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Cánce� II
https://youtu.be/0rGbX1e_kKE
Herencia y cáncer
Si bien un cáncer no se hereda, los individuos que
heredan mutaciones en genes supresores de tumores
tienen una predisposición hereditaria para ciertos tipos
de cánceres.
Retinoblastoma
el retinoblastoma es un cáncer de retina en el cual hay
dos formas de la enfermedad la que tiene una
predisposición hereditaria es la que se conoce como
retinoblastoma hereditario. En la cual las personas
que lo padecen reciben ya un alelo mutado del padre
o de la madre para el gen RB. Este gen es el que
codifica para la proteína del retinoblastoma que
normalmente funciona controlando el factor de
transcripción E2F el cual estimula la transcripción de
genes relacionados con la progresión en el ciclo celular.
En el caso del retinoblastoma hereditario los individuos que lo padecen reciben a través de las células germinales un
alelo mutado entonces en las células de la retina que son células somáticas tienen un alelo mutado, en este caso, no se
manifiesta la mutación porque todavía tienen un alelo normal que codifica para la proteína de RB. sin embargo si se
produce otra mutación u otra alteración adicional en el alelo que estaba sano la célula se hace homocigota para esa
alteración por ende se originan tumores en la retina. como ambos alelos están mutados la proteína rb codificada es no
funcional, pierde su función.
también existe otra forma de la enfermedad que es el retinoblastoma esporádico que es mucho menos común y en
estos casos el individuo tiene los dos anhelos normales pero una primera alteración puede alterar uno de los alelos
luego una segunda alteración alterar el otro y de esta manera las células se hacen homocigotas y origina tumores en la
retina.
La tendencia a desarrollar retinoblastomas es heredada como un rasgo dominante: una copia mutante es suficiente
para predisponer a una persona a desarrollar la enfermedad.
Cáncer de colon
En este tipo de cáncer el gen alterado que está involucrado es el gen
apc, el cual es un gen supresor de tumores cuya alteración lleva a el
desarrollo de una enfermedad que se conoce como poliposis
adenomatosa familiar . La cual se caracteriza por la presencia normal
de miles de pólipos a nivel de la pared intestinal de los individuos que la
padecen.
cáncer de mama
en este caso los genes que están involucrados son los genes brca1 y
brca2 son genes que están involucrados o codifican para enzimas que
intervienen en la reparación del daño al dna inducido por radiación o por
otras causas. las personas que heredan un alelo mutante de este gen tienen altas probabilidades de desarrollar cáncer
de mama hacia los 50 años.
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En el siguiente gráfico se ve la relación entre el cáncer de mama y el
gen BRCA. el riesgo de padecer cáncer de mama en las mujeres es
del 12% mientras que en aquellas mujeres que tienen mutado en brca
1 el porcentaje de riesgo es del 55%. y los que tienen mutado el brca 2
el porcentaje de riesgo del 45% aumenta enormemente la probabilidad
de padecer cáncer. Estos genes también están relacionados con el
cáncer de ovario. El brca1 está presente en el cromosoma 17 y el brca
2 en el cromosoma 13.
Desarrollo del cáncer de colon
por lo general para la mayor parte de los tumores es difícil
establecer en qué estadio se encuentran pero para el
cáncer de colon no es tan así es más simple desde el
punto de vista morfológico definir en qué estado se
encuentra. Esto se debe a que el cáncer de colon surge por
una serie de mutaciones oncogénicas sucesivas que en
general ocurren en un orden bien definido y llevan a
cambios morfológicos que están caracterizados por pólipos
(formaciones benignas). luego esos pólipos evolucionan a
adenomas benignos (clase 2/clase 3) y finalmente se
desarrolló un carcinoma maligno que puede hacer
metástasis y diseminarse a otros tejidos. El desarrollo del
cáncer de colon se toma como un modelo que confirma la teoría del impacto múltiple del cáncer con esto nos
referimos a que se necesitan múltiples mutaciones de manera sucesiva para llegar a producir un cáncer maligno. uno
de los primeros genes que se ven afectados es el gen apc vamos a repasar cuál es la vía en la que está involucrada
este factor este gen apc.
