DIABETES Y SISTEMA CARDIOVASCULAR

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1007© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
DIMENSIÓN DEL PROBLEMA, 1007
Diabetes mellitus, 1007
Enfermedad vascular ateroesclerótica, 1007
Insuficiencia cardíaca, 1007
Fibrilación auricular, 1007
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL PACIENTE 
DIABÉTICO, 1009
Consideraciones del mecanismo de unión 
de la diabetes y la ateroesclerosis, 1009
Prevención de la cardiopatía isquémica 
y de sus complicaciones en el paciente 
diabético, 1009
Síndromes coronarios agudos, 1021
Consideraciones sobre la revascularización 
coronaria, 1022
INSUFICIENCIA CARDÍACA EN EL PACIENTE 
DIABÉTICO, 1023
Alcance del problema, 1023
Consideraciones mecanicistas, 1023
Prevención y tratamiento de la insuficiencia 
cardíaca en la diabetes, 1024
Fibrilación auricular, 1025
RESUMEN Y PERSPECTIVAS 
FUTURAS, 1026
BIBLIOGRAFÍA, 1026
DIRECTRICES, 1027
51 Diabetes y sistema cardiovascular
DARREN K. MCGUIRE, SILVIO E. INZUCCHI Y NIKOLAUS MARX
DIMENSIÓN DEL PROBLEMA
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus conlleva la síntesis insuficiente de insulina, la 
ausencia de respuesta adecuada a la insulina o ambas, lo que provoca 
hiperglucemia. En la tabla 51-1 se resumen los criterios de diagnóstico 
actuales.1 La diabetes de tipo 2 (> 90% de todos los casos de diabetes) se 
caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina, 
mientras que la diabetes de tipo 1 se caracteriza por la deficiencia 
absoluta de insulina. A la vista de la prevalencia excesiva y en aumento 
de la diabetes de tipo 2 y de su riesgo cardiovascular (CV) incrementado 
en comparación con la diabetes de tipo 1, este capítulo se centra en 
la diabetes de tipo 2, excepto cuando específicamente se indique lo 
contrario.
La diabetes, una de las enfermedades crónicas más frecuentes del 
mundo, se calcula que afecta a unos 285 millones de adultos en el año 
2010.2 La incidencia creciente y la prevalencia de la diabetes de tipo 
2, impulsadas por el aumento de la población de edad avanzada, la 
obesidad y la inactividad física componen esta elevada carga global 
(v. capítulos 1, 45 y 50), al igual que la creciente longevidad de los 
pacientes con esta enfermedad. Se calcula que la diabetes afectará a 
más de 430 millones de personas, el 7,7% de la población adulta total, 
en el año 20302 (fig. 51-1).
La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal 
afección coexistente y el factor contribuyente principal a la mortalidad 
en el paciente diabético, por lo general en forma de cardiopatía 
isquémica (CI), pero también en el riesgo en aumento asociado con 
la diabetes de enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular 
periférica, insuficiencia cardíaca (IC) y fibrilación auricular (FA). Por 
estas razones, el esfuerzo continuo para mitigar el riesgo de ECV en la 
diabetes sigue siendo una obligación de salud pública global.
Enfermedad vascular ateroesclerótica
Los pacientes diabéticos tienen entre el doble y el cuádruple de riesgo 
de CI, mortalidad CV y mortalidad por todas las causas comparados 
con los pacientes no diabéticos3 (fig. 51-2). Aunque los estudios más 
antiguos señalan un riesgo de ECV asociado a la diabetes similar 
al de los pacientes no diabéticos con un infarto de miocardio (IM) 
previo, las observaciones más recientes de ensayos clínicos de diabetes 
demuestran un riesgo notablemente menor, lo que probablemente 
refleja la eficacia de las intervenciones terapéuticas actuales.4 Todavía, 
el riesgo CV y la mortalidad en pacientes diabéticos están notablemente 
incrementados frente a personas sin diabetes, lo que subraya el riesgo 
importante de ECV en la diabetes y su necesidad clínica inalcanzada5 
(fig. 51-3).
La diabetes se asocia con un mayor riesgo de IM. A lo largo del 
espectro de episodios de síndrome coronario agudo (SCA), en los 
que la diabetes puede afectar a más de uno de cada tres pacientes, 
los diabéticos tienen desenlaces de ECV peores después de episodios 
de SCA6 (v. capítulos 58 a 60). A pesar de las mejoras globales de 
los desenlaces de los pacientes con SCA con y sin diabetes durante 
las décadas pasadas, el gradiente de riesgo asociado con la diabetes 
persiste (fig. 51-4), aunque el incremento del riesgo de mortalidad 
intrahospitalaria asociado con la diabetes después del episodio de 
SCA ha disminuido (fig. 51-5).6 Además, la asociación gradual del 
riesgo aumentado observado en la diabetes en el contexto de SCA se 
extiende hasta valores de glucosa muy por debajo del rango del umbral 
de diabetes (fig. 51-6).
Además de la CI, la diabetes aumenta el riesgo de accidente 
cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial 
periférica. Los pacientes diabéticos tienen una incidencia de accidente 
cerebrovascular dos veces mayor que las personas no diabéticas5 
(v. capítulo 65). Múltiples factores relacionados con la diabetes con-
tribuyen al riesgo incrementado de accidente cerebrovascular, entre 
los que se encuentran afecciones coexistentes frecuentes en la diabetes 
mellitus (DM) de tipo 2, cada una asociada de forma independiente 
con el riesgo de accidente cerebrovascular, como FA, hipertensión, CI, 
obesidad y dislipidemia. La hiperglucemia afecta aproximadamente 
a uno de cada tres pacientes con accidente cerebrovascular agudo y 
se asocia con un riesgo aumentado de dos a seis veces de resultados 
clínicos adversos posteriores.
