Complejo Mayor de Histocompactibilidad (CMH) TIPO I, II

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Inmunidad Celular 
 
Complejo Mayor de 
Histocompatibilidad 
 
Inmunidad celular 
• La inmunidad celular recibe este nombre debido a que 
sus mediadores son células, a diferencia de la 
inmunidad humoral cuyos mediadores son moléculas. 
• Las células T o linfocitos T, son los principales efectores 
de la inmunidad celular. Estos se encargan básicamente 
de erradicar a los microorganismos intracelulares. 
• Existen dos subpoblaciones de linfocitos T, los T 
colaboradores o helper (CD4+) y los T citolíticos o 
citotóxicos (CD8+). 
• A su ves los LTh (linfocitos T helper), se subdividen en 
TH1 y TH2. 
• Este tipo celular reconoce a los péptidos 
antigénicos de los microorganismos 
intracelulares, cuando se expresan en la 
superficie de la célula huésped asociados a 
moléculas del MHC II o MHC I, de acuerdo a 
quien sea el Linfocito T efector, CD4+ o CD8+ 
respectivamente. 
Reconocimiento del antígeno por los 
Linfocitos T 
• Para que la respuesta celular se lleve a cabo, los 
linfocitos T inactivos o “naive” deben madurar a 
células efectoras. Ese paso se produce cuando las 
células T reconocen a los antígenos. 
• Los linfocitos T por si solos no son capaces de 
identificar a los antígenos extraños, necesitan que 
estos les sean “presentados”. 
• Para cumplir esta funcion de gran importancia el 
sistema inmunológico consta de un grupo de celulas 
denominadas “Celulas presentadoras de antigenos” o 
APC (Antigen-presenting cells), dentro de las cuales se 
incluyen a los: Macrófagos, Linfocitos B. 
• Requisitos: 
• Capaces de internalizar al antigeno 
• Activar enzimas proteoliticas para degradacion 
en peptidos. 
• Carga del peptido en las moleculas del MHC 
dispuestas para su presentacion en superficie 
a los linf. T CD4. 
 
 
 
 
• Estas células comparten la particularidad de 
que todas expresan en sus membranas 
moléculas del MHC II, a las cuales se les asocia 
el péptido extraño, y de esta manera se los 
pueden “presentar” a las celulas T. 
• El reconocimiento de los antígenos por los 
Linfocitos T se hace en los órganos linfoides, 
en la mayoría de los casos en los ganglios 
linfáticos. 
COMPLEJO MAYOR DE 
HISTOCOMPATIBILIDAD. 
• Todos los mamíferos estudiados hasta el momento 
poseen un grupo de genes, el Complejo Mayor de 
Histocompatibilidad (CMH) o MHC del inglés Major 
Histocompatibility Complex), cuyos productos se 
asocian con el reconocimiento intercelular y con la 
discriminación de lo propio / no propio. El CMH juega 
un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta 
inmune. 
• Brazo corto del cromosoma 6 
CMH Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO 
• Para que una proteína extraña sea reconocida por un 
linfocito T, debe ser degradada en péptidos pequeños que 
luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I 
y/o II. 
• Esta transformación de las proteínas en péptidos asociados al 
CMH es denominada “procesamiento antigénico”. 
• El que un antígeno sea procesado y presentado junto a una 
molécula de clase I o una molécula de clase II está 
determinado por la ruta por la que el antígeno penetra en la 
célula (por lo tanto podremos distinguir entre “antígeno 
endógeno” y “antígeno exógeno”, . 
• La unión de un péptido a la hendidura de una molécula del 
CMH carece de la especificad de la unión antígeno-
anticuerpo. 
Tres tipos de moléculas 
 Genes de clase I (CMH-I): determinan glicoproteínas de 
membrana que aparecen en casi todas las células 
nucleadas y sirven para presentar antígenos peptídicos de 
células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC). 
 Genes de clase II (CMH-II): determinan glicoproteínas de 
membrana que sólo se expresan en células presentadoras 
de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B) y 
sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T 
colaboradores (TH). 
 Genes de clase III (CMH-III): Codifican proteínas que están 
relacionadas con el sistema inmune, como proteínas del 
complemento o el factor de necrosis tumoral (TNF), así 
como otras relacionadas con inflamacion. 
 
Propiedades de los genes del CMH 
 
Las moléculas del CMH de la clase I presentan 
péptidos y son reconocidas por los linfocitos T 
CD8 +, y las clase II presentan péptidos a los 
linfocitos T CD4 +. 
MOLÉCULAS DE CLASE I 
• Las moléculas de clase I están compuestas por dos cadenas: 
• Una glicoproteína polimórfica denominada cadena α (codificada por genes 
del CMH). 
• Una molécula invariable (no polimórfica) mucho más pequeña 
denominada microglobulina ß2 (codificada por genes de otro 
cromosoma). 
• La asociación de ambas cadenas es imprescindible para que las moléculas 
de clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. 
• La molécula de clase I se ancla en la membrana plasmática mediante su 
segmento hidrofóbico transmembrana y el tallo hidrofílico citoplasmático. 
• La cadena α está organizada en tres dominios externos: α1, α2 y α3. 
• La microglobulina ß2 es similar a esos dominios externos, con una 
considerable homología con el dominio α3. 
• Los dominios α1 y α2 interaccionan formando una plataforma o 
hendidura, que es el lugar de unión del péptido que será presentado a los 
linfocitos T citotóxicos (TC). 
• β2 -microglobulina : de 15 kD, esta unida al 
dominio α 3. 
• Los dominios α 1 y α 2 son los más externos a la 
célula. 
• Entre ambos se forma una cavidad denominada 
hendidura peptídica , donde se alberga un 
péptido derivado de una proteína intracelular. 
• Debido a que ambos extremos de la hendidura 
están cerrados, solo puede albergar péptidos de 
8 a 10 aa. 
 
