plasmocitos (célula capaz de sintetizar y liberar una gran cantidad de anticuerpos). Presentan en su superficie receptores para la región Fc de la IgG y para el complemento C3b, además de un receptor de reconocimiento específico para el antígeno denominado Receptor de Células B (BCR). Función: Es una célula productora de anticuerpos (inmunidad humoral) y presentadora de antígenos, es una célula NO fagocítica pero reconoce los antígenos solubles en su forma salvaje (no procesados), los endocita y presenta segmentos peptídicos mediante el complejo mayor de histocompatibilidad a los linfocitos T (cooperación). Los linfocitos B producen una gran variedad de Inmunoglobulinas (anticuerpos). Las inmunoglobulinas son glucoproteínas que forman parte de las gammaglobulinas plasmáticas y participan en el reconocimiento del antígeno. Entre las Ig producidas se enuentran (en orden decreciente): IgG: Más abundante de las Ig. Constituye la opsonina por excelencia lo cual permite que la actividad de las células fagocíticas sea más eficiente. Activa el complemento. Ejerce transferencia pasiva de la inmunidad ya que puede eplazarse de la sangre materna hasta la sangre fectal para la protección del mismo. IgA: Se encuentra presente en las secreciones del tracto gastrointestinal y en grandes cantidades en el calostro. No activa el complemento. Actúa como barrera inmunitaria. IgM: Es la primera que se produce durante la respuesta inmunitaria. Activa el complemento. Se encuentra principalmente en el plasma sanguíneo. IgE: Es la que se encuentra en menor concentración. Su unión con el antígeno conlleva la degranulación de la célula que tiene su receptor (participa en reacciones de hipersensibilidad), participa en defensa contra parásitos y tumores. Presente principalmente en la sangre. Funciones de las inmunoglobulinas: 1. Neutralización: Consiste en la unión del anticuerpo con el antígeno, impidiendo que este ingrese a la célula (no elimina al antigeno, solo lo mantiene fuera de las células el cuerpo). 2. Opsonización: Proceso mediante el cual las inmunoglobulinas cubren los antígenos para hacerlos más susceptibles para ser eliminados. 11 3. Fagocitosis (neutrófilos y macrófagos) 4. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (eosinófilos y monocitos) 12 Para que recuerden más fácil el orden de mayor a menor de los leucocitos les dejo esta mnemotencnia: “Nunca La Mentira Es Buena” (neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos) Leucocitos x109/L Adultos 4-10 Recién nacidos 10-25 Niños (lactante y pre-escolar) 6-15 Niños (escolar) 4,5-13 Cifra relativa (%) Cifra absoluta x103/L Adulto 20-45 1,5-4 Infantes 40-70 3-9 Niños 40-70 3-7,2 Cifra relativa (%) Cifra absoluta x103/L T 80 0,9-2,5 B 10 0,1-0,6 NK 10 0,2-0,7Cifra relativa (%) Cifra absoluta x109/L (promedio) Neutrófilo 37-70 3 Cayado neutrófilo 3-5 0,52 Linfocitos (totales) 20-45 2,5 Monocitos 2-10 0,43 Eosinófilos 1-6 0,15 Basófilos 0-1 0,03
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