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activación proteolítica directa de una caspasa ejecutora, la
caspasa 3, y la activación indirecta de otras caspasas. En
efecto, la caspasa 8 activa también una proteína denominada
Bid, que en la célula en reposo se localiza preferentemente
en el citoplasma. Sin embargo, la caspasa 8 cataliza la rup-
tura proteolítica de Bid, generando un fragmento carboxilo
terminal de 15 kDa, que es miristoilado, y se asocia fuerte-
mente a la membrana mitocondrial externa. Tras esta trans-
locación, Bid promueve la liberación del citocromo c desde
la mitocondria hasta el citoplasma. Una vez en el citoplasma,
el citocromo c forma un complejo multiproteico denominado
apoptosoma, en el que intervienen al menos otras dos proteí-
nas, Apaf-1 (factor activador de proteasas de apoptosis 1) y
procaspasa 9. La formación del complejo conduce a la acti-
vación de caspasa 9 y refuerza el efecto apoptótico de la cas-
cada, ya que, en su forma activa, la caspasa iniciadora 9 es
capaz de activar a las caspasas ejecutoras 3, 6 y 7.
Otras vías de inducción de la apoptosis 
La apoptosis puede desencadenarse en ausencia de molécu-
las de señalización, como FasL o TNFα, en situaciones en las
que la célula haya sufrido una agresión química (p. ej., el
estrés oxidativo) o física (p. ej., la exposición a radiaciones
ionizantes), o bien, haya sido privada de factores de creci-
miento o de una adecuada adhesión. Estas situaciones pue-
den conducir a la activación de Bid, o de otros factores pro-
apoptóticos relacionados, como Bax, Bik, Bad y Bim. Estos
factores activados inducen la liberación del citocromo c, que
como ya hemos visto determina la activación de la caspasa
iniciadora 9 y de las caspasas ejecutoras 3, 6 y 7. Por tanto,
este mecanismo de activación comparte sus etapas finales
con la vía extrínseca.
Los factores proapoptóticos Bid, Bax, Bik, Bad y Bim
pertenecen todos a una misma familia, la familia de Bcl-2,
de la que se han identificado al menos 19 miembros. La
familia de Bcl-2 es esencial para la regulación de la apop-
tosis, ya que, además de los factores proapoptóticos previa-
mente mencionados, algunos de sus miembros inhiben el
proceso. Entre las proteínas supresoras de la apoptosis, las
principales son el propio Bcl-2, y Bcl-xL que se localizan en
la membrana mitocondrial externa e inhiben la liberación
del citocromo c promovida por factores proapoptóticos,
como Bid y Bax. Además, algunos miembros supresores de
la familia como el propio Bcl-2, podrían también inhibir
otras etapas como la activación de procaspasa 3. Las inter-
acciones proteína-proteína entre los miembros de la familia
Bcl-2 parecen ser un elemento clave de su actividad. Por
ejemplo, Bax puede formar homodímeros, o bien, heterodí-
meros con Bcl-2 o Bcl-xL. Al parecer, la formación de
homodímeros Bax-Bax promueve la entrada en apoptosis,
mientras que la formación de heterodímeros con Bcl-2 o
Bcl-xL, la inhibe. Cuando Bax se encuentre expresado en
mayor medida que los miembros antiapoptóticos de la
familia, o bien, cuando la célula exprese otros factores pro-
apoptóticos, como Bad, que desplazan a Bax de los hetero-
dímeros, la formación de homodímeros Bax-Bax y, por
tanto, la apoptosis, se ve favorecida. Así, la entrada en
apoptosis podría depender de la relación de los miembros
de la familia Bcl-2 inductores y supresores expresados por
la célula. 
Algunos procesos que actúan preferentemente en el retí-
culo endoplásmico, también son capaces de desencadenar la
apoptosis. Son ejemplos las alteraciones graves de la homeos-
tasis del calcio producidas por ionóforos, o la acumulación
de proteínas incorrectamente procesadas, mal plegadas o gli-
cosiladas defectuosamente (véase el Cap. 26). Esta apoptosis
secundaria al estrés del retículo endoplásmico parece asocia-
da a algunas enfermedades neurodegenerativas. La caspasa
inductora implicada parece ser caspasa 12, que es el único
miembro de la familia asociado preferentemente al retículo
endoplásmico, pero se desconocen los detalles del proceso
de activación, y de su relación con la activación de las cas-
pasas efectoras.
Debido a su importancia para la homeostasis de los teji-
dos, la apoptosis está muy estrechamente regulada. Además
de los puntos de regulación mencionados, existen otras molé-
culas capaces de modular el proceso. Por ejemplo, se ha des-
crito una familia de inhibidores de la apoptosis (denomina-
dos IAP), que comprende algunos miembros asociados a
enfermedades neurodegenerativas. Los IAP pueden unirse a
algunas caspasas e inhibirlas. Por ejemplo, bloquean la acti-
vación de las caspasas efectoras por caspasa 9.
La expresión de los genes que controlan la apoptosis está,
a su vez, regulada por moléculas de señalización intercelular.
Ya hemos visto que algunas de ellas promueven la apoptosis,
pero también existen señales antiapoptóticas que parecen
jugar un papel esencial en el desarrollo del organismo y la
homeostasis de los tejidos, ya que la inmensa mayoría de las
células eucarióticas normales requieren una combinación de
más de una señal de supervivencia para inhibir la muerte
celular. Estas señales de supervivencia pueden ser factores
solubles, como el NGF, que promueve la supervivencia de
neuronas simpáticas, o componentes de la membrana plas-
mática o de la matriz extracelular. Es de resaltar que las célu-
las cancerosas, además de tener unos requerimientos dismi-
nuidos de factores de crecimiento para sostener su
proliferación, son también relativamente independientes de
la presencia en el entorno de factores de supervivencia. Este
comportamiento puede explicarse, al menos, en parte, por
una alteración de los mecanismos de regulación normales de
apoptosis en las células malignas.
Aspectos moleculares del crecimiento y la di ferenciación celular | 481
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