Vía WNT
El wnt es el ligando de la vía en ausencia de ese ligando la proteína beta catenina está secuestrada en el citoplasma
por un complejo que tiene una proteína plataforma, un par de kinasas que fosforilan la beta catenina y la proteína
codificada por el gen apc. en este complejo la beta catenina es fosforilada y degradada por la vida proteosomal, de esta
manera, la beta catenina no se encuentra en niveles detectables en el citosol y no puede translocar al núcleo para
estimular la transcripción de sus genes dianas que están involucrados en la proliferación.
cuando hay presencia de WNT se une a sus receptores, al co receptor el LRP entonces varias de las proteínas que
están involucradas en este complejo son reclutadas de manera que
queda libre la beta catenina (factor de transcripción) transloca al
núcleo y se une a proteínas coactivadoras para luego unirse a otro
factor de transcripción TCF estimulando la activación de los genes
que codifican para C-MYC (aumenta la proliferación)
¿Qué sucede cuando el APC ESTÁ MUTADO?
cuando este factor está mutado también se desarme el complejo
aún en ausencia de wnt. La beta catenina se encuentra libre
traslocando al núcleo y estimulando la transcripción de señales, es
decir, que la vía está activada aún en ausencia de ligando.El
resultado de la mutación de este gen es un aumento, una
exacerbación, en la proliferación celular.
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Continuación desarrollo del cáncer..
En un primer estadio se pierde el gen supresor de tumores apc por una alteración esto le confiere una ventaja
proliferativa a las células y se forma en principio un pólipo. Una segunda alteración generalmente consiste en la
activación del oncogén k-ras, el gen que codifica para ras está mutado de manera tal de producir una proteína ras que
es constitutivamente activo por ende aun en ausencia de factores de crecimiento estas células van a estar
continuamente proliferando. Tenemos una ventaja proliferativa adicional en las células que forman un adenoma que
todavía es benigno. en principio es un adenoma de clase 2 y luego se transforma a un adenoma de clase 3. finalmente
ocurre otra alteración esta vez en el gen supresor de tumores p53 el cual es un factor de transcripción muy importante
cuando hay daño en el dna que detiene el ciclo celular, promueve la reparación del dna, y si la célula no puede reparar
su dna estimula la apoptosis de la misma. Por ende cuando se altera p53 la misma pierde su función por lo cual la
célula va a seguir proliferando con un dna dañado, sumado a otros cambios y otras alteraciones en otros genes que
intervienen en estas vías, llevan a la producción de un carcinoma maligno. A continuación el cáncer hace metástasis y
se disemina hacia otros tejidos.
Cambios epigenéticos y cáncer
las alteraciones en los genes críticos del cáncer no están
dadas solamente por mutaciones sino que también pueden
estar producidas por alteraciones epigenéticas y uno de los
complejos proteicos que intervienen en modificaciones
epigenéticas es el complejo remodelador de la cromatina
SWI/SNF. una de las causas de las alteraciones epigenéticas
en ciertos genes críticos del cáncer están dadas como
consecuencia de la desregulación de los complejos
remodeladores de la cromatina. los complejos remodeladores
de la cromatina están formados por muchas subunidades
normalmente lo que hacen es por un lado favorecer el
deslizamiento del dna sobre los nucleosomas y atraer enzimas modificadores de histonas entonces lo que hacen es
volver a los genes accesibles o inaccesibles para el proceso de transcripción. Sí un gen normalmente desactivado o
reprimido por cambios en la cromatina mediados por este factor remodeladorlas mutaciones en algunas de las
subunidades de este complejo van a producir cambios en la expresión de los genes diana.
diferentes complejos remodeladores de la cromatina pueden reclutar diferentes factores de transcripción modificadores
de histonas, coactivadores o co-represores. En el esquema se observan dos variantes del complejo SWI/SNF, cada uno
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de los complejos está formado por distintas subunidades las funciones de estos complejos son por un lado favorecer el
deslizamiento de los núcleos, favorecen la disociación o el
reemplazo de histonas y por otro lado reclutan factores de
transcripción modificadores de histonas, co activadores y co
receptores. Se ha demostrado que el factor remodelador de la
cromatina SWI/SNF contribuye a reprimir la transcripción de
los genes dianas de distintos factores de transcripción. por
ejemplo, reprime la expresión de los genes diana de beta
catenina implicados en la proliferación, reprime la
transcripción de los genes diana de E2F implicados en el ciclo
celular y reprime la transcripción de los genes diana de MYC y
como último reprime también la expresión de la proteína
aurora A que está implicada en el ciclo celular.
