BC 3 y 4 regulación necroticaenfmed

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Regulación de la Expresión Génica 1 
 
Los trabajos de secuenciación del genoma humano y los análisis de las secuencias permitieron determinar que 
nuestro genoma tiene aproximadamente 30000 genes, de los cuales hay 21000 que codifican para proteínas y 
9000 cuyo producto final es un ARN (es decir que van a transcribirse, pero no van a ser traducidos). 
Si pensamos en los diferentes tipos de células que componen nuestro cuerpo, no todos los genes se están 
expresando de manera simultánea en todas ellas, sino que hay una expresión diferencial de algunos genes en 
determinados momentos y bajo determinadas condiciones medioambientales. 
 
¿Cuáles son los mecanismos que determinan que para un tipo celular solo un subconjunto de genes se exprese 
en un momento dado? 
Los mecanismos moleculares que explican la expresión de ciertos subconjuntos del genoma en un momento dado 
nos permiten explicar dos grandes tipos de fenómenos que ocurren en la biología de nuestras células: 
Por un lado, la existencia de diferentes tipos celulares, cuyas diferenciaciones bioquímicas y estructurales 
dependen de la expresión de estos subconjuntos del genoma. Pej. los genes que se están expresando en las 
neuronas no son los mismos que se expresan en una célula hepática. 
Del mismo modo, un mismo tipo celular no expresa los mismos genes en un momento que en otro donde no hay 
un contexto o un estímulo. Pej. las células del epitelio glandular mamario en lactancia. 
Lo que entendemos por Expresión Génica es toda una serie de pasos que van a conducir desde la información 
contenida en un segmento de ADN (gen), hasta que ese gen es transcripto y eventualmente traducido a una 
proteína activa. 
Las investigaciones que permitieron comprender cuáles son los mecanismos que regulan la expresión génica, nos 
indican que gran parte de estos están concentrados en los primeros pasos de la expresión: la regulación Pre-
transcripcional y la regulación de la Transcripción propiamente dicha. 
Estos procesos son dos pasos moleculares que van a determinar si habrá o no expresión de determinado gen, es 
decir si un gen comenzará o no a transcribirse. 
 
REGULACIÓN PRETRANSCRIPCIONAL 
Esta regulación alude fundamentalmente a los mecanismos que van a regular el grado de compactación de la 
cromatina. Una de las características centrales de la regulación de la expresión génica eucariota, es que el ADN 
está en formato de cromatina, es decir que está asociado fuertemente a las histonas (conjunto de proteínas) 
que lo compactan en distintos niveles. 
La compactación de la cromatina es uno de los mecanismos centrales que regulan la expresión génica, dado 
que este grado de compactación puede permitir o no que la maquinaria transcripcional acceda a los promotores 
de los genes permitiendo su transcripción. Dicho de otro modo, aquellos sectores en donde la cromatina está 
altamente compactada no permitirán que la ARN Pol II (la enzima que participa en la transcripción de los genes 
que codifican para proteínas) acceda a los promotores. 
Por el contrario, en otra célula donde este sector de la cromatina que posee el promotor se encuentra abierta 
/ menos compactada hay una accesibilidad. 
 
¿Cuáles son los mecanismos que regulan la compactación de la cromatina en un determinado tipo celular? 
Estos mecanismos son epigenéticos, porque son mecanismos moleculares que regulan la expresión de esas 
regiones, pero sin alterar la secuencia de bases del genoma. 
Hay 3 Mecanismos moleculares, algunos de ellos heredables, que proveen información regulatoria al genoma sin 
alterar la secuencia de nucleótidos del ADN y van a tener un efecto en el grado de compactación de la 
cromatina: 
• Modificaciones Covalentes de Histonas 
• Actividad de Complejos Remodeladores de la Cromatina 
• Metilación del ADN 
Recordemos que los nucleosomas son una unidad básica de organización de la cromatina y están compuestos por 8 
moléculas de proteínas, unidas entre sí, que pertenecen a la familia de las histonas (2 subunidades histonas: 2A, 2B, 3 
y 4). Sobre cada nucleosoma el ADN se enrolla dando casi dos vueltas completas y la interacción molecular entre las 
histonas y el ADN es uno de los determinantes del grado de compactación de la cromatina. 
La afinidad entre ambos está determinada por cargas electroestáticas; las histonas tienen carga neta positiva al PH 
celular y el ADN negativo. 
 