Insuficiencia cardíaca
En el ámbito ambulatorio, la diabetes se asocia de forma independiente 
con un aumento del riesgo de IC del doble al quíntuple frente a personas 
sin diabetes, y los pacientes diabéticos tienen peores desenlaces una 
vez que se ha desarrollado la IC.7 Durante décadas, la investigación 
básica, así como el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para 
la reducción del riesgo CV en pacientes diabéticos, se centraron 
principalmente en episodios relacionados con la ateroesclerosis. Solo 
recientemente la IC en la diabetes ha ganado el reconocimiento como 
un factor impulsor importante de la morbilidad y mortalidad CV, lo que 
ha llevado a la inclusión de la IC como un criterio de valoración final 
principal en los ensayos clínicos actuales.7
Fibrilación auricular
La diabetes aumenta el riesgo de FA y, en el paciente con FA, la diabetes 
aumenta la incidencia absoluta de accidente cerebrovascular/año entre 
un 2 y un 3,5% (v. capítulo 65).8 Sin embargo, se desconoce hasta 
qué grado la diabetes de forma independiente aumenta el riesgo de 
FA, principalmente debido a la dificultad de ajuste de los factores de 
riesgo comunes a ambas enfermedades. La inclusión de la diabetes 
como una de las siete clasificaciones por categorías utilizadas en la 
escala CHA2DS2-VASc9 y en las recomendaciones de las directrices para 
la anticoagulación en todos los pacientes diabéticos con FA confirma 
el riesgo de accidente cerebrovascular asociado con la diabetes en el 
contexto de la FA.10
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TABLA 51-1 Criterios de diagnóstico de diabetes mellitus 
de la American Diabetes Association*
1. Glucemia en ayunas (GA) ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l). Ayunas se refiere 
como ausencia de ingesta de calorías durante el menos 8 h
o
2. Glucemia a las 2 h ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante una prueba de 
tolerancia oral a la glucosa (TOG). La prueba debe realizarse como la 
descrita por la Organización Mundial de la Salud, empleando una carga 
de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra 
disuelta en agua
o
3. Hemoglobina glucosilada (A1c) ≥ 6,5% (48 mmol/l). La prueba debe 
realizarse en un laboratorio que emplee un método acreditado por 
el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y 
estandarizado por el Diabetes Control and ComplicationsTrial (DCCT)
o
4. En un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis 
hiperglucémicas, una glucemia al azar ≥ 220 mg/dl (11,1 mmol/l)
*Los criterios 1 a 3 necesitan prueba de confirmación; el criterio 4 no la necesita.
Modificado de American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes 
mellitus. Diabetes Care 2016;39(Suppl 1):S13-22.
FIGURA 51-1 Número estimado de adultos con diabetes en el año 2010 y proyección para 
el año 2030 estratificada por grupo de edad, con proyecciones para la población mundial 
total y por categorías de países desarrollados y en vías de desarrollo. (Tomado Shaw JE, 
Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. 
Diabetes Res Clin Pract 2010;87:4, 2010.)
FIGURA 51-2 Tasas de mortalidad por todas las causas (arriba) y por enfermedad 
cardiovascular (ECV) (abajo) ajustadas en función de la edad entre los participantes en 
el Framingham Heart Study con y sin diabetes mellitus por sexo y período de tiempo. 
Las barras rosadas representan un período de tiempo anterior (1950-1975); las barras 
azules representan un período posterior (1976-2001). Las barras indican intervalos de 
confianza al 95%. Las tasas se ajustan por edad en intervalos de 10 años. (Tomado de 
Preis SR, Hwang SJ, Coady S, et al. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality 
among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart 
Study, 1950 to 2005. Circulation 2009;119:1728.)
FIGURA 51-3 Mortalidad por todas las causas en función del estado de la enfermedad en los participantes en el inicio de la Emerging Risk Factors Collaboration. Las tasas de 
mortalidad se calcularon utilizando un modelo de regresión de Poisson y son las tasas ajustadas por sexo a la edad de 60 años. Los hazard ratios se calcularon utilizando un modelo 
de regresión de riesgos proporcionales de Cox, fueron estratificados por sexo y se ajustaron por edad en el inicio del estudio. Los análisis se basaron en los participantes de 91 
estudios. IM, infarto de miocardio. *La tasa de mortalidad es por cada 1.000 años-persona. (Tomado de Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, et al; Emerging Risk Factors 
Collaboration. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA 2015;314:52-60.)
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CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL PACIENTE 
DIABÉTICO
Consideraciones del mecanismo de unión 
de la diabetes y la ateroesclerosis
Los factores de riesgo de CI tradicionales, como hipertensión, dis-
lipidemia y adiposidad, se agrupan en los pacientes diabéticos 
(v. capítulos 45 a 50). Sin embargo, este agrupamiento no explica por 
completo el aumento del riesgo de CI entre los pacientes diabéticos, con 
muchos otros mecanismos implicados (tabla 51-2).
Los mecanismos por los cuales la hiperglucemia podría incrementar 
el riesgo de ateroesclerosis continúan siendo poco conocidos, pero, 
dadas las asociaciones entre la gravedad de la hiperglucemia y el 
riesgo de ateroesclerosis en la DM de tipos 1 y 2, probablemente influya 
directamente en el desarrollo, la progresión y la inestabilidad de la 
ateroesclerosis. Las principales alteraciones vasculares relacionadas 
con la hiperglucemia son la disfunción vasomotora endotelial, los 
efectos vasculares de los productos finales de glucosilación avanzada, 
los efectos adversos de los ácidos grasos libres circulantes, la inflama-
ción sistémica incrementada y un estado protrombótico. La disfunción 
vasomotora endotelial, una característica distintiva de la enfermedad 
vascular diabética, se asocia con el aumento de la hipertensión y 
con desenlaces adversos de la ECV. Entre la miríada de mecanismos 
que contribuyen a la disfunción endotelial se encuentran la biología 
anómala del óxido nítrico, el aumento de la endotelina y la angiotensina 
II circulantes, y la reducción de la actividad de la prostaciclina (es decir, 
prostaglandina I2), todos los cuales contribuyen a perturbaciones de la 
regulación del flujo sanguíneo. Las anomalías en el metabolismo de 
los lípidos también contribuyen al aumento del riesgo ateroesclerótico 
asociado con la diabetes (v. capítulos 45 y 48). Las concentraciones 
elevadas de triglicéridos (TG), las concentraciones bajas de coles-
terol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y el aumento 
de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y 
densas son características de la dislipidemia diabética, y todas pueden 
contribuir al desarrollo y la progresión acelerada de la ateroesclerosis.
