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maquinaria y, por tanto, su disponibilidad para ser transcrito
depende de otros factores, como la estructura de la cromati-
na o el grado de metilación del ADN, constituyendo el nivel
pretranscripcional de control del gen (control epigenético).
Los genes que se transcriben o genes activos parecen
estar dispuestos en estructuras poco empaquetadas de la cro-
matina (cromatina activa), por lo que son más sensibles a la
acción de las ADNasas tras ser incubados in vitro; mientras
que los genes que no se transcriben en un determinado tejido
parecen estar asociados a zonas de cromatina muy compac-
ta, o heterocromatina. En cualquier caso, se sabe que la
estructura cromatínica de muchas regiones génicas no es per-
manente, produciéndose un fenómeno conocido como remo-
delado de la cromatina, mediado por varios complejos de
remodelado, que afecta a la estructura de la misma y, en con-
secuencia, a la accesibilidad de una región génica a las pro-
teínas y los factores de la transcripción. 
Parte de este remodelado relacionado con el control de la
transcripción se ejerce fundamentalmente sobre la estructura
del nucleosoma, en el que puede cambiar temporalmente la
interacción del ADN con el octámero de histonas, llegando
incluso a producirse un desensamblado parcial y reversible
de los nucleosomas. Este remodelado está muy asociado con
la modificación covalente de determinados residuos aminoa-
cídicos de las histonas. Así, la acetilación de residuos de lisi-
na en la cola amino terminal de las histonas H3 y H4 dismi-
nuye la carga positiva de las mismas y, por tanto, su
interacción electrostática con el ADN. Existen acetiltransfe-
rasas de histonas (HAT) en el núcleo celular que llevan a
cabo la acetilación de las histonas existentes en zonas con-
cretas del ADN, debido a la presencia en esas zonas de coac-
tivadores transcripcionales. 
La desacetilación de las histonas es llevada a cabo por las
desacetilasas de histonas (HDAC), cuyo anclaje sobre la cro-
matina parece estar mediado por correpresores. El grado de
acetilación dependerá del balance entre activadores y repre-
sores. Aparte del remodelado por modificación covalente de
las histonas existe un remodelado mediado por un complejo
multiproteico, en el que los cambios en la estructura de la
cromatina están asociados a la hidrólisis del ATP.
Por otro lado, el grado de metilación del gen también afec-
ta a su actividad; así, por ejemplo, el gen de la globina se
encuentra altamente metilado en tejidos que no sintetizan esta
proteína (p. ej., el hígado), mientras que el nivel de metilación
es bajo en las células del sistema hematopoyético, que sinteti-
zan hemoglobina. Casi todos los grupos metilo que se añaden
al ADN lo hacen sobre la citosina del dinucleótido CpG. Los
extremos 5’ de los genes suelen ser ricos en secuencias CG
(islotes CG), por lo que se piensa que la metilación de esta
zona puede dificultar la interacción con factores de transcrip-
ción, con la correspondiente disminución de la misma.
22.2.2 Control transcripcional
La unión de proteínas a secuencias concretas del ADN, tal y
como ocurre en las bacterias, es un mecanismo muy impor-
tante de activación o represión de la transcripción. Se estima
que la presencia de factores de transcripción activos y de pro-
teínas activadoras y coactivadoras es el principal mecanismo
de la regulación de la transcripción eucariótica. Mientras que
la mayor parte de los genes tiene un solo promotor, algunos
genes tienen dos promotores, que funcionan en tejidos dife-
rentes o en diferentes momentos del desarrollo. Estas pro-
teínas activadoras son factores de transcripción específicos
(elementos trans, véase el Cap. 20) que se activan en res-
puesta a estímulos concretos, uniéndose a secuencias, tam-
bién específicas del ADN (elementos cis), para activar la
transcripción de los genes gobernados por dichas secuencias. 
Un ejemplo muy interesante de activación de la trans-
cripción es la mediada por la acción de determinadas hor-
monas que poseen receptores intracelulares, como es el caso
de las hormonas esteroideas (estrógenos, andrógenos, pro-
gestágenos, glucocorticoides y mineralocorticoides) y tiroi-
deas. Estas hormonas se unen a receptores propios activán-
dolos y permitiendo que dichos receptores interaccionen con
secuencias cortas del ADN, específicas para cada complejo
hormona-receptor, los llamados elementos de respuesta a las
hormonas (HRE), lo que favorece la transcripción de los
genes que en sus zonas reguladoras (promotores o intensifi-
cadores) poseen la secuencia HRE adecuada (Fig. 22-9a).
Estos receptores hormonales, por tanto, no son más que fac-
tores de transcripción que presentan un sitio de unión espe-
cífico a su hormona y otro específico de unión a su HRE en
el ADN. En otros casos, la activación del factor de transcrip-
ción no se produce por interacción directa con la hormona,
sino mediante la actuación de un segundo mensajero u otro
mediador. Así, algunos genes se activan en respuesta a hor-
monas que producen un aumento de AMPc, ya que estos
genes poseen elementos de respuesta a AMPc (CRE) a los
que se unen factores de transcripción activados por la proteí-
na quinasa A (CRE-B) (Fig. 22-9b).
Aunque en la mayor parte de los casos mediados por la
interacción de proteínas con ADN en los eucariotas se obtie-
ne un efecto positivo de activación de la transcripción, se
conocen otros en los que la interacción produce un efecto
negativo, es decir, una inhibición de la transcripción. Existen
secuencias reguladoras denominadas secuencias silenciado-
ras que, al interaccionar con las proteínas represoras, inhiben
la transcripción del gen afectado. En determinados casos,
como en el mediado por los receptores de las hormonas tiroi-
deas, éstos en ausencia de hormona se unen al ADN y actúan
como represores de los genes que poseen el HRE correspon-
diente. La unión de la hormona al receptor anula la represión
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22 Capitulo 22 8/4/05 11:39 Página 388
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN IV LA INFORMACIÓN GENÉTICA
	22 REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
	22.2 CONTROL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN LOS EUCARIOTAS
	22.2.2 Control transcripcional