resumo de inmunología- COMplejo mayor de histocompatibilidad

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COMplejo mayor de histocompatibilidad: 
Historia: 
• Las moléculas del MHC (del ingles major 
histocompatibily complex), también son 
conocidas como antígenos leucocitarios 
humanos (HLA, del ingles human leukocyte 
antigens) 
• Alguna literatura biomédica utiliza HLA para 
referirse específicamente a las moléculas 
proteicas expresadas en la superficie celular y 
reserva de termino MHC para las regiones del 
genoma que codifica para estas moléculas. 
Estudios encaminados llevo a investigar la genética de 
moléculas involucradas en el rechazo de trasplantes, 
George Snell en 1984. 
 A identificar en ratones una región génica 
como controladora del rechazo, a la cual 
llamo complejo principal de 
histocompatibilidad. 
 Ahora se conoce la participación tan 
importante del Linfocito T en el proceso. 
 Descubierto como locus genético (Snell), 
cuyos productos eran responsables del rápido 
rechazo de transplantes en cepas de ratón 
distintas 
 Moléculas de MHC humanas son 
denominadas Antígenos Leucocitarios 
Humanos (HLA) 
 
• Los LT son capaces de reconocer un ag sólo si 
es presentado por otra célula 
• Labor realizada por proteínas de membrana 
especializadas codificadas en locus genético 
llamado Complejo mayor de 
Histocompatiblidad 
 
Estructura: 
• Genes y proteínas clase I 
• Están conformados por los antígenos 
leucocitarios humanos (HLA), HLA-A, HLA-B y 
HLA-C. 
• Genes y proteínas clase I Están involucrados 
en la activación de los linfocitos citotóxicos y 
en el rechazo inmunológico. 
• Genes y proteínas clase II, que están 
conformados por los genes DQ, DP y DR 
• Están involucrados en la presentación 
antigénica a los linfocitos cooperadores (CD4) 
y están presentes en las distintas células 
presentadoras de antígenos como los 
macrófagos, las células de Langerhans o LB. 
 
• Genes y proteínas clase III, que codifican 
algunos factores del complemento (C2, C4 
C4B) o los factores de necrosis tumoral (TNF-a 
y TNF-b). 
• Estás proteínas no son receptoras de 
membrana como las anteriores. 
Organización genes MHC: 
 
Características: 
• Alelos múltiples 
• Polimórficos 
• Mutaciones puntuales, recombinación, 
entrecruzamientos o conversión génica. 
• Polimorfismo: es una variación en la secuencia 
de un lugar determinado del ADN en los 
cromosomas (locus) entre los individuos de 
una población. 
• Poligenico: Varios genes diferentes 
relacionados con funciones similares 
 
• Genes codominantes 
• Heredados de ambos padres, haplotipo 
 
FUNCIONES: 
• A las actividades clásicas esenciales de auxiliar 
al sistema inmune en el reconocimiento de lo 
propio y el rechazo de lo extraño, a través de 
la presentación antigénica, se suma su 
participación en la regulación de la respuesta 
inmune del individuo y durante el desarrollo 
del embarazo. 
Estructura Moléculas MHC: 
• Cada molécula consiste en un surco de unión 
de péptidos seguido por dominio que se ancla 
a la membrana por dominios transmembrana 
y citoplasmáticos 
• Residuos de aa polimórficos están adyacentes 
al surco de unión 
• Dominios no polimórficos contienen sitios de 
unión para moléculas CD-4 y CD-8 
 
 
• La molécula de clase I se ancla en la 
membrana plasmática mediante su segmento 
hidrofóbico transmembrana y el tallo 
hidrofílico citoplasmático. 
• La cadena α está organizada en tres dominios 
externos: α1, α2 y α3. La microglobulina ß2 es 
similar a esos dominios externos, con una 
considerable homología con el dominio α3 
 
 
 
 
MHC­II: 
• Las moléculas de clase II son similares a las de 
clase I en tanto que son glicoproteínas unidas 
a membrana, con dominios externos, 
segmento transmembrana y un segmento de 
anclaje citoplasmático. 
• Las moléculas de clase II sirven para presentar 
antígenos procesados por las CPAs a los 
linfocitos TH. 
• Las moléculas de clase II están compuestas 
por dos cadenas polipeptídicas diferentes 
denominadas α y ß (codificadas por genes del 
CMH). 
• Cada una de ellas contiene dos dominios 
externos: α1, α2, y ß1, ß 2. 
• El dominio distal de la molécula de clase II del 
CMH está compuesto por los dominios α1 y 
ß1, que forman una hendidura de unión al 
antígeno 
MHC­III: 
• Las moléculas de clase III incluyen varios 
componentes del complemento (C2, C4A, C4B 
y factor B) y los factores de necrosis tumoral α 
y ß (TNF-α y TNF-ß). 
• A diferencia de las moléculas de clase I y II, 
éstas no son proteínas de membrana y no 
juegan ningún papel en la presentación de 
antígeno. 
• Se especula que la asociación genética de 
algunos alelos del CMH con ciertas 
enfermedades puede, en algunos casos, 
reflejar desórdenes en la regulación de la 
región de clase III. 
 