una alteración en estos complejos remodeladores de la matriz
de la cromatina haría que pierdan su función y que ya no pueda inhibir la expresión de los genes dianas de estos
factores de transcripción con lo cual se estaría favoreciendo una proliferación exagerada.
se vio que justamente la regulación de este complejo remodelador de la cromatina está presente en muchos tipos de
cáncer por mutaciones en algunas de las subunidades del complejo.
Desregulación de las vías de señalización relacionadas con las proliferaciones y la supervivencia celular
la desregulación de las vías de señalización que intervienen en la proliferación se pueden producir por mutaciones a
nivel de los receptores de superficie celular. En el esquema podemos apreciar al receptor para el factor de crecimiento
epidérmico el que está a la izquierda se denomina HER2 porque es la versión de este receptor en los humanos.
Entonces pueden ocurrir alteraciones como por ejemplo la que se muestra en el receptor HER2 en donde los genes
que codifican estos receptores de superficie celular que son receptores que intervienen en vías proliferativa al sufrir una
alteración en ese protooncogen va a llevar a
la producción de un oncogén y la proteína
producida o codificada por ese oncogen se va
a denominar oncoproteína (ganancia de
función). Normalmente el HER2 tiene en su
dominio transmembrana un residuo de
aminoácido Valina, una de las alteraciones
que ocurren a nivel de ese protóncogen, es
una mutación puntual, que cambia en la
proteína el aminoácido valina por una
glutamina. de esta manera la proteína que se
obtiene a partir de ese oncogen se llama
oncoproteína NEU y es un receptor
constitutivamente activo que normalmente se
produce, dimeriza, y se autofosforila
automáticamente aún en ausencia del
ligando.
En el caso del receptor EGF, la alteración en el protooncogen es una de deleción, se pierde parte de esa secuencia. El
oncogén resultante va a dar lugar a una oncoproteína llamada oncoproteína ERB que le va a faltar gran parte del
dominio extracelular. Esto produce que la proteína también esté activa, dimerizada y con capacidad de autofosforilarse
continuamente. en ambos casos el resultado final es una ganancia de función es decir hay una proliferación aumentada
o excesiva.
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oncoproteinas virales:
la alteración en las vías proliferativas y de
supervivencia no sólo pueden estar dadas por
alteraciones en el receptor de superficie sino por
las oncoproteínas virales. Las oncoproteínas
virales son proteínas que están codificadas en el
genoma de los virus. Normalmente ese gen que
codifica esta oncoproteína es un oncogén pero
cuando infecta la célula hospedadora esta
oncoproteína por algún mecanismo puede
desregular alguna vía de señalización.
Un ejemplo es lo que ocurre con la glucoproteína
de envoltura de un retrovirus que se conoce como
SFFV, es un virus formador de focos en el vaso.
cuando está presente el virus la glucoproteína que se llama gp 55 de este retrovirus tiene la capacidad de unirse al
receptor de eritropoyetina favoreciendo su dimerización y su activación (actúa a nivel de los glóbulos rojos). entonces
por acción de esta oncoproteína viral hay una proliferación de precursores de eritrocitos aumentada lo que forma un
tipo de tumor que se conoce como eritroleucemia.
VIRUS HPV:
el hpv o virus del papiloma humano es un virus que produce varias proteínas en la célula huésped, tres de esas
proteínas la E5, E6 y E7 funcionan como
oncoproteínas es decir que son las que tienen la
capacidad de inducir cáncer. Este virus es
transmitido por la vía sexual y es la principal
causa de cáncer del cuello uterino en las mujeres
pero también en los hombres puede producir
verrugas genitales hasta cáncer de pene.
la oncoproteína 5 es la única que tiene la
capacidad de atravesar la membrana plasmática
de la célula e interaccionar con el receptor del
factor de crecimiento derivado de las plaquetas,
lo que hace es favorecer o limitar la dimerización
del receptor de manera tal que este receptor esté
activado sostenidamente. Al ser un receptor que
está acoplado a una vía de señalización pro
proliferativa lo que hace es estimular o exacerbar la proliferación.
