Tema 9 - Complejo Mayor de Histocompatibilidad

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1 Br. Nesly Cardozo/Br. Oriana Castillo 
Tema 9: COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD 
Genética básica-terminología necesaria: 
• Alelo: se refiere a cada una de las diferentes formas o expresiones que puede tener un mismo gen. Cada individuo 
tiene 2 alelos para un gen, uno por parte de la madre y el otro del padre. 
• Haplotipo: Es el conjunto particular de alelos que son heredados en forma de “bloque” 
• Genotipo: Es el conjunto de Haplotipos que posee un individuo 
• Locus: Lugar donde se encuentra un gen determinado (termino en forma singular) 
• Loci: termino que refiere lo mismo que un Locus, la diferencia es en la expresión verbal de pluralidad, es decir, son 
lugares donde se encuentran determinados genes sobre un cromosoma. Ambos términos (Locus y Loci) provienen del 
latín y significan LUGAR O LUGARES; Loci se pronuncia “loki”. 
• Polimorfismo: conjunto de alelos de un mismo gen, es decir, que un gen es capaz de codificar diversos alelos como 
A1, A2, A3, A4. 
• Trasplante: o Injerto. Se refiere a la inserción de cualquier tejido u órgano de un donante hacia un 
receptor. Desde el punto de vista tisular existen otros términos a destacar: 
o Auto-injerto: translocación de tejidos de un área a otra de un mismo individuo (auto-transplante) 
o Iso-injerto: Translocación de órganos y/o tejidos de un individuo a otro, pero con características 
genéticas muy parecidas: Entre individuos genéticamente idénticos (por ej. Hermanos 
gemelos, o entre padre e hijo). 
o Alo-injerto: Translocación de órganos y/o tejidos en individuos de una misma especie, pero con 
características genéticas diferentes. 
o Xeno-injerto: Translocación de órganos y/o tejidos en individuos de diferente especie 
 
• Rechazo: Desde el punto de vista inmunitario, se refiere a la respuesta inmune que se desencadena ante 
la presencia de tejidos extraños (antígenos) reconocidas por el receptor. 
Dependiendo de la genética estos injertos, existe la posibilidad de que ocurra un rechazo, y esto como respuesta del 
sistema inmune en frente de elementos extraños a él. (Como en el caso del alo-injerto y el xeno-injerto) Fue precisamente 
en estudios e investigaciones en la década de 1930/40 que se demostró la existencia de elementos que causaban este 
rechazo hacia tejidos extraños, y fue científicamente demostrado en estudios realizados en ratones de igual y diferentes 
cepas. El resultado fue el rechazo en injertos realizados a ratones de cepas distintas con la posterior necrosis y 
desprendimiento del tejido injertado, por lo que se le considero a estos elementos del sistema inmune el llamarlos 
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (histo=tejido). 
Existen genes implicados en el rechazo/no rechazo de los injertos, ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 
en el humano. 
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Es el conjunto de genes acoplados en hilera en un único cromosoma 
(6). Estos de genes CMH codifican glucoproteínas que se expresan sobre la superficie celular y contribuyen a determinar 
si el tejido trasplantado de un individuo a otro es rechazado por una reacción inmune (dan características 
antigénicas, sin embargo, no todas las moléculas del CMH tienen ese papel), y se denominan Genes de 
Histocompatibilidad. 
Los productos de estos genes se denominan (en el humano) ANTIGENO LEUCOCITARIO HUMANO (HLA) o 
Moléculas del CMH. 
 
Este complejo contribuye a determinar si el tejido trasplantado de un individuo a otro es rechazado por una R.I o aceptado. 
En este sentido, no todas las moléculas del CMH tienen las mismas funciones 
➔ Entonces decimos que el CMH: 
 
• Es el principal sistema del organismo que reconoce los tejidos, diferenciando lo propio de lo no propio (o ajenos). 
• Es llamado en el ser humano como “Antígenos leucocitarios humanos” o HLA 
• Es el conjunto de genes acoplados en hileras en el cromosoma 6, exactamente en el brazo corto, formando un 
haplotipo 
• Cuando los genes del CMH se expresan, codifican glucoproteínas o moléculas, que se expresan sobre la superficie 
celular (van a encontrarse en nuestros tejidos) y les dan las características antigénicas. 
 