Las alteraciones de las vías de la coagulación y fibrinolíticas y de la 
biología de las plaquetas se añaden al riesgo vascular de la diabetes, lo 
que da lugar a una miríada de factores constituyentes protrombóticos.11 
Estas anomalías involucran al incremento de factor tisular circulante, 
factor VII, factor de von Willebrand e inhibidor 1 activador del plas-
minógeno, con disminución de las concentraciones de antitrombina 
III y proteína C. Además, las alteraciones de la activación, agregación, 
morfología y vida de las plaquetas contribuyen aún más al aumento de la 
posibilidad de trombosis, así como a la aceleración de la ateroesclerosis.
El aumento de la inflamación sistémica presagia el aumento del riesgo 
de diabetes y ECV, relacionado con el incremento del estrés oxidativo 
y la acumulación de productos finales de la glucosilación avanzada.11 
Por ejemplo, la diabetes se asocia con la placa ateroesclerótica rica en 
lípidos con incremento del contenido de células inflamatorias, expresión 
del factor tisular y expresión del receptor de productos finales de la 
glucosilación avanzada.
Prevención de la cardiopatía isquémica y de 
sus complicaciones en el paciente diabético
Las intervenciones terapéuticas sobre el estilo de vida siguen siendo la 
piedra angular para la prevención de las complicaciones ateroescleróti-
cas asociadas con la diabetes. Según lo recomendado por la American 
Diabetes Association (ADA), la American Heart Association (AHA), la 
European Society of Cardiology (ESC) y la European Association for the 
Study of Diabetes (EASD), los objetivos terapéuticos sobre el estilo de 
vida son el abandono del tabaco, 150 min o más de ejercicio aeróbico 
semanal, el control del peso y hábitos dietéticos saludables.10,12-14
Más allá del estilo de vida, las estrategias farmacológicas reducen 
eficazmente el riesgo de ECV en la diabetes.10,13,15 Entre estas interven-
ciones se encuentra el tratamiento diligente en todos los pacientes de 
la presión arterial (PA) y del colesterol 
LDL (C-LDL) para todos los pacientes 
y, para los pacientes con mayor riesgo, 
con inhibidores de la enzima conversora 
de la angiotensina (ECA) independien-
temente de la PA y la consideración de 
ácido acetilsalicílico diario.10,13,15 En el 
contexto de estas intervenciones sobre 
la ECV basadas en la evidencia, los datos 
acumulados con respecto a los efec-
tos del control de la glucosa sobre 
la disminución del riesgo de ECV siguen 
siendo mucho menos sólidos.14,15
Tratamiento lipídico
La DM de tipo 2 está asociada con un 
patrón característico de dislipidemia, 
revisado detalladamente en el capí-
tulo 48. Todos los componentes del 
perfil de dislipidemia diabética se 
asocian de forma independiente con 
el riesgo de ECV, en los se incluyen 
el aumento de par t ículas de LDL 
pequeñas y densas, el aumento de la 
concentración de apolipoproteína B, 
el aumento de las concentraciones de 
FIGURA 51-4 Resultados clínicos adversos después de los síndromes coronarios 
agudos durante más de 1 año de seguimiento,según el estado de la diabetes, entre los 
pacientes que participaron en el ensayo clínico con asignación aleatoria TRITON-TIMI 38. 
ACV, accidente cerebrovascular (ictus); DM, diabetes mellitus; IM, infarto de miocardio; 
MCV, mortalidad cardiovascular; M, muertes. (Modificado de Wiviott SD, Braunwald E, 
Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy 
with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the Trial to Assess Improvement in 
Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in 
Myocardial Infarction 38. Circulation 2008;118:1626.)
FIGURA 51-5 Mortalidad intrahospitalaria no ajustada después de un infarto de miocardio (IM) por año de inclusión en 
el estudio según el estado de la diabetes mellitus (DM) (fallecimientos intrahospitalarios como porcentaje del número total de 
pacientes inscritos durante cada año del estudio) entre 1.734.431 pacientes con IM agudo registrados en el National Registry of 
Myocardial Infarction (NRMI), desde 1994 hasta 2006. (Tomado de Gore MO, Patel MJ, Kosiborod M, et al. Diabetes mellitus and 
trends in hospital survival after myocardial infarction, 1994 to 2006: data from the National Registry of Myocardial Infarction. 
Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:791.)
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TG y la disminución del C-HDL. A pesar de la extensa investigación 
sobre la modificación de las concentraciones de TG y C-HDL con varios 
fármacos, la influencia neta sobre el riesgo de ECV de estas estrategias 
sigue siendo incierta, y el tratamiento con estatinas sigue siendo la 
piedra angular de la intervención terapéutica sobre los lípidos en los 
pacientes diabéticos (v. capítulo 45).