la desregulación de las vías de señalización que llevan al aumento de
la proliferación o la supervivencia, no sólo se puede producir por
alteraciones en el receptor de membrana sino también por otras
proteínas transductoras de la señal. Un ejemplo que podemos
mencionar es la alteración de la proteínas RAS, interviene en la vía de
las map kinasas, RAS es una GTPasa monomérica que se activa por
intercambio de GDP por GTP favorecido por una proteína G. Cuando
la RAS se activa, se activa RAF y luego está activa la proteína MEK,
por último la proteína fosforila y activa la map kinasa que transloca al
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núcleo y activa muchos factores de transcripción promoviendo la proliferación. en muchos tipos de cáncer se ha
observado una alteración en el gen que codifica para
ras, dicho gen se considera un protooncogen (ras
normal) pero cuando se produce una alteración como
una mutación puntual es protooncogen se convierte en
un oncogen.
una de las alteraciones más vistas es una mutación
puntual que produce una proteína alterada que se
llama RAS D y se considera una oncoproteína que
tiene en la posición 12 en lugar de una glicina cualquier
otro aminoácido. Esto produce que las RAS D este
constitutivamente activa , es decir, que esté
continuamente estimulando la vía proliferativa de la
map kinasa. La proteínas RAS D pierde la capacidad
intrínseca de hidrolizar su GTP.
Este mismo resultado se podría obtener si se produce
una mutación con pérdida de función de la proteína GAP que normalmente contribuye con la hidrólisis del gtp.
ONCOGEN VIRAL V-SRC
la proteína V-SRC es codificada por un oncogén del virus
del sarcoma de rous que hace que la proteína cuando se
infecta con el virus por rous sea constitutivamente activa.
y esa proteína es análoga osea tiene la misma función que
una proteína quinasa, C-SRC, la cual es un quinasa
citosólica que transduce señales a muchas vias de
señalización intracelular. Está quinasa posee un sitio
regulador de fosforilación y otro sitio catalítico, está
quinasa normalmente está inactiva cuando está fosforilada
en el residuo de tirosina quinasa 527 porque eso afecta al
sitio catalítico y se activa por desfosforilación.
Cuando la célula está infectada por el virus del sarcoma se produce la proteína análoga V-SRC pero es
constitutivamente activa. Esto se debe a que en el extremo carboxi terminal le falta el residuo de tirosina 527 que es
esencial para mantenerla inactiva entonces al no poder fosforilarse va estar siempre activa. el mismo resultado seobtiene cuando ocurre una mutación en la cinasa SRC en el residuo tirosina 527 por otro aminoácido que perjudica la
fosforilación.
ONCOPROTEINAS QUIMÉRICAS
estas oncoproteínas se generan por un mecanismo de
translocación cromosómica así es como se genera el
cromosoma filadelfia. El cromosoma se genera por la
translocación entre 2 cromosomas, 9 y 22. El
cromosoma 9 tiene un gen llamado gen ABL que
codifica una proteína tirosina cinasa que interviene en
la polimerización del citoesqueleto de actina y en la
forma celular. mientras que el cromosoma 22 tiene un
gen que se llama BCR cuya función es
DESCONOCIDA. cuando se produce la translocación
entre estos 2 cromosomas se generan 2 cromosomas
diferentes a los normales, un cromosoma 9 que tiene un pedazo del 22 y un cromosoma 22 que pasa a llamarse
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cromosoma filadelfia que contiene el gen BCR-ABL , es decir un gen HÍBRIDO. Este gen codifica una proteína
(oncoproteína) DE FUSIÓN BCR-ABL, la cual es una proteína quimera esto refiere a que no existe en la célula sino que
se produce como consecuencia de la alteración cromosómica. La BRC-ABL tiene actividad cinasa DESREGULADA Y
CONTINUA, y posee determinado sustratos como las JAK2 y la proteína STAT5, proteínas que intervienen en las vías
de las citoquinas.
cuando esta alteración cromosómica se produce a nivel de una
célula precursora hematopoyética se produce el cromosoma
filadelfia y esto va a dar lugar a la LEUCEMIA MIELOIDE
CRÓNICA .