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Modificaciones Covalentes de Histonas 
Implica una modificación en las proporciones de cargas que tienen las histonas, afectando su grado de afinidad 
con el ADN. Dichas modificaciones ocurren en los extremos N terminales de las histonas: sectores de las proteínas 
que protruyen por fuera del nucleosoma. 
Las modificaciones covalentes, que pueden afectar la interacción ADN-Histona y Nucleosoma-Nucleosoma, son 
la Acetilación o Metilación de Aminoácidos Lisinas en los extremos N-terminales de las histonas. 
El aminoácido lisina tiene una carga neta positiva al PH celular 
• Acetilación: cuando una Lisina es acetilada carece de una carga neta positiva, debido a que la 
acetilación remueve la carga positiva de una histona particular. Al tener menos cargas 
positivas el grado de afinidad ADN-Histonas disminuye = cromatina laxa. 
• Metilación: puede ser una mono-metilación (agregado de un único grupo metilo), di-metilación 
o tri-metilación. En ninguno de los casos se afecta la carga positiva de las lisinas. Debemos 
pensar la metilación en relación con el efecto de la acetilación, porque ambas modificaciones 
son mutuamente excluyentes; es decir, una lisina metilada no puede acetilarse. 
Se interpreta a la metilación de las lisinas como un estado de protección a la acetilación. En general, 
un alto grado de metilación de lisinas indica que no están acetiladas = mayor compactación. 
Estas modificaciones son procesos reversibles y conocemos familias de histonas que participan en los procesos 
de agregado y remoción de estos grupos químicos: 
RESIDUO MODIFICACIÓN ENZIMAS 
Lisina (K) Acetilación 
Desacetilación 
HAT (acetiltransferasas) 
HDAC (desacetilasas) 
Lisina (K) Metilación 
Desmetilación 
HMT (metiltransferasas) 
HDM (desmetilasas) 
Serina (S) 
Treonina (T) 
Fosforilación 
Desfosforilación 
Kinasas 
Fosfatasas 
Son las señales de estas familias de enzimas las que regularan las modificaciones covalentes y determinan si en 
“X” sector habrá una mayor o menor compactación. 
 
El código de modificaciones covalentes de histonas aporta información regulatoria a las Células y puede ser 
“escrito, “borrado” y “leído” por enzimas y proteínas: 
• “Escritores” epigenéticos (Writers): Enzimas que agregan modificaciones epigenéticas. Ejemplos: HMT, 
HAT. 
• “Borradores” epigenéticos (Erasers): Enzimas que remueven las modificaciones epigenéticas. Ejemplos: 
HDM, HDAC. 
• “Lectores” epigenéticos (Readers): Dominios de proteínas que poseen afinidad por las modificaciones 
epigenéticas, uniéndose a ellas. Las modificaciones permiten el reclutamiento de esas proteínas a 
lugares específicos del genoma. Algunos de esos lectores pueden ser, por ejemplo, complejos 
remodeladores de cromatina. 
Las regiones de Heterocromatina Constitutiva están asociadas a regiones génicas de secuencias repetidas 
en TANDEM. 
La Heterocromatina Facultativa está asociada a regiones que contienen genes que se encuentran 
silenciados, dependiendo del tipo celular, respondiendo a señales del contexto celular y del ambiente. 
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ACTIVIDAD DE COMPLEJOS REMODELADORES DE LA CROMATINA 
Los Complejos Remodeladores son un conjunto diverso de enzimas que utilizan la ruptura del ATP para generar 
un movimiento molecular que permita realizar modificaciones sobre las cromatinas. 
Por ejemplo, algunos pueden desplazar alos nucleosomas unos respecto de otros y generar espacios de ADN 
libres de estos; otros pueden remover completamente los nucleosomas en una porción del ADN y hacer accesibles 
algunos promotores antes ocultos. Finalmente, otros pueden sustituir a los nucleosomas por variantes de ellos, 
que tengan a su vez variantes de histonas, con una afinidad modificada respecto del ADN. 
La actividad de estos complejos remodeladores de la cromatina pueden modificar el grado de accesibilidad a 
las regiones del genoma. 
Un ejemplo prominente de estos lo constituye la familia SWI / SNF (en las Células de mamíferos), que permite 
remover y remodelar nucleosomas de algunas regiones del genoma. 
 