CMH Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO: 
• Para que una proteína extraña sea reconocida 
por un linfocito T, debe ser degradada en 
péptidos pequeños que luego tienen que 
formar complejos con moléculas de clase I y/o 
II. 
• Esta transformación de las proteínas en 
péptidos asociados al CMH es denominada 
“procesamiento antigénico”. 
• El que un antígeno sea procesado y 
presentado junto a una molécula de clase I o 
una molécula de clase II está determinado por 
la ruta por la que el antígeno penetra en la 
célula (por lo tanto podremos distinguir entre 
“antígeno endógeno” y “antígeno exógeno”, 
• Antigenos Endogenos: son los péptidos 
antigénicos de virus u otros microorganismos 
patógenos que habitan en la célula. 
• Antigenos Exogenos: son los péptidos 
antigénicos de microorganismos patógenos 
extracelulares que han captado las APC 
profesionales. 
Como captan las APC a los antígenos?? 
Se interiorizan mediante fagocitosis o pinocitosis, 
uniéndose directamente a los receptores de la 
superficie de las APC o después de la opsonizacion por 
los anticuerpos o el complemento. 
“ANTÍGENO ENDÓGENO”: 
• Producido dentro de la célula del hospedador. 
Las células expresan continuamente péptidos 
propios unidos al CMH I, pero Los linfocitos T 
no reaccionan frente a estos péptidos debidos 
a los fenómenos de Tolerancia. 
• Sin embargo, las células alteradas expresan Ag 
diferentes: las proteínas víricas en una célula 
infectada por un virus (Ag vírico), o las 
proteínas sintetizadas por una célula tumoral 
(Ag tumoral). 
• Estos antígenos endógenos se degradan en 
péptidos que se unen a las moléculas de clase 
I dentro del retículo endoplásmico, siendo el 
complejo transportado a la superficie celular, 
donde serán presentados a los linfocitos T. 
“ANTÍGENO EXÓGENO”: 
• Penetra en la célula mediante endocitosis y 
fagocitosis. 
• Las células presentadoras de antígeno 
procesan este antígeno exógeno en péptidos, 
a través de la ruta de procesamiento 
endosómico. Los péptidos producidos se unen 
a la hendidura de las moléculas de clase II. 
• El conjunto CMH II-péptido es exportado a la 
superficie celular. 
• Como la expresión del CMH de clase II está 
limitada a las CPAs, la expresión de estos 
complejos está limitada a este tipo de 
células. 
MHC­II: 
• Presente en células dendríticas, macrófagos, 
LB 
• Reconocido por LT CD-4 
• Presenta péptidos extracelulares 
MHC­ I: 
• Presente en todas las células nucleadas 
• Presenta péptidos intracelulares 
• Reconocido por LT CD-8 
Células Presentadoras de 
Antígeno: 
 
 
PROPIEDADES DE LA UNION ENTRE 
PEPTIDOS Y MOLECULAS DEL MHC: 
• Los surcos de unión de las MHC de clase II 
acomodan péptidos mas grandes que las 
MHC de clase I 
El surco de unión de las moléculas del MHC de clase I, 
para acomodar péptidos mas grandes: 
• Las moléculas del MHC de clase I se unen a 
fragmentos cortos de ocho a diez 
aminoácidos. 
• Las moléculas de MHC de clase II se unen a 
péptidos de 13 a 24 aminoácidos. 
• Que el péptido pueda unirse a una molécula 
de MHC en particular depende de la 
naturaleza de las cadenas laterales del 
péptido y de su complementariedadcon el 
surco de unión de la molecula del MHC. 
• Algunas cadenas laterales de aminoácidos del 
péptido sobresalen del surco y quedan 
disponibles para entrar en contacto con el 
TCR 
Los péptidos están unidos a los surcos de unión de las 
moléculas del MHC por aminoácidos de anclaje 
característicos 
Es posible purificar y hallar la secuencia de los 
péptidos que ha generado una célula y que se han 
unido a las moléculas del MHC de su superficie 
En estos péptidos se incluyen: 
• Péptidos extraños procedentes de los 
antígenos interiorizados o de partículas 
víricas. 
• Moléculas propias producidas dentro de la 
célula o endocitadas a partir de los líquidos 
extracelulares. 
Los péptidos que se unen a las moléculas de MHC de 
clase II tienen un tamaño menos uniforme que los que 
se unen a las moléculas de MHC de clase I. 
Una de las diferencia principal entre la moléculas de 
MHC de clase I y de clase II se sitúa en los extremos 
del surco de unión a los péptidos: 
 