¿QUÉ GENES SON LOS QUE ESTÁN ACTIVADOS POR LA
VÍA DE JAK STAT ?
- promueve un aumento de la expresión de las proteínas
anti apoptóticas de la familia BCL2
- promueve la C MYC (factor de transcripción que
aumenta la proliferación)
- aumenta la expresión de MDM2 es la
proteína que normalmente inhibe a la p53, de tal manera que sí está muy aumentada p53
está muy inhibida → sí hay un daño en el DNA no se va a estimular la reparación, no se
frena el ciclo celular y no se induce la apoptosis → resultado final; AUMENTO DE LA
SUPERVIVENCIA
protooncogenes que codifican factores de transcripción
- C- FOS
- C- MYC
son factores de transcripción de aparición temprana
cuando una célula es estimulada con factores de
crecimientos ambos genes aumentan rápidamente su
niveles pero tiene un vida media corta, es decir, que
rápidamente son degradados. de manera tal que
cualquiera alteración que ocurra a nivel génico , por
ejemplo, la de deleción en las secuencias que son
responsables de esa vía media corta van a aumentar su
vida media y van a hacer que estos factores esten
continuamente estimulando la expresión de las proteínas
necesarias para ingresar al ciclo celular y atravesar la
fase de g1 a S. hay otros mecanismos también que
hacen que estos protooncogenes se conviertan en
oncogenes, y una de esos es una traslocación cromosómica que ocurren en un tipo de cáncer conocido como EL
LINFOMA DE BURKITT. este linfoma ocurre a nivel de los linfocitos b que son linfocitos productores de anticuerpos,
está translocación ocurre entre el cromosoma 8 que codifica para c myc y el cromosoma 14 que es el encargado de
codificar las cadenas pesadas y livianas de los anticuerpos. al producirse la translocación el resultado se centra en el
cromosoma 14 obtenido, lo cierto es que c myc queda bajo la influencia de un amplificador en una secuencia
reguladora de la síntesis de la cadena de anticuerpos que hace que c myc se transcriba con alta frecuencia y esto
genera una sobreexpresión de c myc.
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la translocación que ocurre en el linfoma de burkitt tiene
un efecto similar a lo que ocurre cuando se amplifica el
gen de c myc. este gen no solo actúa solo sino que
también puede formar dímeros en varios combinaciones
con otros factores de transcripción como por ejemplo
con el factor max, y lo que hacen es reclutar acetil
transferasas de histonas de esta manera estimulan a
través de modificaciones entre la cromatina favorecen la
expresiones de genes que codifican para ciclinas y para
el factor de transcripción E2F. a través del reclutamiento
desacetilasas de histonas inhiben la transcripción de
genes como los inhibidores del ciclo celular y para
proteínas de adhesión celular. En conclusión una
sobreexpresión C MYC favorece enormemente la
proliferación celular .
LIMITACIONES DEL DESARROLLO
para limitar el crecimiento inapropiado existen vías que son anticrecimiento como la vía de señalización de TGF- B. La
pérdida de esta vía lleva a una pérdida de la inhibición del crecimiento. las mutaciones que impiden las restricciones del
crecimiento en el momento apropiado pueden llevar a la producción de cáncer.
¿qué alteraciones pueden existir en esta vía?
- pueden haber mutaciones a nivel de los receptores, con pérdida de sus funciones- →
BLOQUEO DE LA SEÑAL DE TGF-B
- mutaciones a nivel de la proteínas
señalizadoras SMAD → bloqueo de la
señal. la mutación puede hacer que las
proteínas no puedan ser fosforiladas
debido a que no pueden interaccionar
con los receptores. también pueden
inhibir la dimerización de los factores de
transcripción SMAD, también pueden
generar que los factores smad no
trasloquen al núcleo
- CONSECUENCIA FINAL: 1- producción
disminuida de p15 que codifica para una proteína
inhibidora del ciclo celular (cdk4) de esta manera
inhibe la transición de g1. 2- producción
disminuida de la proteína PAY 1, esto va a provocar que se permita una degradación de la matriz extracelular y
por lo tanto metástasis debido a que PAY1 es un gen que codifica para un inhibidor de las proteasas que
degradan la MEC.
alteraciones en los genes que regulan la división celular y los puntos de control
El pasaje del 1er punto de restricción del ciclo celular está mediado por el complejo de ciclina d, cdk4 que a su vez tiene
un inhibidor natural el p16 , los cuales están regulados por la proteína rb y E2F. rb normalmente secuestra a e2f que es
un factor de transcripción necesario para que se expresen las proteínas que se requieren para la síntesis de adn.