Estatinas
Las directrices actuales para el tratamiento de la dislipidemia diabética se 
centran en el uso de estatinas,10,13,15,16 con cálculos del número de pacientes 
que es necesario tratar para la prevención de una complicación adversa 
importante de la ECV a lo largo de 5 años en el ámbito de la diabetes: 
39 para la prevención primaria y 19 entre pacientes con ECV prevalente 
(v. capítulos 45 y 48). Estas directrices no necesitan la elevación del 
C-LDL como requisito para el tratamiento con estatinas en pacientes 
diabéticos y las recomiendan en todos los pacientes diabéticos de 40 
años o más con uno o más factores de ECV, así como en pacientes más 
jóvenes con ECV prevalente, y la mayor parte avalan un objetivo de al 
menos el C-LDL menor de 100 mg/dl, o una 
reducción del 35-50% desde la concentración 
basal.10,13,15 Una actualización reciente ha res-
paldado un objetivo opcional más intensivo 
para los pacientes diabéticos de C-LDL menor 
de 70 mg/dl y de colesterol no HDL menor de 
100 mg/dl.13 Las directrices de AHA/American 
College of Cardiology Foundation (ACCF) 
sobre el tratamiento lipídico recomiendan la 
prescripción de estatinas con una intensidad 
basada en el riesgo calculado de enfermedad 
vascular ateroesclerótica (EVA) a lo largo de 10 
años,16 independientemente de los objetivos de 
concentraciones de C-LDL o C-LDL específico o 
colesterol no HDL. Los pacientes diabéticos que 
exceden del riesgo calculado de EVA del 7,5% a 
los 10 años deben recibir al menos tratamiento 
con estatinas de intensidad moderada. Estas 
directrices también desaconsejan la adición 
de terapias modificadoras de lípidos, como 
ezetimiba, aglutinantes de ácidos biliares, 
derivados del ácido fíbrico, aceite de pes-
cado o niacina, y reservan su empleo para los 
pacientes con intolerancia a las estatinas.
El tratamiento con estatinas en dosis 
intensas frente a las moderadas reduce aún 
más el riesgo de ECV. La estatina en dosis 
intensas se asocia con la aparición acelerada 
de diabetes debido a mecanismos desconocidos.17 Se desconoce si el 
tratamiento con estatinas en dosis intensas afecta de forma adversa al 
control de la glucosa en los pacientes diabéticos. En vista de la influencia 
favorable e intensa del tratamiento con estatinas sobre la reducción del 
riesgo de ECV, sin embargo, los efectos adversos observados sobre la 
glucosa no deben desaconsejar el empleo agresivo del tratamiento con 
estatinas en dosis intensas para pacientes diabéticos seleccionados.
Las directrices de la ESC avalan un abordaje de tratamiento por 
objetivos.18,19 En función del cálculo del riesgo individual, los pacientes 
diabéticos tienen un riesgo de ECV alto o muy alto, definido el «ries-
go muy alto» por la presencia de daño en los órganos diana, como 
proteinuria, o con al menos un factor de riesgo CV mayor adicional, 
como el tabaquismo, la hipercolesterolemia marcada o la hipertensión 
acentuada. Estos pacientes deben alcanzar un objetivo diana de C-LDL 
menor de 70 mg/dl, o una disminución del C-LDL al menos del 50%. La 
mayoría de los demás pacientes diabéticos se clasifican como de «alto 
riesgo», con un objetivo de C-LDL menor de 100 mg/dl.
Ezetimiba. La ezetimiba inhibe el transportador de colesterol intes-
tinal de Niemann-Pick C1 de tipo 1 (NPC1L1). El Improved Reduction of 
Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) evaluó el 
efecto de objetivos más intensos de C-LDL con simvastatina/ezetimiba 
frente al objetivo de control estándar con simvastatina en 18.144 pacientes 
después de episodios de SCA, con concentraciones de C-LDL por encima 
de los objetivos actuales.20 Después de un seguimiento medio de 5,7 años, 
la ezetimiba/simvastatina redujo el C-LDL a 53,7 mg/dl frente a 69,5 mg/dl 
en el grupo de simvastatina, y produjo una reducción del riesgo relativo 
(RRR) estadísticamente significativa del 6,7% para el criterio de valoración 
compuesto primario de mortalidad CV, IM, accidente cerebrovascular, 
ingreso hospitalario por angina inestable o revascularización. Los análisis 
de subgrupos del IMPROVE-IT mostraron que el beneficio en el ensayo 
clínico total fue impulsado principalmente por una ventaja sólida del 
subconjunto de diabetes. Los resultados demuestran que la disminución 
del C-LDL hasta concentraciones por debajo de los objetivos actuales se 
traduce en una reducción mayor de los episodios CV.
Inhibidores de PCSK9. Otra estrategia novedosa de disminución 
del C-LDL es la inhibición de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 
de tipo 9 (PCSK9) con anticuerpos como alirocumab o evolocumab 
(ambos aprobados en Europa y EE. UU.), ya que se han demostrado 
resultados prometedores en varias poblaciones de pacientes, como la de 
los pacientes diabéticos (v. capítulo 48). Estos anticuerpos posiblemente 
reducen el C-LDL en un 40-60%, con efectos similares en pacientes con 
o sin diabetes.21,22 El ensayo clínico publicado recientemente FOURIER 
(NCT01764633) demostró una reducción estadísticamente significativa 
del riesgo relativo del 15% para el criterio de valoración final primario 
compuesto de mortalidad CV, infarto de miocardio, accidente cere-
brovascular, ingreso hospitalario por angina inestable o revascularización 
TABLA 51-2 Ejemplos de mecanismos implicados 
en la enfermedad vascular por diabetes
Endotelio ↑ Activación NF-kB
↓ Síntesis de óxido nítrico
↓ Biodisponibilidad de prostaciclina
↑ Actividad de endotelina 1
↑ Actividad de angiotensina II
↑ Actividad de la ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2)
↑ Actividad del tromboxano A2
↑ Especies reactivas de oxígeno
↑ Productos de la peroxidación lipídica
↓ Relajación dependiente del endotelio
↑ Expresión de RAGE
Células del músculo 
liso vascular y la 
matriz vascular
↑ Proliferación y migración dentro de la íntima
↑ Aumento de la degradación de la matriz
Componentes de la matriz alterados
Inflamación ↑ IL-1β, IL-6, CD36, MCP-1
↑ ICAM, VCAM y selectinas
↑ Actividadde la proteína cinasa C
↑ AGE e interacciones AGE-RAGE
AGE, productos finales de la glucosilación avanzada; ICAM, moléculas de adhesión 
intracelular; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; NF, factor 
nuclear; RAGE, receptor de productos finales de la glucosilación avanzada; VCAM, mo-
léculas de adhesión de la célula vascular.
Modificado de Orasanu G, Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular 
disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:S35.