• En las moléculas del MHC de clase I, las 
interacciones en los N y C terminales 
mantienen el péptido en el surco. 
• En las moléculas del MHC de clase II los 
peptidos pueden extenderse mas allá de los 
extremos del surco 
Los péptidos que se unen a las moléculas del MHC de 
clase I proceden de proteínas endógenas sintetizadas 
dentro de la célula que se han roto y transportado al 
retículo endoplasmatico. 
Los péptidos que se unen a las moléculas del MHC de 
clase II proceden de antígenos exógenos, proteínas 
que las células han interiorizado y después han 
degradado. 
 
La unión de un péptido a la hendidura de una 
molécula del CMH carece de la especificidad de la 
unión antígeno-anticuerpo. 
• Una molécula dada del CMH puede unirse 
selectivamente a una variedad de péptidos 
diferentes, pero con estructuras similares. 
• Como otras proteínas, las moléculas del CMH 
se sintetizan en polisomas asociados al 
Retículo Endoplásmico Rugoso (RER). 
• Las de clase I se unen a los péptidos 
antigénicos en el RER mientras que la de clase 
II no. 
 
PRESENTACION DE LOS ANTIGENOS POR LAS 
MOLECULAS DEL MHC 
Una vez que se han establecido las estructuras del TCR 
y del complejo MHC-péptido, la siguiente cuestión es 
determinar como interactúan. 
• Los primeros datos cristalográficos se 
obtuvieron utilizando un cristal de una 
molécula de MHC de clase I de ratón unida a 
un péptido celular endógeno y al TCRαβ. 
Los TCR reconocen los péptidos que presentan las 
moléculas del MHC 
• Generalmente los linfocitos reconocen 
fragmentos de proteínas degradadas 
(péptidos) que deben de estar unidos 
(presentados por) moléculas presentadoras 
de antígenos especializadas codificadas por el 
complejo principal de histocompatibilidad 
Cuando un linfocito T sensibilizado que tiene un TCR 
adecuado (capaz de reconocer por ejemplo: un 
péptido vírico en particular) entra en contacto con 
una célula infectada, puede destruirla rápidamente y 
por lo tanto, limitar la diseminación de la infección 
vírica. 
Los TCR son parecidos a las 
moléculas de las 
inmunoglobulinas: 
Los TCR se identificaron mucho después de las 
inmunoglobulinas. 
Hay dos variantes de los TCR denominados αβ y γδ y 
que ambas moléculas: 
• Se parecen a las inmunoglobulinas en 
varios puntos importantes. 
• Están formados por heterodimeros 
(subunidades y β o γ y δ) que están 
unidos por enlaces disulfuros. 
• Las subunidades y β contribuyen a 
los sitios de unión con el antígeno. 
La agregación de los TCR inicia la activación de los 
Linfocitos T: 
• Cada linfocito T puede expresar 10.5 
receptores, y cada APC tiene un numero 
similar de moléculas del MHC . 
• Si un linfocito T se une a una APC, solo una 
pequeña proporción de complejos antígeno-
MHC de su superficie será de tipo correcto 
para que los pueda reconocer el linfocito T. 
Cual es la señal mínima para 
que el linfocito T se active? 
En la practica: 
• Solo son necesarias algunas interacciones 
péptido-MHC-TCR quizá 100 interacciones 
especificas, lo que implica aproximadamente 
al 0, 01% de las moléculas del MHC situadas 
sobre la APC. 
• Además, las interacciones pueden tener lugar 
a lo largo de un periodo; no es necesario que 
se ocupen los 100 TCR simultáneamente. 
 
Anergia: en inmunología es un estado de los linfocitos 
en el cual estos están presentes pero no son activos. 
Ej: anergia en el VIH, ´puesto que la proteína GP120 
del virion con el receptor CD4 puede interferir en la 
transducción de señal, y por lo tanto provoca el 
estado de latencia en el linfocito. 
Patologias: 
• Deficiencia hereditaria del MHC, también 
conocida como Sindrome del linfocito 
desnudo, debido a la reducción o ausencia de 
estas moléculas en la superficie celular; lo que 
puede originarse como deficiencia de TAP ( 
del ingles transporting antigen processing) se 
produce una inmunodeficiencia primaria 
combinada, ya que afecta las respuestas 
humoral y celular. 
• Hemocromatosis. 
Si muta el gen MHC-H, también conocida como MHC-
HFe, la β2-microglobulina no se une, lo que ocasiona 
que la molecula no sea funcional y por ende que no se 
exprese en la superficie celular, en donde regula la 
absorción del hierro. 
El acumulo de hierro hace evidente y origina daño 
severo en diferentes órganos.