ALTERACIONES:
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1. la mayoría de los tumores tiene una alteración oncogénica que o bien causa la sobre producción de algunas de
las proteínas o la pérdida de algunos de los componentes
en muchos tumores se ha visto una sobre expresión de la ciclina d1 los mecanismos que llevan a estos son varios pero
uno de ellos puede ser la amplificación del gen o puede darse por una translocación debido a que el gen que codifica
para ciclina d1 quede bajo el efecto de un amplificador específico. Cuando la ciclina D1 se expresa en mayor cantidad
de lo normal puede junto a otras alteraciones favorecer la producción de cáncer.
2. otra alteración en esta vía puede estar dada por la pérdida de función de la proteína inhibidora p16, está
pérdida se puede dar por una mutacion a nivel del gen o por hipermetilación de su promotor (represión de su
transcripción)
la pérdida de función de p16 hace que el complejo ciclina d1, cdk4 no se inhiba y este sobre funcionando
3. pérdida de función de la proteína Rb la cual ocurre en distintos tipos de cáncer como el retinoblastoma,
carcinoma de pulmón, mama y vejiga.
Esto da como consecuencia la liberación del factor E2F que va a favorecer la expresión de la proteínas requeridas para
el avance en el ciclo.
4. La presencia de la proteína de HPV E7: e7 es otra de las proteínas codificadas en el genoma del virus hpv que
se une a RB y la INHIBE. lo cual produce la liberación del factor E2F.
locus génico INK4b- ARF - INK5a
el gen que codifica la p16, es un gen inusual esto se debe
a que codifica por lo menos 3 tipos de supresores de
tumores, no solo p16 sino también p15 y p14. este gen por
corte y empalme puede dar lugar a 3 proteínas diferentes.
la alteración a nivel de este gen tiene mayor vulnerabilidad
debido a que justamente codifica 3 genes supresores de
tumores.
p53 → tumorigenesis
la pérdida de función de p53 lleva a la supresión del
punto de control del daño en el dna, recordemos que
p53normalmente cuando la célula está en
condiciones y el dna está intacto es inhibida por la
proteína MDM2 que la manda a la degradación
proteosomal, normalmente los niveles de p53 en la
célula suelen ser muy bajos. cuando hay un daño en
el dna aumenta la concentración de p53 la cual se
estabiliza por diferentes mecanismo, uno de ellos es
la fosforilación mediadas por quinasas específicas y
el otros es la inactivación de MDM2 la cual al ser
fosforilada es enviada a la degradación proteosomal o
bien puede ser desactivada por p14ARF ya que está
la mantiene secuestrada en el nucleolo. Todo produce el aumento de p53 que puede translocar al núcleo y funcionar
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como factor de transcripción estimulando en principio la reparación del dna, inhibiendo la progresión del ciclo celular y
en caso de que dna no se pueda reparar induciendo la apoptosis.
entonces la pérdida de función o la sobreexpresión de algunas de las proteínas de este punto de control es crucial y
puede ser un motivo de inducción de la tumorigénesis. entre las alteración que podemos mencionar son:
- la pérdida de función de p53 → estimula que las células sigan proliferando aún en
presencia de dna dañado lo cual las hace cada vez más malignas
- sobre producción de MDM2 → hace que p53 no pueda aumentar su concentración para
llevar a cabo su efecto
- pérdida de función de P14ARF → desfavorece el aumento de p53 ya que no secuestra a la
mdm2
- presencia de la proteína E6 ( HPV) → se une a p53 y la inhibe
estructura del p53
la p53 es una proteína que tiene a nivel de su extremo amino terminal un
dominio que es responsable de activar la transcripción, en la parte central
tiene su zona de unión al dna y en su extremo carboxilo terminal tiene un
dominio responsable de la oligomerización de la proteína, es decir que no
actúa como monómero sino que actúa como tetrámero de 4 subunidades
idénticas.