METILACIÓN DEL ADN 
A diferencia de los anteriores, esta modificación química ocurre sobre el ADN y no sobre las histonas o 
nucleosomas que las componen. 
La Metilación del ADN ocurre en bases de Citosina que están dentro de las Islas CpG. 
El análisis de la secuenciación del genoma ha mostrado que la presencia de citocinas que están yuxtapuestas 
a Guaninas (formando dinucleótidos CG), sobre una misma hebra, es una combinación que está poco 
representada y es rara en el genoma. 
Estas Islas se encuentran concentradas en regiones cercanas a los promotores de los genes y, de alguna manera, 
son una marca molecular que indican dónde está el promotor de un gen. 
Estas regiones tienen la capacidad de ser metiladas por las ADN Metiltransferasas (enzimas), pudiendo las 
Citocinas ser sujetos de esta reacción química que puede agregarle un grupo metilo. Las Citocinas no siempre 
son metiladas, son sustratos pasibles de serlo. 
Por la complementariedad de bases del ADN: si hay en una de las hebras un dinucleótido CG, en la hebra 
complementaria también lo tendremos y también la citosina será metilada. 
El efecto de la metilación del ADN es el de Silenciamiento (negativo) sobre la expresión génica= si en el sector 
donde está el promotor las citocinas se encuentran metiladas→ el gen no está siendo transcripto. 
 
¿Cuáles son los mecanismos que explican esta asociación entre mayor grado de metilación y no expresión 
génica? 
El primer mecanismo: si las citocinas se encuentran metiladas, al promotor no puede acoplarse la maquinaria 
basal de la transcripción. 
El segundo mecanismo: se asocia con los mecanismos epigenéticos, la metilación de estas CG recluta enzimas 
que tienen actividad de Desacetilasas de Histonas (HDAC), permitiendo una mayor compactación. 
 
Los mecanismos epigenéticos no suelen actuar de forma aislada, sino combinarse entre sí: 
Modificaciones en estado de cromatina abierta: citosinas no metiladas del ADN, histonas acetiladas y van a 
haber actuado complejos remodeladores que removieron o desplazaron nucleosomas. 
Modificaciones en estado cerrado: citosinas metiladas y actividad de enzimas que han desacetilado las histonas. 
 
 
. ESTOS ACTÚAN PUNTUALMENTE EN SECTORES DEL GENOMA. 
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REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN 
Si una célula, mediante los mecanismos de regulación epigenética, ha relajado la cromatina haciendo que un 
sector del genoma se vuelva accesible a la maquinaria transcripcional ¿Cuáles son los pasos posteriores? 
La apertura de la cromatina y la unión de la ARN Pol II no tienen un efecto inmediato de activación de la 
expresión, por ende, no garantizan que haya transcripción. 
 
Hay pasos regulatorios adicionales mediados por proteínas y por otras regiones del genoma relativamente 
cercanas al gen que se va a transcribir… 
 
✓ Secuencias regulatorias: regiones del genoma que van a afectar la regulación. 
Se clasifican en: 
o Potenciadores / Enhancers: tiene un efecto positivo- aumenta la transcripción de un gen 
determinado. 
o Silenciadores / Silencers: tiene un efecto negativo sobre la expresión del gen. 
Ambas secuencias pueden estar a distintas distancias sobre la misma molécula de ADN; pudiendo una 
región funcionar como potenciador río arriba o río abajo del gen, separado por miles de pares de bases 
respecto al promotor. 
Los efectos de los potenciadores y silenciadores están mediados por proteínas que se unen a ellos y son 
conocidas como Factores de Transcripción Específicos 
o Las secuencias de regulación en Sins: secuencias que se encuentran sobre la misma molécula de ADN 
en un rango de ~1M de pares de bases. La mayor parte de potenciadores actúan en sins. 
o Las secuencias de regulación en Trans: cuando la regulación proviene de proteínas que están 
codificadas en otras moléculas de ADN diferentes. 
 