2 Br. Nesly Cardozo/Br. Oriana Castillo 
• Existen 3 clases de genes en diferentes regiones génicas: 
 
- El gen de clase I (más cerca del telómero). 
- El gen de clase II (más cerca del centrómero) 
- El gen de clase III (entre clases I y II). 
A pesar de que existen 3 genes, solo los genes de la clase 1 y 2 ejercen la codificación de moléculas relacionadas con los 
mecanismos de histocompatibilidad, mientras que la clase 3 codifica otro tipo de moléculas que no ejercen la restricción 
génica del CMH, pero son útiles en otros contextos de la inmunidad, como, por ejemplo, algunas moléculas implicadas en 
la activación del complemento como C3 y C4. 
 
• Genes de clase II: se clasifican según la nomenclatura en 2 tipos: 
 
o Genes clásicos → codifican moléculas clásicas (HLA-DR/HLA-
DP/HLA-DQ) 
o No clásicos → HLA-DM/HLA-DO/TAP) que codifican moléculas no 
clásicas. 
 
• Genes de clase I: también se clasifican en: 
 
o Genes clásicos → HLA-A/HLA-B/HLA-C 
o No clásicos → HLA- E/HLA-F/HLA-G/HLA-J. El gen HLA-G tiene vital importancia en los problemas de rechazo 
materno fetal. 
Las moléculas clásicas de clase II y clase I, están relacionadas con la presentación de antígenos a los linfocitos CD4 y 
CD8, respectivamente. No así las No clásicas. 
Dependiendo de la especie, a esas moléculas CMH se les asigna un nombre: 
CMH Sistema Significado Cromosoma 
Humano HLA Antígeno Leucocitario Humano 6 
Ratón H-2 Antígenos H-2 17 
Cerdo SLA Antígeno Leucocitario de cerdo 7 
Caballo ELA Antígeno Leucocitario 20 
Bovino BoLA Antígeno Leucocitario 23 
 
Características del CMH 
GENES del HLA: 
 
1. Se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel 
2. Los genes del CMH están estructuralmente LIGADOS Y SE 
HEREDAN EN BLOQUE 
3. La combinación de alelos en un cromosoma constituye un 
HAPLOTIPO 
4. Se expresan simultáneamente los genes de ambos padres: Las moléculas del 
CMH se expresan en forma CODOMINANTE 
5. Presentan péptidos al receptor de los Linfocitos T. 
 
En la imagen, se observa en el centro la expresión codominante del haplotipo materno y paterno, 
cuando se expresan todos los genes, se van a expresar en las células del individuo que presenta la 
carga genética (todas las células tienen cromosoma 6), moléculas clase I y II clásicas. Por lo tanto, 
se deben expresar en la superficie celular al menos 12 tipos de moléculas (6 clásicas materna, 6 
clásicas paternas). 
 
NOTA: Los genes clase II (DP, DQ, DR) codifican moléculas β y α, mientras que los clásicos tipo I 
codifican solo cadena α. 
 
Desde el punto de vista de la presentación antigénica, tienen características como: 
 
− Expresión: Los genes de la región CMH codifican glicoproteínas clase I y II unidas a la membrana celular con 
estructuras distintas, pero homologas. 
 
− Promiscuas: Cada molécula CMH puede acomodar muchos péptidos distintos (pero solo uno por vez) y cada péptido 
puede unirse a muchas moléculas del CMH (que compartan características bioquímicas, lo que le permite presentar 
muchos tipos de péptidos), eso garantiza una mayor presentación. 
 
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- Poligénico: En la región CMH hay más de 200 genes. 
 
− Polimórfico: Se conocen formas alternativas múltiples de los genes en 
los individuos de una población (se conocen aproximadamente en los 
genes de clase 1: 2.365 alelos para el gen HLA-A, 3.005 para el B y 
1.848 para el C; y en los genes de clase 2: 7α/1.456β alelos para DR, 
51α/415β DQ y 37α/190β DP). 
 
Existe mayor polimorfismo en las moléculas clásicas. Entre las 
moléculas clase 1 y 2, las clase 1 clásicas son más polimórficas, 
explicado porque se expresan en casi todas las células del organismo 
99% de las células del organismo), de allí a que sean consideradas 
como representantes de la identidad biológica del organismo, ydeterminan el blanco en los trasplantes de órganos. Por lo cual, el 
grado de similitud entre estas moléculas al momento de realizar un 
injerto, es lo que determina la aceptación/rechazo. 
 