las mutaciones de p53 normalmente ocurren a nivel del dominio
central, en muchos casos son mutaciones puntuales que cambian
un aminoácido por otro, esas mutaciones hacen que se produzca
un cambio a nivel conformacional. este cambio hace que la proteína
tenga una menor actividad o una actividad nula.
sí tenemos un único alelo mutado la célula va a producir p53 normal
y p53 alterada por ende es muy probable que en el tetrámero al
menos algunas de las subunidades este mutada dando una
conformación anormal. la mutación de un único alelo puede inducir
una disminución de la actividad de p53 o pérdida de función.
HPV Y TUMORIGENESIS
cuando el virus infecta a la célula hospedadora produciendo la
proteínas :
- E5: se une a receptores de factores de crecimiento de
manera tal que estimula las vías pro proliferativas de
manera continua dando como resultado la activación
de vías como la map kinasas favoreciendo la
proliferación celular y disminuye la diferenciación
celular
- E6: se une a p53 y estimula su poli ubiquitinación y
degradación a nivel de los proteosomas disminuyendo
la cantidad de p53 disponible
- E7: se une al factor RB liberando al E2F el cual
transloca al núcleo y puede actuar como factor de transcripción, favoreciendo la expresión de genes que
inducen a la célula al ciclo celular.
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alteraciones en proteínas de la apoptosis y cáncer
- en la leucemia linfoblástica crónica se ha visto un aumento de la expresión de bcl 2, anti apoptóticas de esta
manera el aumento de las mismas inhibe la formación de los cuerpos mitocondriales que favorecen la
activación de la vía
- aumento de las proteínas IAPS
- cuando aumentan las proteínas anti apoptóticas el resultado final es la inhibición de la
apoptosis a través de la vía intrínseca → la célula aumenta su supervivencia
- pérdida de p53: aumento de la supervivencia celular con acumulacion de mutaciones
Vía PI 3 QUINASA
la activación de esta vía tiene como
consecuencia la activación total de la proteína
kinasa b y los efectos mediados por la
fosforilación de distintos blancos de la proteína
lleva a un aumento de la supervivencia. Entre
esos efectos podemos mencionar a la
fosforilación de BAD y su inactivación, también
fosforila un factor de transcripción FOXO3
inhibiendo la inducción de genes
proapoptóticos.
modulación negativa por la fosfatasa
PTEN. (muchas veces se encuentra
alterada impidiendo la modulación) →
se considera a la PTEN un
SUPRESOR DE TUMORES PROAPOPTÓTICO
MICRO RNA y el cáncer
.
expresión de la telomerasa y el cáncer
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los telómeros son los extremos de los cromosomas y consisten en repeticiones en tanda de una secuencia corta
TTAGGG, que es sintetizada por una enzima especial, la telomerasa. la telomeras es una transcriptasa inversa que
sintetiza los telómeros y es la solución para el mecanismo de replicación del dna porque la dna polimerasas son
incapaces de replicar completamente los extremos de una molécula doble de dna.
- célula embrionaria o madre, células
germinales : estas células tiene una alta expresión
de la enzima telomerasa entonces tienen telómeros
largos de 3 a 20 kb de longitud y tienen una
capacidad de replicación indefinida
- célula somática: el nivel de expresión de
telomerasa está reducido entonces en cada ciclo de
replicación los telómeros se van acortando
paulatinamente de esta manera la células tienen una
replicación limitada
- célula senescentes: se hacen senescente
cuando pierden la expresión de la enzima
telomerasa, por ende pierden los telómeros esto
induce anomalías como fusiones cromosómicas,
inestabilidad cromosómica, la célula toma las
anomalías como daño en el adn activando a la p53.