MOLÉCULAS DE CLASE II 
• Son similares a las de clase I en tanto que son 
glicoproteínas unidas a membrana, con dominios externos, 
segmento transmembrana y un segmento de anclaje 
citoplasmático. Las moléculas de clase II sirven para 
presentar antígenos procesados por las CPAs a los linfocitos 
TH. 
• Las moléculas de clase II están compuestas por dos cadenas 
polipeptídicas diferentes denominadas α y ß (codificadas 
por genes del CMH). Cada una de ellas contiene dos 
dominios externos: α1, α2, y ß1, ß 2. 
• El dominio distal de la molécula de clase II del CMH está 
compuesto por los dominios α1 y ß1, que forman una 
hendidura de unión al antígeno. 
• Cada una de las cadenas está formada por dos 
dominios extracelulares: α 1 y α 2 de la 
cadena α ; β 1y β 2 de la cadena β , una región 
transmembrana y una cola citoplasmática. 
• α 1 y β 1 son los más externos y forman una 
hendidura peptídica mas abierta donde se 
albergan péptidos de mayor longitud, entre 13 
y17 aa. 
 
 
 
 
 
ANTÍGENO ENDÓGENO 
• Via Endogena. Sintesis celulares de via endogena. 
• Via citosolica 
• Es producido dentro de la célula del hospedador. 
• Las células expresan continuamente péptidos propios unidos al CMH I, 
pero Los linfocitos T no reaccionan frente a estos péptidos debidos a los 
fenómenos de Tolerancia. 
• Sin embargo, las células alteradas expresan Ag diferentes: las proteínas 
víricas en una célula infectada por un virus (Ag vírico), o las proteínas 
sintetizadas por una célula tumoral (Ag tumoral). 
• Estos antígenos endógenos se degradan en péptidos que se unen a las 
moléculas de clase I dentro del RER, siendo el complejo transportado a 
la superficie celular, donde serán presentados a los linfocitos T. 
• Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos asociados a moléculas de 
clase I y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase I. 
• Calnexina …chaperona …aseguran la correcta 
union a peptidos sintetizados en citoplasma y 
RE …impide la salida del clase I con hendidura 
vacia. 
• Calreticulina …estabiliza ……L y B2m hasta que 
se cargue el peptido. 
• Un péptido procedente del procesamiento citosólico (en complejos 
de tipo proteosoma) entra también al lumen del RER, y allí logra la 
estabilización definitiva de la molécula de clase I del CMH, por 
asociación de la cadena α con la microglobulina ß2.• Analizando estos pasos en detalle, se observa: 
• La cadena α del CMH recién sintetizada se asocia en el interior del 
RER con la proteína calnexina, que mantiene dicha cadena en una 
conformación parcialmente plegada. 
• Más tarde la microglobulina ß2 recién introducida al lumen del RER, 
se une a la cadena α con lo que la calnexina queda desplazada. 
• Mientras tanto, los péptidos procedentes del procesamiento en el 
proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de 
péptidos antigénicos (proteínas TAP-1 y TAP-2). 
• El complejo formado por el CMH I unido al péptido abandona el 
RER, hacia la superficie celular, de modo que finalmente quedará 
expuesto al exterior. 
ANTÍGENO EXÓGENO 
• Via Exogena . Antigenos del exterior 
• Via endocitica 
• Penetra en la célula mediante fagocitosis. 
• Cel. Dendriticas son muy pinociticas. 
• Endosomas tardios muy cercanos a la superficie celular, 
• Endomosa …..interior….lisosomas….enzimas proteoliticas ph 
deg. Del antigeno. 
• Las células presentadoras de antígeno procesan este antígeno 
exógeno en péptidos. 
• Los péptidos producidos se unen a la hendidura de las moléculas de 
clase II. 
• El conjunto CMH II-péptido es exportado a la superficie celular. 
• Los linfocitos T CD4+ reconocen el antígeno asociado al CMH II, y 
por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase II. 
• APC …MHC II transcripcion y traduccion se 
ensamblan en el RE…..? 
• Las moleculas del MHC II viajan por el AG para entrar en 
contacto con el endosoma tardio. 
• Al sintetizarse las moléculas de clase II en el RER, 
se asocian con otra molécula denominada cadena 
invariante (Ii)..chaperona…. que interacciona con 
la hendidura de unión al antígeno de la molécula 
de clase II, y por lo tanto impide la unión de 
péptidos “endógenos”. 
 
• La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo 
que la molécula de CMH-II queda unida a un 
fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su 
surco. 
• En algún momento de este proceso la vesícula 
"ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona 
con una vesícula "descendente" que contiene 
péptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis 
de antígenos exógenos. 
• Posteriormente se produce el desplazamiento de 
CLIP y la estabilización de la molécula.