✓ Proteínas regulatorias 
o Factores de transcripción basales: como la ARN Pol II, quien que genera el ARNm, no puede por sí 
misma tener afinidad por los promotores de los genes, dicha afinidad está mediada por la unión 
simultánea al promotor de este conjunto de proteínas denominadas Factores Basales de la 
Transcripción (son 5). 
o Factores de transcripción específicos: se unen y median los efectos de las secuencias regulatorias. 
Pueden ser diferentes respecto a los factores de transcripción específicos de otro gen, por lo cual 
hay más diversidad de ellos al contrario de los factores de transcripción basales que son siempre 
los mismos 5. 
o Correguladores (coactivadores o correpresores): proteínas adicionales que se unen a los factores 
específicos de la transcripción y no al ADN directamente. Pueden tener diversas funciones. 
 
¿Cómo ejercen los potenciadores y silenciadores efecto? 
El efecto se produce porque las secuencias en donde están las proteínas 
regulatorias se pliegan sobre sí mismas, de modo tal de poner en proximidad 
espacial a las regiones regulatorias (con sus proteínas asociadas) respecto 
de la maquinaria basal de la transcripción. 
Dicha proximidad espacial no está dada por un contacto directo entre las 
proteínas y la maquinaria basal, sino que están mediadas por un complejo 
multiproteico conocido como Mediador→ está compuesto por 31 
subunidades peptídicas y funciona como un corregulador general de la 
transcripción. 
La probabilidad de inicio de estos fenómenos de transcripción va a estar determinada por el repertorio de 
factores específicos disponibles en un momento determinado. 
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¿Cuáles son los mecanismos que determinan que la compactación de la cromatina ocurra en ciertos lugares del 
genoma y no en otros? 
Hay una Segunda Función de los Factores Específicos de la Transcripción que está vinculada con los fenómenos 
de compactación de la cromatina, donde estos interactúan con la maquinaria de remodelación epigenética de 
la cromatina para afectar el grado de condensación o apertura local de la misma. 
Cuando el factor específico se vincula a un potenciador (hay más potenciadores que silenciadores) recluta en 
ese lugar a muchas enzimas y proteínas que forman parte de los mecanismos de regulación epigenéticos. 
 
¿Qué asociación hay entre un gen y los factores específicos de la transcripción que lo regula? 
Control Combinatorio de la Transcripción 
Para un gen en particular no existe un único factor específico de la transcripción, sino que lo que actúa sobre 
este gen es un Control de tipo Combinatorio. Es decir, la regulación depende de un conjunto particular de 
factores específicos combinados y esto hace que, a partir de un número relativamente bajo de proteínas que 
funcionan como factores específicos, se puedan generar muchas combinaciones distintas que regulen muchos 
genes distintos. 
En otras palabras, la expresión de un gen depende de más de un solo factor específico de la transcripción, y El 
control combinatorio permite generar un sistema de regulación complejo y sensible utilizando un número 
relativamente bajo de proteínas regulatorias 
 
Muchas veces los factores específicos están sujetos a modificaciones post-traduccionales… 
Los factores de transcripción específicos pueden activarse(inducirse) ante señales extracelulares (Pej. 
hormonas), lo que permite a las células modificar su expresión genética ante la variación de estímulos del 
entorno. 
Solo bajo ciertas condiciones medioambientales, como la ruptura del ADN, tendremos la variante activa de un 
factor específico de la transcripción, el cual podrá completar conjuntos combinatorios de otros factores 
específicos y juntos permitir la transcripción de genes. 
Pej. P53 funciona como un factor específico de la transcripción 
 