− Codominante: Estos genes se heredan en forma de Haplotipos y se heredan en forma “codominante”, es decir, igual 
cantidad de genes tanto del padre como la madre. Todos los genes se expresan, todos son dominantes, no hay 
recesividad ni dominancia de uno. 
Para evitar que un patógeno evada la presentación antigénica, las moléculas del CMH clase I y II son polimórficas 
y poligénicas (y bien promiscuas) 
 
Características de las moléculas de clase I y II del CMH (Guía Evangélico) 
 
El CMH también se conoce como HLA (Antígeno leucocitario humano). Esta molécula puede ser clasificada en; clásica y 
no clásico dependiendo de las funciones. 
 
✓ El CMH clásico o HLA, son aquellas moléculas que están asociadas con la presentación de antígenos al linfocito T. 
✓ El CMH no clásicas, son aquellas que NO están asociadas directamente con la presentación de antígenos al linfocito 
T. Algunas de ellas pueden tener funciones particulares como lo son la HLA-G y HLA-E 
 
HLA-G y HLA-E → Tienen efecto protector en el embarazo: Estas se expresan en la superficie de las células 
trofoblásticas en el útero durante el proceso embrionario. La finalidad de estas células en la superficie del trofoblasto, es 
INHIBIR a las células NK, LT durante el desarrollo embrionario. Esto es debido a que el embarazo constituye un reto para 
el Sistema inmunitario de la mujer debido a que se está implantando en el interior del organismo algo que es desconocido 
para el sistema inmunitario. El sistema inmunitario no debería responder frente a ese embrión en formación y es por ello 
que, en ese caso, el CMH ACTUA INHIBIENDO. Por lo tanto, estas moléculas tienen una función que NO está relacionada 
con la presentación de antígeno, sino más bien función inhibitoria de la RI local y garantizar el correcto desarrollo 
embrionario. 
 
Algunos abortos espontáneos están relacionados a alteraciones en la expresión de las moléculas HLA-G y HLA-E. Es 
decir, no están expresadas en la superficie de la célula trofoblástica, por lo tanto, el S.I se activa e impide el desarrollo 
embrionario. 
 
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CLASES DE MOLÉCULAS DEL CMH 
CMH 1 CMH 2 CMH 3 
Son glicoproteínas que se 
encuentran en la superficie de 
casi todas las células. 
No están en GR, gametos 
105 de cada tipo/cel 
Son glicoproteínas que se encuentran 
en la superficie de las células 
presentadoras de antígeno 
profesionales (CPA). 
 
Expresión inducida por INF-γ 
Genes no polimórficos. Son proteínas que, 
pese a que no poseen relación con 
presentación antigénica, tiene relación 
importante para otros procesos inmunitarios. 
Varias proteínas del complemento son 
codificadas por estos genes (en la región 3). 
Son Presentadoras de 
péptidos antigénicos a los LT 
CD8+ 
Son presentadoras de péptidos 
antigénicos a los LT CD4+ (LTH) 
Dichas células pueden ser: 
- Factor B 
- C3, C4 
- Citocinas proinflamatorias (TNF-a y B) 
- Leucotrienos 
- Prot. Shock Térmico 
Se codifican en los Loci: A, B, C Se codifican en los Loci: DP, DQ, DR Simplemente se encuentran entre los genes 
de CMH 1 y CMH 2 
 
Moléculas de Clase 1: CMH I 
 
• Se expresan en todas las células del organismo que poseen núcleo, por ende, no se expresan en los eritrocitos, las 
plaquetas, las células gonadales ni en los trofoblastos (solo en los Loci de la nomenclatura clásica) 
• Están formadas por 2 cadenas (Es un heterodímero): Una cadena pesada muy polimórfica llamada α con 3 dominios 
(α1, α2, y α3), la cual se encuentra anclada en la membrana y está unida a una pseudocadena ligera no polimórfica 
llamada β2 Microglobulina (2da cadena, codificada en un gen del cromosoma 1, no está anclada a la membrana). 
• El reconocimiento de los péptidos es dado entre dominios α1 y α2 que tienen forma de “hendidura o de bolsillo” 
(región polimórfica), mientras que el dominio α3 permite la interacción con la molécula CD8 de los LT. 
• Presentan antígenos intracelulares, virales y tumorales (genes de nomenclatura clásica) a los LT CD8+ a través 
del TCR (al momento de la presentación va a interactuar con la molécula CD8 que se encuentra justo al lado del TCR 
en la membrana del linfocito). Esta molécula interacciona específicamente con el dominio α3 de la cadena α del CMH 
I. Sirve para presentar péptidos al LT CD8. 
• Estas moléculas poseen 3 segmentos: 
o Un segmento extracelular, donde se 
encuentra la hendidura de unión al 
péptido, es el área polimórfica. Es la que 
determina la identidad genética, 
o Un segmento transmembrana que es 
hidrofóbico. 
o Un segmento intracelular COOH terminal. 
• Son capaces de detectar péptidos muy pequeños (8-10 Aas). 
NO CLÁSICAS: No presentan Ag a los LT CD8: Se unen a receptores inhibidores de células NK (HLA-E, HLA-F); o En 
el citotrofoblasto del feto (HLA-G), y evita que el feto sea rechazado al silenciar o inactivar a los LNK o a los LT. 
Moléculas no clásicas de importancia: Dentro de la clasificación No Clásica de las moléculas de CMH clase 1, existen 
muchas, sin embargo, hay una que estructuralmente es semejante a dichas moléculas, el CD1 (también conocido como 
molécula de histocompatibilidad 1 no clásica). Posee una Cadena α pesada con 3 dominios (α1, α2, α3), una cadena β2 
microglobulina, pero difiere en función con la CMH-1 ya que este se encarga de detectar glicolípidos, mientras que la CMH-
I solo detecta péptidos. 
Características de CD1: 
 