FIGURA 51-6 Concentraciones de glucosa después del ingreso y mortalidad en una cohorte de pacientes ingresados 
por infarto agudo de miocardio con hiperglucemia en el inicio, después del ajuste multivariable (para convertir los 
valores de glucosa a milimoles/litro, multiplique por 0,0555). (Tomado de Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, et al. 
Glucose normalization and outcomes in patients with acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2009;169:438.)
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coronaria con evolocumab frente a placebo en 27.564 pacientes con ECV 
clínicamente evidente.22a En el inicio del estudio, 11.031 pacientes (40%) 
tenían diabetes. El evolocumab redujo con significado estadístico los 
desenlaces cardiovasculares de forma sólida en pacientes que en el inicio del 
estudio tenían o no diabetes. El evolocumab no aumentó el riesgo de 
diabetes de nueva aparición en pacientes sin diabetes en el inicio del 
estudio (hazard ratio [HR] 1,05, 0,94-1,17), incluidos los pacientes con 
prediabetes (HR 1, 0,89-1,13).22b El ensayo clínico de desenlaces en curso 
ODYSSEY (NCT01663402) examinará el efecto del alirocumab frente 
al placebo en el riesgo CV de 18.313 pacientes que se han inscrito en 
el ensayo después de un SCA. El estudio incluye una gran cantidad de 
pacientes diabéticos y debería publicarse en el año 2018.
Derivados del ácido fíbrico (fibratos). Los fibratos son agonis-
tas del regulador transcripcional nuclear receptor α activado por 
proliferadores de peroxisomas (PPAR-α), que disminuye los triglicéridos y 
aumenta ligeramente el C-HDL, además de disminuir ligeramente el C-LDL. 
Aunque los fibratos actúan favorablemente sobre dos de las anomalías 
fundamentales de la dislipidemia diabética más allá de la reducción del 
C-LDL, los efectos netos sobre las ECV de esta clase de fármacos siguen 
siendo desconocidos, y no se ha observado 
ningún beneficio relevante en dos ensayos 
clínicos de desenlaces CV de pacientes con DM 
de tipo 2, muchos de ellos tratados con 
estatinas.16 Los subanálisis de estos ensayos 
clínicos indican que en el subconjunto de 
pacientes con triglicéridos elevados en el 
inicio del estudio junto con C-HDL bajo se 
produjo una reducción del riesgo de ECV 
adicional si estaban añadidos los fibratos 
al tratamiento de fondo –una hipótesis 
en espera de confirmación mediante un 
ensayo clínico específico con asignación al 
azar–. Los fibratos siguen siendo una opción 
para los pacientes con intolerancia a las 
estatinas, para la hipertrigliceridemia aislada 
en pacientes diabéticos y con bajo riesgo de 
ECV, y como tratamiento complementario a 
las estatinas máximas toleradas cuando los 
pacientes no logran alcanzar los objetivos 
terapéuticos, con el reconocimiento de 
cierto aumento del riesgo de miopatía 
cuando se combinan con una estatina, en 
particular con gemfibrocilo, que no se debe 
unir nunca al tratamiento con estatinas.23
Ácidos grasos w-3. Los ácidos grasos 
w-3 (aceite de pescado) pueden reducir los 
triglicéridos circulantes hasta en un 40% 
(v. capítulos 45 y 48) y son prometedores para 
el tratamiento de la dislipidemia diabética. Sin 
interacciones con las estatinas, el aceite de 
pescado es atractivo como tratamiento aña-
dido a las estatinas para la reducción mayor 
de los TG. Una serie de ensayos clínicos con 
asignación al azar demostró efectos del aceite 
de pescado beneficiosos sobre los desenla-
ces de las ECV, pero los resultados posteriores 
del ensayo clínico con asignación al azar 
Outcome Reduction with an Initial Glargine 
Intervention (ORIGIN) han cambiado estos 
hallazgos. En este estudio, 12.536 pacientes 
con alteración de la tolerancia a la glucosa en 
ayunas, intolerancia a la glucosa o diabetes se 
asignaron al azar para recibir una cápsula de 
1 g que contenía al menos 900 mg (≥ 90%) 
de ésteres etílicos de ácidos grasos w-3 o una 
cápsula diaria que contenía 1 g de aceite de 
oliva.24 El criterio de valoración primario fue la 
mortalidad CV. En un período de seguimiento 
medio de 6,2 años con 1.155 fallecimientos 
de causa CV analizados, no hubo ningún 
efecto sobre el criterio de valoración primario 
del aceite de pescado frente al control (9,1 
frente al 9,3%, respectivamente; P = 0,72). 
El aceite de pescado sigue siendo un com-
plemento razonable para el tratamiento 
con estatinas en pacientes con triglicéridos 
extremadamente elevados (> 500 mg/dl) 
para atenuar la hiperviscosidad o las com-
plicaciones de pancreatitis, sin pruebas claras 
de reducción del riesgo CV.
Niacina. Los efectos netos sobre la ECV y la seguridad de la niacina, 
que aumenta notablemente el C-HDL y disminuye los triglicéridos, parecen 
desfavorables. Dos ensayos clínicos con asignación al azar de resultados a 
gran escala en casi 30.000 pacientes no demostraron ningún beneficio CV 
de la niacina.25,26 Por tanto, los datos actuales no respaldan el uso de niacina.
Tratamiento de la hipertensión
La hipertensión afecta aproximadamente al 70% de los pacientes dia-
béticos, con una asociación escalonada entre el aumento de la PA y los 
resultados CV adversos27 (fig. 51-7) (v. capítulos 46 y 47). Numerosas 
clases de medicamentos antihipertensivos han sido especialmente 
eficaces en la reducción del riesgo de ECV en pacientes diabéticos.27 
Los objetivos de PA para pacientes diabéticos han sido tradicionalmente 
más intensivos que para la población general, con un objetivo de menos 
de 130/80 mmHg para pacientes diabéticos que puedan tolerar este 
tratamiento intensivo sin una carga clínica excesiva y un objetivo de 
menos de 140/80 mmHg para todos los demás.10,12,15,27,28
FIGURA 51-7 Hazard ratios (HR; intervalos de confianza al 95% como riesgos absolutos flotantes) y estimación de 
la asociación entre categorías de presión arterial (PA) sistólica media actualizada e infarto de miocardio (IM), accidente 
cerebrovascular (ACV) e insuficiencia cardíaca (IC), con escalas lineales logarítmicas. La categoría de referencia (HR de 1) 
es una PA sistólica menor de 120 mmHg para el IM y menor de 130 mmHg para el ACV y la IC; los valores de P reflejan 
la contribución de la PA sistólica al modelo multivariable. Datos ajustados por edad en el momento del diagnóstico de 
diabetes, grupo étnico, tabaquismo, presencia de albuminuria, HbA1c, colesterol HDL y LDL, y triglicéridos. (Modificado 
de Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular 
complications of type 2 diabetes [UKPDS 36]: a prospective observational study. BMJ 2000;321:412.)