SÍNTESIS 
✓ Diversos mecanismos de regulación epigenéticos (modificación covalente de histonas, remodeladores de 
cromatina y metilación del ADN) posee efectos sobre el grado de compactación de la cromatina y 
afectan, por lo tanto, la accesibilidad de la maquinaria transcripcional a una localización particular 
del genoma. 
✓ Los factores específicos de transcripción, mediante su unión a secuencias reguladoras específicas 
(silenciadoras o potenciadoras) reclutan a los modificadores epigenéticos a ciertos lugares del genoma. 
Es decir, le confieren especificidad espacial a la maquinaria de regulación epigenética. 
✓ Otra de las funciones de los factores específicos de transcripción es la de interactuar, en conjunto con 
otros correguladores, con el complejo de inicio de la transcripción para regular la tasa de inicio de la 
transcripción en un gen determinado. 
 
 
 
 
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Regulación de la Expresión Génica 11 
 
Anteriormente analizamos los mecanismos que regulan los primeros pasos de la expresión génica y que están 
concentrados en modular el grado de compactación de la cromatina, para permitir la accesibilidad de la 
maquinaria de la transcripción a los promotores de genes específicos. Estos procesos nos permitieron 
comprender por qué algunos tipos celulares expresan un subconjunto de genes diferentes del subconjunto de 
genes que expresa otro tipo celular. Ahora vamos a concentrarnos en pasos posteriores, es decir, una vez que 
ha comenzado la transcripción ¿Cuáles son los mecanismos de regulación? 
 
CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS DEL ARN 
✓ A diferencia de las moléculas de ADN, las de ARN son muy lábiles/inestables y tienden a degradarse con 
facilidad. Dicha facilidad de ser degradadas está asociada al hecho de que las células tienen altas 
concentraciones de enzimas con actividad de ARNasas (que pueden degradar ARN) denominadas 
endonucleasas y exonucleasas de ARN. 
o Las exonucleasas: son más abundantes y pueden degradar a una molécula de ARN a partir de 
sus extremos, pero no pueden romper o clivar por sus partes medias. 
o Las endonucleasas: pueden degradar las moléculas aún sin tomarlas desde sus extremos. 
La estabilidad de las moléculas de ARN es regulada a través de diversos mecanismos moleculares que 
confieren protección o desprotección a los extremos frente a la acción de las exonucleasas. 
✓ Las morfologías de las moléculas de ARN espontáneamente adoptan una estructura tridimensional 
relativamente estable, denominada Estructura Secundaria. Gracias a esta conformación, las moléculas 
de ARN pueden ser reconocidas e interactuar con diversas enzimas y proteínas de manera específica. 
Distintas moléculas de ARN pueden adoptar distintas formas tridimensionales y tener interacciones con 
distintos subconjuntos de proteínas. Además, pueden reconocer e interactuar específicamente con otros 
ácidos nucleicos mediante la complementariedad de bases. 
TIPO DE ARN (PRINCIPALES) FUNCIÓN 
mARN Mensajero. Codifica proteínas 
tARN Transferencia. Transfiere aminoácidos al ribosoma durante la síntesis proteica. Son 
transcriptos por la ARN polimerasa III y su procesamiento ocurre en el nucleolo 
rARN Ribosomal. Forma parte de la estructura de los ribosomas y catalizan la síntesis de 
proteínas. Se sintetizan en el nucléolo (muy tomado). 
snARNs Small nuclear. Catalizan las reacciones del splicing del mARN. 
snoARNs Small nucleolar. Procesan y modifican químicamente al rARN 
miARN MicroARN). Regulan negativamente la traducción y estabilidad de los mARNs. 
TERC Telomerase RNA component. Componente de ARN de la telomerasa 
 
