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INMUNOLOGÍA INMUNIDAD ADAPTATIVA 2 Contenido Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) ................................................................................ 3 Vias de Procesamiento Antigénico ...................................................................................................... 4 Células Dendríticas Convencionales/Mieloides/Profesionales ........................................................... 6 3 Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Es un conjunto de proteínas expresadas en la mayoria de nuestras células, que tienen como función la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. Es una estratégia clave para la comunicación entre la inmunidad innata y adaptativa. En el ser humano, el CMH recibe el nombre de sistema HLA y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. Existen 3 clases de genes, sin embargo, sólo los genes de clase I y II presentarán antígenos a los LT. Las moléculas de clase III participan en otros aspectos de la respuesta inmune. El CMH tiene 3 características principales: • POLIGENISMO: varios genes codifican para las moléculas de CMH (característica individual); • POLIMORFISMO: la secuencia de genes (y las proteinas codificadas por ellos) difiere entre los individuos de la población (caracteristica poblacional); • CODOMINANCIA: se expresa tanto el alelo materno como el paterno. Características del CMH-I • Es expresado por todas nuestras células, excepto: eritrocito, sincitiotrofoblasto y neuronas. • Están codificadas por los genes del sistema HLA (HLA-A, HLA-B y HLA-C), son los genes que codificarán la cadena α. • Cada célula de nuestro organismo puede expressar hasta 6 moléculas diferentes de CMH-I. • Su surco alberga péptidos de 8 a 10 aminoácidos (promedio 9aa). • Presentan péptidos a los LT CD8+. • Los dominios α1 y α2 se combinan para generar el surco en el cual se aloja el péptido que será reconocido por los dominios variables del TCR (receptor del LT). • α3 es dominio de unión del correceptor CD8+ que estabiliza la unión (TCR-CMH). • Β2-microglobulina NO es polimorfica. Sale de otro cromosoma, está presente para estabilizar la molécula de CMH junto con el péptido. Características del CMH-II • Es expresado por las células presentadora profesionales (CPA) – (Célula Dendrítica Mieloide, LB, Macrófagos y Células del epitelio timico medular y cortical). • Las moléculas clásicas del CMH-II están codificadas por los genes del sistema HLA (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR), cada célula de nuestro organismo puede expressar hasta 12 moléculas diferentes del CMH-II. • Su surco alberga peptidos de 12 a 18 aminoácidos. 4 • Presentan péptidos a los LTCD4+. Vias de Procesamiento Antigénico El procesamiento antigénico hace referencia a un proceso que: • Se requiere para la activación de Linfocitos T; • Involucra la acción de proteasas que escinden la proteína antigénica en péptidos pequeños; • Requiere que los péptidos generados se asocien con el surco de moléculas de CMH; • Requiere que los complejos péptido-MHC se expresen en membrana celular; • Ocurre en las Células Presentadoras de Antígeno. Vía Endógena o Biosintética Los péptidos presentados por moléculas de Clase I provienen de la degradación de proteínas presentes en el citosol y llevadas a cabo por el Proteosoma. Normalmente el proteosoma genera péptidos de 8 o 9 aminoácidos, aunque también puede producir péptidos más largos que luego son procesados por aminopeptidasas en el citoplasma o en el propio RER. Estos péptidos citosólicos son transportados al RER por el heterodímero TAP1/TAP2 (Transportador Asociado a Presentación). permitiendo que el péptido sea directamente transportado hacia la molécula de clase I. La unión con el péptido estabiliza la molécula permitiendo que esta se libere de TAP y deje el RER hacia Golgi y finalmente membrana. Vía Exógena o Endocítica Cuando las moléculas de clase II se sintetizan, se unen a la cadena invariante que cumple dos funciones adicionales, permite el correcto plegamiento y dirige su posterior tránsito a endosomas. Allí las proteasas catepsinas desmantelan el complejo y degradan parcialmente a la cadena invariante generando un péptido derivado denominado CLIP que permanece unido hasta que la molécula de clase II interacciones con otra molécula codificada por HLA-DM (chaperona) bajo la influencia del pH endosómico bajo. Lo que hace la chaperona es liberar el surco del CMH-II para que el péptido endosomal pueda anclarse y ser presentado a un linfocito TCD4+. 