1. Es codificada en el cromosoma 1 
2. Se expresa sobre la superficie del epitelio intestinal, timocitos corticales, CD, LB, Endotelio, Musculo Liso. 
3. En su región amino-terminal une antígenos lipídicos (lípidos, glicolípidos, esfingolípidos, fosfolípidos) 
4. Presenta antígenos lipídicos específicamente a los linfocitos T(gamma-beta) y T(alfa-beta) citotóxicos 
5. Se conocen 5 tipos: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e 
6. También se expresan en timocitos corticales y en las CPA 
 
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Moléculas Clásicas de Importancia: Se ha descrito que las moléculas HLA-A, B, C tienen alta importancia en la base del 
trasplante de tejidos, por ende, se obtienen de ellas (mediante diversos exámenes genéticos) las pruebas de 
histocompatibilidad que determinan el antígeno presente, logrando así una interacción satisfactoria entre un individuo 
donante y un receptor. 
Moléculas de Clase 2: CMH II 
 
Clásicas: 
• Se expresan solo en las CPA Profesionales: Mφ, células 
dendríticas (inmunidad innata) y LB (inmunidad adaptativa). 
• Son heterodímeros, constituidos por una cadena α y una 
cadena β (ambas polimórficas, pero solo en el extremo 
aminoterminal, es decir, el más apical) con 4 dominios, 2 por 
cada cadena: α1, α2, β1, β2, siendo el dominio β1 el que 
presenta mayor polimorfismo (por tener 3 dominios 
hipervariables). El lugar de reconocimiento antigénico será 
formado por los dominios α1 y β1. Ambas están ancladas a la 
membrana. 
• Presentan antígenos extracelulares Fagocitados y reconocidos por LT CD4+ a través del TCR (Clásicas). 
• Ellas se ensamblan en el retículo endoplasmático. Cuando se asocian las 2 cadenas se forma la hendidura de unión 
al péptido. Los péptidos tienen una longitud de 12 a 22 aa. 
• El dominio β2 es el lugar donde se da la interacción con el LT CD4+: la molécula CD4 que está justo al lado del receptor 
TCR en la membrana del LT, interacciona con el dominio Beta2 de la cadena beta correspondiente del CMH II 
• Igualmente, estas moléculas tienen sus 3 segmentos: el extracelular, el Transmembranal y el intracelular 
 
No Clásicas: Participan en la vía exógena de procesamiento antigénico y la unión del péptido a las moléculas clásicas. 
(HLA-DM, HLA-DO, TAP). No procesan ni presentan Ag. 
• La hendidura de unión al péptido es un poco más grande, con una base abierta que permiteque el péptido anclado a 
esta hendidura, pueda ser un poco más grande. Alberga péptidos de 12-34 aas 
CHM III 
1. No participa en el procesamiento y presentación antigénica 
2. Codifica moléculas que participan en la respuesta inmune 
3. Sus productos son: Componentes de complemento, proteínas de choque térmico, Leucotrienos, TNF-α y β 
 
Restricción del Reconocimiento Antigénico 
 
Vía de Procesamiento y Presentación de Antígenos: 
 
Dependiendo de la naturaleza del antígeno que se vaya a presentar al linfocito T, puede ser intracelular o extracelular, en 
ambas se utilizara una u otra molécula del CMH. 
 
