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cen, por tanto, a una proteína más activa, y son importantes
en el desarrollo de algunos tipos de cáncer.
La actividad tirosina quinasa del receptor de EGF es
regulable por señales distintas a la presencia del ligando. El
dominio citoplasmático puede fosforilarse en residuos de
serina y treonina por las proteína quinasas A y C que, como
se recordará, se activan en respuesta a numerosos estímulos
hormonales. Esta fosforilación disminuye la actividad quina-
sa del receptor y acelera la internalización y degradación del
complejo receptor-EGF. La velocidad a la que una célula
experimenta sucesivas divisiones mitóticas está, por tanto,
sometida a una regulación compleja, resultado de la integra-
ción de muchas señales distintas.
27.2.3 Senescencia celular
La senescencia celular es el proceso por el cual las células
somáticas normales dejan de proliferar después de un núme-
ro determinado de divisiones. Este número es de algunas
decenas de divisiones para la mayoría de las células de
mamífero en cultivo, aunque varía de un tipo celular a otro y,
también, en función de las condiciones del medio. La senes-
cencia está controlada por la modificación del nivel de expre-
sión de una serie de genes, algunos de los cuales deben repri-
mirse mientras que otros se activan durante el proceso. Por
ejemplo, durante el desarrollo normal de las células somáti-
cas humanas, la senescencia parece correlacionarse con la
pérdida de la subunidad catalítica de la telomerasa (véase el
Cap. 19), como consecuencia de la falta de expresión del gen
correspondiente.
Otro locus genético determinante de la senescencia es el
locus INK4A-ARF, que posee la característica muy poco
común de codificar dos proteínas distintas, mediante el
empleo de dos pautas de lectura diferentes y solapadas.
Estas dos proteínas son INK4A, también denominada p16,
y ARF, también llamada p19Arf en el ratón y p14ARF en el ser
humano. Las dos proteínas derivadas del locus son inhibi-
dores potentes de la proliferación celular e inductores de la
senescencia (Fig. 27-6). El efecto de p16 se relaciona con
su capacidad de actuar como inhibidor de las quinasas
dependientes de ciclina, CDK4 y CDK6. Como consecuen-
cia de esta inhibición la proteína Rb se mantiene activa,
con un nivel bajo de fosforilación y con capacidad para
complejar el factor de transcripción E2F e inhibir el ciclo
celular. El papel de ARF es más complejo y parece media-
do por la proteína p53, un factor de transcripción que acti-
va la expresión de otro inhibidor de CDK, la p21WAF. El
resultado final es, como en el caso de p16, el mantenimien-
to del estado hipofosforilado activo de la proteína Rb y el
bloqueo del ciclo celular. La inducción de p53 por ARF es
independiente de la expresión del gen p53 y se verifica por
una estabilización de la proteína, al inhibir su degradación.
En efecto, ARF inhibe fuertemente la actividad de otra pro-
teína, la mdm2, que es requerida para la ubiquitinación de
p53, que marca esta proteína para su degradación por el
proteasoma. Al inhibir la ubiquitinación y degradación de
p53, la concentración intracelular de la proteína crece y su
efecto sobre la transcripción se hace aparente. Además de
inducir el inhibidor de la proliferación p21WAF, p53 podría
completar su acción reprimiendo la expresión de genes
inductores de la proliferación.
Aspectos moleculares del crecimiento y la di ferenciación celular | 473
Figura 27-6. Papel del locus INK4A-ARF en la regulación de
la senescencia celular. Puesto que el locus INK4A-ARF da
lugar a dos productos proteicos distintos, la vía que se origina en
este locus tiene dos ramas, la de p16 y la de ARF. Ambas vías
median una inhibición de la actividad quinasa de complejos
CDK-ciclinas. Además, ARF, a través de p53, puede tener efec-
tos sobre el nivel de transcripción de algunos genes. Las dos
ramas derivadas del locus cooperan en el control de la senes-
cencia celular, aunque su importancia relativa puede variar de
un tipo celular a otro.
Locus INK4A-ARF
n divisiones celulares
p16 ARF mdm2
p53
p21
Ciclina D Ciclinas
CDK4/6 CDKs
Proteína Rb
Represión de genes de la proliferación
SENESCENCIA
P P
27 Capitulo 27 8/4/05 11:58 Página 473
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR
	27 CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
	27.2 CICLO CELULAR Y FACTORES DE CRECIMIENTO
	27.2.3 Senescencia celular