PROCESAMIENTO DEL ARNM EUCARIOTA 
Referido a un conjunto de modificaciones que sufre el Transcripto Primario (producto de la transcripción por 
ARN Pol II) hasta convertirse en el Transcripto Maduro= ARNm listo para ser exportado al citosol (en donde 
podrá ser traducido). 
En conjunto hay 3 grandes modificaciones que conforman el procesamiento; de las cuales dos de ellas van a 
afectar los extremos del ARNm y tendrán como objetivo generar un recubrimiento de proteínas que los protejan. 
Parecería que estos procesos son secuenciales en el tiempo, pero ocurren de manera 
cotranscripcional/simultánea, por lo que a medida que la ARN Pol II genera el transcripto primario las 
modificaciones se van produciendo. 
Esta coexistencia en el tiempo está favorecida por el hecho de que las proteínas y enzimas que ejecutan las 
reacciones postranscripsionales se encuentran asociadas a las ARN Pol II. 
✓ Modificación del extremo 5’: implica el agregado de una Caperuza (Capping/CAP), formada por un 
nucleótido modificado= la 7-metilguanosina→ va a tener una unión particular al extremo 5’ y que va 
a favorecer la unión de un complejo proteico en dicho extremo = el complejo de unión a la caperuza 
(CBC)-. 
El efecto que tiene es: 
• Protección del extremo 5’ a la acción de exonucleasas 
• Permite la correcta exportación del transcrito, a través de los 
poros nucleares, al citosol 
• El inicio de la traducción, al interactuar con la subunidad 
menor del ribosoma 
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✓ Modificación del extremo 3’: implica el clivaje del transcripto primario 
en una secuencia conocida como “secuencia de clivaje y 
poliadenilación”. Una vez que el ARNm es clivado en esta secuencia se le 
va a agregar, de manera independiente al molde de ADN y a través de 
un conjunto de polimerasas independientes de molde, aproximadamente 
200 nucleótidos de Adenina conocidos como Cola de PoliA →siendo 
entonces esta cola un agregado que no está codificado en el genoma. 
La Cola de PoliA tiene alta afinidad por un conjunto de proteínas 
conocidas como PABPs (poly-A binding proteins), cuya función es, al 
igual que CAP5’, regular la estabilidad del ARNm impidiendo que las 
exonucleasas degraden el extremo 3’, la exportación al citosol y el inicio 
de la traducción. 
 
✓ Splicing: en la secuencia lineal de los genes encontramos nucleótidos que van a formar parte de los 
codones que serán traducidos= Exones, y segmentos de ADN que interrumpen los sectores codificantes 
y que no van a estar presentes en los ARNm maduros = Intrones/ Secuencias Intrónicas. 
Los Exones poseen un tamaño de 120 nucleótidos, en tanto los Intrones suelen ser más largos y variables 
en cuanto a longitud (~100-100000 nucleótidos). 
Es importante que el splicing se realice con ausencia de errores, dado que si por la falla de este hubiese 
un error de un único nucleótido → se tendrán consecuencias en el corrimiento del marco de lectura de 
los codones durante la traducción. 
¿Qué señales están presentes en los límites Exon-Intron que le permiten a la maquinaria molecular 
reconocerlos? 
Secuencias Consenso De Splicing: son un conjunto de nucleótidos que actúan como señales para 
señalizar a la maquinaria molecular cuáles son los límites de los Exones. Estas secuencias están en tres 
regiones: 
• La más cercana a 5’ es el sitio dador de splicing 
• La más cercana a 3’ es el sitio aceptor de splicing. 
• Un sitio intermedio dentro del intrón= sitio de 
ramificación. 
No todas estas secuencias consenso son idénticas entre sí, por lo que no todas serán reconocidas con 
la misma eficiencia por la maquinaria que va a ejecutar el corte y empalme→ esto permite que el 
proceso de splicing sea regulable. 
 