▪ Patógenos Extracelulares: Bacterias, parásitos y hongos. Una vez que las CPA captan y procesan al antígeno, utilizan 
molécula del CMH clase II presentárselo al LT CD4 
 
▪ Patógeno Intracelular: virus, bacterias intracelulares. Al momento de presentar el antígeno a los Linfocitos T, se utiliza 
el CMH clase I para presentar los fragmentos de patógeno al Linfocito TCD8 
 
De acuerdo a esto, se describen 2 vías de procesamiento y presentación antigénica: 
 
- Las moléculas Clase I pueden presentar el Ag cuando la molécula de adhesión 
del LTCD8 se une al dominio α3 del CMH, lo que permite la generación de una 
de las 3 señales de activación en la sinapsis inmunitaria. 
 
- En el caso de las moléculas CD4 del LTCD4 establece contacto el dominio β2 
de las moléculas CMH clase II de la CPA 
 
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1) Vía endógena/biosintética/citosólica: Los Ags virales o tumorales 
(Ag propios, que se generan en el citosol de la célula), son 
presentados por moléculas HLA-I al TCR del LT CD8, formando un 
complejo péptido-HLA I-TCR CD8, induciendo a un clon de linfocito 
T citotóxicos seleccionado, a destruir las células tumorales o 
infectadas por virus que tienen el péptido presentado. Todas las 
células: CMH-I → TCD8. 
Imagen 1: Las proteinas antigenicas estan en el citosol, son 
ubiquitinizadas y luego degradadas por el proteosoma hasta generar 
peptidos, y son conducidas a RE, pasan a través de las proteinas TAP, 
segudamente ocurre en el emsamblaje con los CMH-I, formando los 
complejos peptido-clase I que se trasladan al aparato de Golgi donde se 
empaquetan en vacuolas. Finalmente, ocurre la expresión de superficie 
de esos complejos formados. 
NOTA: En un caso normal, sin virus o celulas tumorales, los CMH-I igual se expresan pero con proetinas propias, no se 
expresa vacio. 
 
2) Vía extracelular o endosomal: (exógena o endocítica) Las 
moléculas HLA II (en CPAp) presentan Ags extracelulares (o Ag 
propios, ya fagocitados del medio externo) al TCR del TCD4 
formando un complejo péptido-HLA-II -TCR CD4 que induce al 
Linfocito T Helper a iniciar y regular una respuesta humoral y celular. 
Imagen 2: El antigeno es fagocitado, ocurre el procesamiento de 
proteinas internalizadas en el endosoma: este se une al lisosoma y se 
forma el fagolisosoma y se degrada el antigeno. Al mismo tiempo, tiene 
lugar la biosintesis y transporte del CMH-II (ya en vesiculas) hacia el 
endosoma. Posteriormente los péptidos procesados son asociados con 
las moleculas CMH-II en las vesiculas exociticas con la intervención de 
las moleculas NO clasicas del CMH-II, y finalmente se expresan los 
complejos Peptido-CMH-II en la superfice celular. Si no hay antigeno 
exógeno, las CMH-II se expresan con moléculas propias. 
 
Funciones del CMH: 
 
1. Selección (educación) y maduración de los linfocitos T 
2. Procesamiento de antígenos endógenos y exógenos (Recordar: NO todas 
lo hacen) 
3. Presentación de antígenos a linfocitos T 
4. Regulación de la respuesta inmune 
5. Participa en la tolerancia materno-fetal, mediante la HLA-G 
6. Peso y olor corporal 
7. Componentes de receptores hormonales 
8. Comportamiento social y apareamiento selectivo 
9. Los genes de CMH-I codifican receptores olfatorios de feromonas 
Importancia del CMH: 
 
 
1. Intervienen en la discriminación de lo propio y no propio de los LT (responsable de la identidad biológica): 
Microorganismos, tejidos extraños, tejidos propios dañados y sanos. 
2. La variabilidad del HLA asegura que ningún patógeno evada la R.I en toda la población. 
3. Constituyen una barrera para el trasplante de órganos: Relacionadas con la compatibilidad de tejidos y órganos (C-1). 
4. Asociadas con la resistencia o susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas y predisposición al desarrollo de 
autoinmunidad (destrucción de plaquetas por autoanticuerpos, enfermedades como DMM, artritis reumatoide, espondilitis 
anquilosante, tiroiditis subaguda y miastenia gravis). 
5. Alta relevancia en pruebas legales de paternidad (Filiación genéticas). 
6. Amplia utilidad en el campo de las ciencias forenses: importante en pruebas de identificación forense.