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Antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina 
(ARA) II son las piedras angulares del tratamientode la hipertensión en 
la diabetes debido a sus efectos favorables sobre la nefropatía diabética 
y los desenlaces de la ECV.13,15,27
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTEN­
SINA. Datos de ensayos clínicos con asignación al azar de pacientes 
con y sin hipertensión respaldan la recomendación de los inhibidores 
de la ECA como fármacos de primera elección para el tratamiento de 
la hipertensión en los pacientes diabéticos. Por ejemplo, el ensayo 
clínico Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) comparó el 
ramipril (10 mg diarios) frente a placebo en pacientes con riesgo 
aumentado de ECV y descubrió que el ramipril fue superior a placebo 
en el subconjunto de 3.577 pacientes diabéticos con respecto al criterio 
de valoración primario de mortalidad CV, IM y accidente cerebrovas-
cular (RRR, 25%; P = 0,004) y para la nefropatía manifiesta (RRR, 24%; 
P = 0,027).27 Observaciones similares fueron publicadas en el subanálisis 
de diabetes del ensayo clínico European Trial on Reduction of Cardiac 
Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease (EUROPA),27 
que evaluó el perindopril frente a placebo; con un RRR del 19% entre 
1.502 participantes diabéticos. Fundamentado en estos resultados y con 
el apoyo de metaanálisis con datos de ensayos clínicos publicados,27 
los inhibidores de la ECA deben tomarse en consideración para todos los 
pacientes diabéticos con ECV prevalente, una agrupación de factores 
de riesgo de ECV o nefropatía con o sin albuminuria.10,13,15
BLOQUEANTES DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA II. Los 
datos de los resultados CV de los ARA son mucho menos sólidos que los 
de los inhibidores de la ECA, particularmente en pacientes diabéticos. 
El ensayo clínico Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE 
Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) incluyó 
a 5.926 pacientes con intolerancia a los inhibidores de la ECA, que asignó 
aleatoriamente a tratamiento con telmisartán (80 mg/día) o a placebo, 
e incluyó a 2.118 pacientes diabéticos.27 El ensayo clínico general no 
demostró la superioridad estadística del telmisartán frente al placebo 
en el criterio de valoración primario compuesto de mortalidad por ECV, 
IM, accidente cerebrovascular e ingreso hospitalario por IC (hazard 
ratio [HR], 0,92; intervalo de confianza [IC] al 95%, 0,81-1,05), con el 
cálculo puntual de un efecto totalmente neutro en el subconjunto de 
diabéticos. Las directrices de la ADA y la AHA han aprobado los ARA y 
los inhibidores de la ECA con grados similares de recomendación,10,13,15 y 
reconocen las pruebas mucho más débiles de los ARA. Los inhibidores 
de la ECA deben ser los fármacos de primera elección con los ARA 
reservados para los pacientes con intolerancia a los inhibidores de la 
ECA, y no se deben combinar las dos clases de medicamentos.10
Bloqueantes de los canales del calcio
Los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos (p. ej., 
amlodipino, felodipino, nitrendipino, nisoldipino) se toleran general-
mente bien y disminuyen la PA de forma eficaz. Los análisis de datos 
de subconjuntos de diabéticos en ensayos clínicos con asignación al 
azar indican una magnitud del beneficio clínico en ECV similar o mayor 
que la observada en estudios de cohortes de pacientes no diabéticos.27
Diuréticos tiacídicos
Los problemas de efectos adversos sobre la glucemia y la trigliceridemia 
de la clase de medicamentos de los diuréticos tiacídicos, como la hidro-
clorotiacida, la clortalidona, la indapamida y la bendroflumetiacida, 
han dado lugar a un cierto grado de indecisión con respecto al uso de 
estos medicamentos en pacientes diabéticos. Sin embargo, los ensayos 
clínicos con asignación al azar de clortalidona e indapamida que 
incluían un número importante de pacientes diabéticos han demos-
trado de forma constante beneficios sobre la ECV. En un subanálisis del 
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack 
Trial (ALLHAT), los efectos sobre la ECV de la clortalidona comparada 
tanto con el lisinopril como con el amlodipino fueron similares en 
pacientes diabéticos o con intolerancia a la glucosa en ayunas, a pesar 
de incrementos modestos, pero estadísticamente significativos, en la 
diabetes accidental asociada con el uso de clortalidona.29 También, 
el uso de la indapamida combinada con el perindopril en el ensayo 
Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR 
Controlled Evaluation (ADVANCE) de 11.140 pacientes diabéticos se 
asoció con resultados CV superiores.30 Un metaanálisis de ensayos 
clínicos con asignación aleatoria apoya los beneficios de la clortalidona 
y la indapamida para el tratamiento de los pacientes diabéticos.27 Dada 
la ausencia de datos de resultados con la hidroclorotiacida y la ben-
droflumetiacida, su uso no está recomendado para pacientes con o 
sin diabetes.29
β-bloqueantes
Los β -bloqueantes han caído en desuso en gran medida para su uso 
habitual como tratamiento antihipertensivo31 y para los pacientes 
diabéticos. Los β -bloqueantes no ofrecen el beneficio de otros tipos 
de medicamentos probados, con algunos problemas de aumento del 
riesgo de un compuesto de enfermedad CV, accidente cerebrovascular 
e IC fundamentados en metaanálisis recientes.27 Por tanto, el uso de 
β -bloqueantes debe estar limitado inicialmente a pacientes con IC 
sistólica (carvedilol, succinato de metoprolol o bisoprolol) y después 
de un IM. Los β-bloqueantes también pueden usarse para el tratamiento 
contra la angina y para el control de la frecuencia en la FA.