¿Qué maquinariaejecuta el corte y empalme? 
El proceso de splicing es llevado adelante por una maquinaria molecular que utiliza ARN pequeños 
nucleares (snARNs) U1, U2, U3, U4 y U5, quienes se asocian a proteínas y forman biomoléculas 
denominadas Ribonucleoproteínas Pequeñas Nucleares (Snrnps). 
Hay 5 Snrnps y cada una está formada por un complejo entre cada ARN pequeño nuclear U1 a U5 + 
proteínas. El conjunto de los 5 Snrnps forma el Spliceosoma, que es la maquinaria molecular que va a 
permitir la ejecución del splicing. 
Los ARN pequeños nucleares reconocen por complementariedad de bases las secuencias de consenso de 
splicing. 
¿Qué reacciones lleva adelante el Spliceosoma? 
Cada evento de splicing remueve un intrón, e involucra dos reacciones secuenciales conocidas como 
transesterificaciones. En cada una de ellas hay una ruptura y una formación de enlaces covalentes. 
1. Al comienzo, y de manera secuencial, se llevan a cabo dos reacciones de clivaje entre la unión 
de los nucleótidos que forman parte de los límites 
2. Se producen otras dos reacciones químicas que van a hacer que el clivaje del sitio dador se una 
al punto de ramificación. 
3. La última de las reacciones químicas va a implicar la unión covalente entre el exón río arriba 
con el de río abajo y el desprendimiento del intrón que ha quedado en forma de lazo. 
La ruptura de los enlaces químicos y la formación de los nuevos, que va a permitir este corte y empalme, son 
parte de la actividad enzimática del Spliceosoma quien además puede reconocer los sitios consenso. 
Es imprescindible para que el ARNm sea transportado al citosol y tenga la posibilidad de ser traducido, sus extremos 
se encuentren intactos y correctamente procesados. Errores moleculares, en los cuales se produce una fragmentación 
del ARNm, no permitirán que dicho transcrito sea exportado y traducido. Interpretamos a estos mecanismos como de 
control de calidad, que evitan que se exporten y expresen fragmentos incorrectamente traducidos del genoma. 
 
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SPLICING ALTERNATIVO 
Cuando uno analiza la expresión génica en distintos tipos celulares puede encontrar que en muchos casos existen 
variantes de una misma proteína que proviene de la expresión de un mismo gen. Por ejemplo, el Gen de 
Tropomiosina. 
La producción de estas Isoformas de una Proteína (proteínas levemente distintas), a partir de una misma 
secuencia genómica, está dada por una variante de splicing que aumenta la capacidad codificante del genoma 
y es conocido como Splicing Alternativo. 
Este Splicing es muy frecuente y ocurre en más del 75% de nuestros genes. 
Es importante saber que con el Splicing Alternativo no se consiguen proteínas completamente diferentes a partir 
de un mismo gen, sino que se consiguen isoformas que difieren en pequeños aminoácidos. 
Las variantes de splicing son usualmente tejido específicas o característicos de distintas etapas del desarrollo. 
 
Tipos de Splicing Alternativo: 
✓ Mecanismo de salteo de exones: porque alguno de los exones puede no estar presente en el ARNm 
✓ Utilización de sitio consenso 5’ alternativo 
✓ Utilización de sitio consenso 3’ alternativo 
✓ Exones mutuamente excluyentes 
✓ Retención de intrones: porque algunas de las regiones que en ciertos tejidos son interpretadas como 
intrones en otros lo son como exones. 
¿Cuáles son las condiciones que permiten procesar alternativamente los transcritos? 
La explicación de esta diferencia está dada en la expresión 
diferencial de las proteínas en los diferentes tipos Celulares. Un 
conjunto de proteínas denominadas proteínas reguladoras de 
splicing actúan como proteínas reguladoras positivas o 
negativas del Splicing. 
a) En la regulación negativa: la presencia de un represor 
(R) tejido específico impide la remoción de un intrón 
(que en ausencia del represor se removería). 
b) En la regulación positiva: un activador (A) tejido 
específico induce la remoción de un intrón (que en 
ausencia del activador no se removería). 
 
Otras proteínas se unen al ARNm: proteínas complejos de unión a exones- EJC (se unen luego de splicing) 
 
SECUENCIAS PRESENTES EN EL ARNM MADURO 
 
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REGULACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE LOS ARNm 
Algunos transcritos pueden permanecer poco tiempo en el citosol antes de ser degradados; otros pueden 
permanecer más de 24hs y generar así más cantidad de producto génico ¿Qué determina que algunos tengan 
un alto grado de estabilidad y puedan permanecer más tiempo en el citosol? 
Secuencias en 5’ UTR y 3’ UTR van a regular la estabilidad de los ARNm. Esta estabilidad se debe al hecho de 
que estas secuencias pueden reclutar proteínas que protegen o inducen la degradación del transcrito. 
 