- células cancerosas: tienen alta expresión de las telomerasas de manera tal que tienen telómeros muy largos,
esto hace que las células tengan un crecimiento persistente pero con inestabilidad cromosómica. las células se
hacen inmortales
tratamiento del cáncer
mecanismos de resistencia de los tumores a los tratamientos:
1- resistencia a multifarmacos: las células tumorales lo logran debido a que se produce una amplificación en su genoma
del gen mdr1, este gen codifica para un transportador abc los cuales bombean los fármacos lipofílicos hacía el exterior
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de la célula, al estar sobre expresado impide la acumulacion intracelular del fármaco y de esa manera desensibiliza a la
célula contra su efecto.
2- insensibilidad a metotrexato: el metotrexato es una de las
primeras drogas que marca el comienzo de la quimioterapia,
esta droga inhibe competitivamente a la enzima hidrofolato
reductasa, la cual interviene síntesis de novo de las purinas
porque convierte el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cual es
el co factor que se necesita para la síntesis de ácidos
nucleicos. las células tumorales que proliferan rápidamente
necesitan sintetizar a alta velocidad las bases púricas. la
sobre producción de la enzima HFR las hace insensibles a la
metotrexato.
terapia racional del cáncer
terapia citotóxica específicamente contra las células tumorales y
no lo sea o que sea lo más mínima posible para las células
normales. una de esas terapias es la inhibición de la enzima
PARP, es un enzima que interviene en la reparación del dna
cuando está dañado en una sola hebra. Recordando un poco,
cuando se produce un daño en una hebra de dna se recluta la
enzima parp la cual a su vez recluta enzimas reparadoras de dna,
al inhibir esta enzima, el mecanismo no puede llevarse a cabo.
cuando se inhibe la parp en una célula normal existe una vía
alternativa para reparar ese daño que es la vía de LA
REPARACIÓN HOMÓLOGA (logra la supervivencia celular). En el
caso de las células tumorales también se encuentra mutado el
gen BRCA1 de esta forma no puede realizarse la reparación homóloga (muerte celular) .
Inhibidor del receptor 2 de EGF humano (Her2)
Tratamiento del cáncer de mama que produce Her2 en exceso (amplificación del protooncogén HER2/NEU). Cuando el
receptor está mutado produce la oncoproteína que es constitutivamenteactiva, la droga Erlotinib inhibe los distintos
receptores de factor de crecimiento epidérmico (distintas combinaciones del mismo) tanto su fosforilación como su
actividad quinasa.
Otra estrategia es utilizar anticuerpos monoclonales anti Her2 ¿cómo funcionan? se bloquea la unión del ligando
inhibiendo su activación.
Inhibidor de la cinasa BCR-ABL
Consiste en la inhibición de proteínas oncogénicas, en el caso de la cinasa BCR-ABL se utiliza para tratamiento contra
la leucemia mieloide crónica (LMC). Imatinib es una molécula que se une por complementariedad molecular a la cinasa
BCL-ABL compitiendo por el sitio de unión, de esta manera el sustrato no se fosforila y los efectos de la vía no se
manifiestan.
Inhibidores de la angiogénesis
IG @CHEMIISTRYGRAM
Inhibidores del VEGF: VEGF es el ligando que unido al receptor produce la cascada de señalización que lleva al
aumento de proliferación y migración de células endoteliales, un inhibidor consisten en un anticuerpo monoclonal que
se une al VEGF impidiendo que se una a su receptor. Otra droga es Sorafenib que bloquea la señalización de VEGF
corriente abajo.
Como las células tumorales presentan hipermutabilidad, muchas terapias se hacen con varios fármacos
simultáneamente de manera que la célula no genere resistencia si se trata con un solo fármaco específico.
Vacunas de RNAm para el tratamiento del cáncer
Induce rtas inmunes específicas contra el cáncer, se expone el organismo a antígenos tumorales. Se obtienen muestras
del paciente para una biopsia de tejido normal y tumoral de manera que se secuencian el exoma para compararlas e
identificar mutaciones específicas (proteínas alteradas por distintas vías), con esas proteínas se buscan neoantigenos y
se predice cuáles de esos tienen capacidad de unirse al complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 y clase 2. Se
debe comprobar que se exprese el RNAm codificado y finalmente el gen que codifica el péptido antigénico se clona en
un plásmido, luego se retrotranscribe el RNAm y finalmente se obtiene la vacuna personalizada.
Vacuna basada en RNAm para el tratamiento de melanoma sigue en estudio.