Resumen del tratamiento antihipertensivo
Cuatro clases de medicamentos antihipertensivos reducen el riesgo de 
ECV en pacientes diabéticos: inhibidores de la ECA, ARA, bloqueantes 
de los canales de calcio y diuréticos tiacídicos (específicamente, 
clortalidona, indapamida). Hay algunas pruebas de la eficacia de 
los β-bloqueantes, pero no tienen ventajas sobre los demás fármacos 
para el tratamiento de la hipertensión y su uso para el control de la 
PA debe estar reservado para pacientes que no alcanzan el objetivo 
o presentan intolerancia a combinaciones de las otras cuatro clases 
de medicamentos. Además, las pruebas respaldan un objetivo de PA 
al menos menor de 140/80 mmHg para todos los pacientes diabéticos, 
con un objetivo de PA sistólica más intensivo menor de 130 mmHg para 
los pacientes que puedan alcanzar ese objetivo sin efectos adversos 
excesivos.
Tratamiento antiagregante plaquetario
Ácido acetilsalicílico diario
La ADA y la AHA recomiendan el ácido acetilsalicílico diario (75-162 mg/
día) en todos los pacientes diabéticos con una ECV establecida y para 
la prevención primaria en hombres diabéticos mayores de 50 años y 
en mujeres diabéticas mayores de 60 años con factores de riesgo de 
ECV adicionales (o más jóvenes en las que tienen riesgo prevalente 
de ECV).13,15 Las directrices de ESC/EASD del año 2013 sobre el uso de 
ácido acetilsalicílico para la prevención primaria son más restrictivas y 
recomiendan la consideración del ácido acetilsalicílico diario solo para 
los pacientes con diabetes y con el mayor riesgo CV calculado.10 Una 
base de prueba importante en el contexto de la modificación secundaria 
del riesgo de ECV respalda estas recomendaciones, pero un metaa-
nálisis de prevención primaria con ácido acetilsalicílico en pacientes 
diabéticos no demostró beneficios estadísticamente significativos.32 
Se están realizando dos ensayos clínicos con asignación aleatoria 
para el estudio más detallado de la función del ácido acetilsalicílico 
en la prevención primaria del riesgo de ECV en pacientes diabéticos, 
ASCEND (NCT00135226) y ACCEPT-D (ISRCTN48110081). Para pacientes 
en quienes está indicado el ácido acetilsalicílico, pero con alergia o 
intolerancia a este fármaco, se pueden considerar antagonistas del 
receptor P2Y12, como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor.13,15
Tratamiento de la glucosa
Un total de 12 clases de medicamentos hipoglucemiantes están actual-
mente disponibles para la DM de tipo 2 (tabla51-3), con mecanismos 
de acción complementarios, como el aumento del suministro de insulina 
endógena o exógena, la mejora de la acción de la insulina, la mejora del 
sistema de incretinas, el retraso de la absorción intestinal de hidratos 
de carbono o el aumento de la excreción urinaria de glucosa. Estos 
medicamentos a menudo se usan combinados, habitualmente dos o 
tres medicamentos, para reducir la hiperglucemia.
Efectos cardiovasculares de determinados medicamentos 
antidiabéticos
Hasta 2008, la aprobación de medicamentos antidiabéticos dependía 
casi exclusivamente de las pruebas de disminución de la glucosa, sin 
necesidad de la comprobación de su eficacia sobre los desenlaces 
clínicos.33 El escenario regulador de los medicamentos antidiabéticos 
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TABLA 51-3 Medicamentos hipoglucemiantes para la diabetes mellitus de tipo 2
ClaSe CoMpUeSto(S)
MeCaniSMo 
CelUlar
aCCioneS 
FiSiolÓgiCaS 
prinCipaleS ventaJaS deSventaJaS CoSte
Biguanidas Metformina Activa AMP-cinasa
¿Otro?
↓ Síntesis hepática 
de glucosa
¿Otras?
Experiencia extensa
No ganancia de peso
No hipoglucemia
Probablemente ↓ episodios 
de ECV (UKPDS)
Efectos secundarios digestivos 
(diarrea, dolor abdominal)
Riesgo de acidosis láctica 
(infrecuente)
Deficiencia de vitamina B12
Contraindicaciones múltiples: 
ERC avanzada, acidosis, 
hipoxia, deshidratación, 
abuso de etanol, otras
Bajo
Sulfonilureas Segunda 
generación:
Gliburida 
(glibenclamida)
Glipicida
Gliclacida*
Glimepirida
Cierra los canales 
de KATP de las 
membranas 
plasmáticas 
de las células β
↑ Secreción de insulina Experiencia extensa
↓ Riesgo microvascular 
(UKPDS)
Hipoglucemia
Ganancia de peso
¿Inhibe el 
precondicionamiento 
isquémico miocárdico?
Vida media baja
Bajo
Meglitinidas 
(glinidas)
Repaglinida
Nateglinida
Cierra los canales 
de KATP de las 
membranas 
plasmáticas 
de las células β
↑ Secreción de insulina ↓ Variaciones de la glucosa 
posprandial
Flexibilidad del ajuste 
de dosis
Hipoglucemia
Ganancia de peso
¿Inhibe el precondicionamiento 
isquémico miocárdico?
Programación de dosis 
frecuentes
Alto
Tiazolidinedionas Pioglitazona
Rosiglitazona†
Activa el factor 
de transcripción 
nuclear PPAR-γ
↑ Sensibilidad 
a la insulina
Sin hipoglucemia
Vida media larga
↑ C-HDL
↓ Triglicéridos (pioglitazona)
↓ Albuminuria
¿↓ Episodios de ECV 
(pioglitazona)?