5 Vía Cruzada en CMH-I Una fracción de las proteínas que son endocitadas y están presentes en los endosomas escapan hacia el citosol donde son ubiquitinadas (señal de ingreso a proteosoma) y degradas por el proteosoma, generándose los péptidos de 8-9 aminoácidos que luego serán traslocados por TAP1/2 y posteriormente cargados en CMH-I. Vía Cruzada en CMH-II La verdadera “vía cruzada” ocurre cuando la CPA recicla organelas mediante el proceso de autofagia. La autofagia es el proceso se forman autofagosomas, con características similares a los endosomas, alrededor de las organelas a reciclar (perímetro de membrana alrededor de ellas) y luego se degradan siguiendo el camino endosomal clásico (fusión de endosomas y encontrando a las moléculas de CMH-II). Pero tambien ocurre por fagocitosis de células apoptóticas por parte de CPA. En este caso, antígenos normalmente citosólicos ingresan al compartimento endosomal donde son cargados en CMH-II. 6 Células Dendríticas Convencionales/Mieloides/Profesionales Son las encargadas de poner en marcha la inmunidad adaptativa ya que son las únicas capaces de activar a los Linfocitos Naive o Vírgenes. Además, presentan calidades y funciones únicas: • Extraordinaria capacidad endocítica; • Notable capacidad para reconocer PAMPs y DAMPs; • Propiedades migratorias únicas; • Expresan altos niveles de moléculas coestimulatorias como CD80 y CD86, CD40 y MHC-I y II; • Los complejos péptido-MHC-II se expresan en forma estable en su superficie; • Tienen una alta capacidad para secretar diversas familias de citoquinas. Se puede encontrarlas en dos estadios que difieren en su fenotipo y funcionalidad: maduras e inmaduras. Las células dendríticas inmaduras: • Alta capacidad de capturar antígenos y procesarlos • Reconocer PAMPs y DAMPs, citoquinas, quimioquinas y componentes microbianos opsonizados activando programas particulares de expresión génica acorde a la naturaleza del estimulo. • Las células dendríticas manifiestan una extraordinaria capacidad para capturar antígenos, ya sea por fagocitosis mediada por receptores (RFcγI, II y III, RFcεI y II, para complemento) o por macropinocitosis (fagocitosis SIN receptores, EXCLUSIVIDADE DE LA CÉLULA DENDRITICA). • Estas células presentan proteínas participes en las uniones estrechas como ocludinas y claudinas, por lo que durante el proceso de extrusión de las dendritas hacia el espacio luminal no se pierde la continuidad de la barrera epitelial. Las células dendríticas maduras: La maduración comienza en el sitio de infección y culmina en el ganglio linfático drenante (entre 24-48h). Durante el proceso ocurre: 7 • El incremento de la expresión de CCR7 (receptor de CCL19 y 21) y expresión reducida de los receptores de quimioquinas encargados de la localización en tejido periférico; • Marcada disminución de E-Cadherina, lo cual favorece su migración a ganglio por VIA LINFÁTICA AFERENTE; • Reducción en la capacidad de capturar y procesar antigénicos; • Incremento en la expresión de CMH-I, CMH-II, CD80 y CD86. Células Dendriticas TOLEROGÉNICAS Existe una subpoblación de Células Dendríticas que migra hacia los ganglioslinfáticos sin que ocurra el proceso de maduración concomitante, el papel de estas células estaría dado por su capacidad de “silenciar” la respuesta inmune, sea frente procesos de autoinmunidad o frente a procesos infecciosos ya resueltos. 8 BIBLIOGRAFIA Introducción a la Inmunología Humana. Editores: Fainboim Leonardo y Geffner Jorge. SEXTA EDICIÓN. Año: 2011. Editorial Panamericana. Seminarios de inmunología (2018-2020). Primera cátedra de inmunología FMED-UBA
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