Por ejemplo, los microARNs (~20/21 nucleótidos) son una familia de ARNs pequeños que funcionan como 
reguladores post-transcripcionales, al regular la estabilidad de los ARNm. Son activados por distintas señales. 
El genoma posee aproximadamente 2300 genes de diferentes microARNs 
Los microARNs se unen a un complejo proteico efector = RISC, el cual tiene la actividad enzimática que va a 
ejercer el rol regulatorio sobre los ARNm. 
La función del microARN es guiar al complejo efector, mediante complementariedad de bases, a los extremos 3’ 
UTR de determinados ARNm (el microARNs se une tanto al complejo como al ARNm). 
El efecto de unión RISC- ARNm diana particular va a ser negativo: 
→ Detención del ARNm impidiendo que siga traduciéndose 
→ Induce la ruptura del ARNm favoreciendo su degradación 
Entonces, los miARNs contribuyen a la regulación fina de los niveles de expresión de ARNm específicos 
 
REGULACIÓN DE LA TRADUCCIÓN, DE LA ESTABILIDAD Y ACTIVIDAD DE PROTEÍNAS 
Aunque todos los mecanismos previos hayan conducido a que un ARNm pueda traducirse... hay mecanismos 
adicionales: 
• Ubiquitina-proteasoma (ya visto): mecanismo de degradación de proteínas específicas 
¿En qué condiciones? el sistema de poliubiquitinación está regulado por un conjunto de enzimas 
ubiquitin-ligasas, que unen la ubiquitina a sustratos específicos. El último miembro de estas ubiquitin-
ligasas, las E3, tiene afinidad por sustratos específicos. 
• Otros: una proteína puede estar inactiva y mediante una fosforilación o mediante la unión de un ligando 
específico es activada. 
 
En general las regulaciones post-traduccionales suelen tener efectos en corto plazo, a diferencia de las pre-
traduccionales. 
 
SÍNTESIS 
¿Qué aspectos están sujetos a la regulación? 
• Mecanismos que regulan el nivel (cantidad) de producto génico 
Regulación pre-transcripcional, regulación del inicio de la transcripción (sem3), regulación de los niveles 
de ARNm mediante microARNs 
• Mecanismos que regulan la actividad de un producto génico ya expresado 
Regulación de la actividad de proteínas mediante modificaciones post-traduccionales. 
• Mecanismos que regulan el tipo (cualidad) de producto génico 
Corte y empalme alternativo de exones (Splicing Alternativo). 
• Control de calidad de un producto génico 
Modificaciones de los extremos 5’ y 3’ del ARNm, degradación del ARNm por secuencias de terminación 
prematura, degradación de proteínas mal plegadas. 
 
¿Cómo se produce la expresión diferencial de genes que explica el desarrollo de especializaciones distintas? 
Uno podría decir que la expresión diferencial de genes que se da en tipos celulares distintos, por ejemplo, en 
neuronas y células hepáticas, podría explicarse porque el conjunto de factores específicos de la transcripción 
activos en una neurona son distintos de los activos en una Célula hepática, y esto hará que distintos sectores 
de la cromatina, de una neurona respecto de una Célula hepática, se encuentren condensados y 
descondensados. 
 
 
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¿Cómo las célulaspueden cambiar su patrón de expresión génica ante señales medioambientales específicas? 
Por ejemplo, el epitelio mamario ante una señal medioambiental como la presencia de prolactina, puede 
modificar la expresión de sus genes. La actuación de la prolactina conduce a una cascada de señalización 
intracelular que va a fosforilar algunas proteínas→entre ellas los factores específicos de transcripción que 
hasta ese momento estaban inactivos. 
 
Genes maestros: codifican para factores de transcripción que controlan la expresión de otros factores de 
transcripción. Sus mutaciones tienen grandes efectos sobre el fenotipo. 
Ejemplo: Genes HOX, que actúan en el control del desarrollo del eje anteroposterior de varios organismos 
multicelulares 
 
Antibióticos: se unen a la ARN Pol al inicio o durante la elongación impidiendo la transcripción del ADN de la 
bacteria procariota. 
 
 
 
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