Ganancia de peso
Edema/insuficiencia cardíaca
Fracturas óseas
↑ C-LDL (rosiglitazona)
¿↑ IM (metaanálisis, 
rosiglitazona)?
Moderado
Inhibidores de la 
α-glucosidasa‡
Acarbosa
Miglitol
Voglibosa*§
Inhiben 
la α-glucosidasa 
intestinal
Enlentece la digestión/
absorción intestinal 
de hidratos de 
carbono
Sin hipoglucemia
↓ Variaciones de glucosa 
posprandial
Sin efecto sistémico
Generalmente eficacia 
modesta sobre HbA1c
Efectos secundarios digestivos 
(flatulencia, diarrea)
Programación de dosis 
frecuentes
Moderado
Inhibidores 
de DPP4
Vildagliptina*
Sitagliptina
Saxagliptina
Alogliptina
Linagliptina
Inhiben la actividad 
de DDP4, con 
aumento de las 
concentraciones 
de incretinas activas 
(GLP-1, GIP)
↑ Secreción de insulina 
(dependiente 
de glucosa)
↓ Secreción de glucagón 
(dependiente de la 
glucosa)
Sin hipoglucemia
Buena tolerancia
Generalmente eficacia 
modesta sobre HbA1c
Urticaria/angioedema
¿Pancreatitis?
Posible ↑ insuficiencia cardíaca 
(saxagliptina; alogliptina)
Alto
Secuestradores 
de ácidos 
biliares‡
Colesevelam Se une a los ácidos 
biliares en el intestino, 
lo que aumenta 
la síntesis hepática 
de ácidos biliares
¿Activación del 
receptor farnesoide 
(FXR) en el hígado?
Desconocido
¿↓ Síntesis hepática 
de glucosa?
¿↑ Concentraciones 
de incretinas?
Sin hipoglucemia
↓ C-LDL
Generalmente eficacia 
modesta sobre HbA1c
Estreñimiento
↑ Triglicéridos
Puede que altere la absorción 
de otros medicamentos
Alto
Agonistas 
del receptor 
de dopamina 2‡
Bromocriptina 
(liberación 
rápida)§
Activa los receptores 
dopaminérgicos
Modula la regulación 
hipotalámica 
del metabolismo
↑ Sensibilidad 
a la insulina
No hipoglucemia
¿↓ Episodios de ECV 
(Cycloset Safety Trial)?
Generalmente eficacia 
modesta sobre HbA1c
Mareo/síncope
Náuseas
Fatiga
Rinitis
Alto
Inhibidores 
de SGLT2
Dapagliflocina
Canagliflocina
Empagliflocina
Inhibe el SGLT2 
en el túbulo 
contorneado 
proximal renal
Disminuye la 
reabsorción 
de glucosa, 
lo que provoca 
glucosuria
Eficaz en todos los estadios 
de enfermedad
Sin hipoglucemia
Pérdida de peso
Reducción de la presión 
arterial
↓ Albuminuria
Riesgo reducido 
de mortalidad CV 
y de ingreso hospitalario 
por insuficiencia 
cardíaca (empagliflocina, 
canagliflocina)
Riesgo reducido de 
progresión de la nefropatía 
diabética (empagliflocina, 
canagliflocina)
Cetoacidosis diabética
Infecciones genitourinarias
Poliuria
Depleción de volumen
↑ C-LDL
↓ TFGe reversible
¿Riesgo de fracturas 
(canagliflocina)?
¿Lesión renal aguda?
¿Amputaciones de dedos 
del pie (canagliflocina)?
Alto
(Continúa)
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ha sufrido cambios importantes recientemente, como que ahora se 
debe demostrar en todos los fármacos hipoglucemiantes márgenes 
determinados de seguridad CV para lograr su aprobación por el 
regulador. Esto ha conducido a una rápida proliferación de ensayos 
clínicos sobre desenlaces CV de los fármacos hipoglucemiantes, algunos 
finalizados recientemente, pero muchos otros en curso (tabla 51-4 y 
fig. 51-8). En este contexto, los datos disponibles sobre la seguridad y 
la eficacia netas en las ECV de estos medicamentos han sido bastante 
limitados, y las estrategias actuales de tratamiento y la mayor parte de 
las directrices se fundamentan en los beneficios sobre la enfermedad 
microvascular demostrados solo mediante el control de la glucosa.14,15
METFORMINA. La metformina, de la clase de las biguanidas, 
probablemente reduce la glucemia principalmente a través de la dis-
minución de la síntesis hepática de glucosa y mediante cierta mejora 
de la sensibilidad periférica a la insulina.30 Datos recientes indican que 
la metformina estimula la liberación de hormonas incretinas (p. ej., 
proteína similar al glucagón [GLP] 1, polipéptido inhibidor gástrico 
[GIP]) por el intestino delgado, lo que aumenta la secreción de insulina 
endógena. Además, la metformina se asocia con una modesta dis-
minución del peso, efectos favorables sobre las concentraciones de 
lípidos, disminución de los marcadores inflamatorios, mejora de los 
perfiles de coagulación y bajo riesgo de hipoglucemia. En el United 
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) sobre diversas estrategias 
para la reducción de la glucosa en una población de pacientes recién 
diagnosticados de DM de tipo 2, los pacientes con sobrepeso en el 
inicio del estudio fueron asignados al azar a una política de control de 
la glucosa más intensiva con metformina frente a la atención habitual. 
Los tratados con metformina tuvieron resultados estadísticamente 
superiores en todos los criterios de valoración finales relacionados con 
la diabetes (RRR, 32%; IC al 95%, 13-47%), mortalidad relacionada con la 
diabetes (RRR, 42%; IC al 95%, 9-63%), y mortalidad por todas las causas 
(RRR, 36%; IC al 95%, 9-55%).30 Unsegundo ensayo clínico, el estudio 
HOME, asignó al azar a 390 pacientes con DM de tipo 2 tratados con 
insulina a recibir metformina frente a placebo.30 El efecto sobre el criterio 
de valoración compuesto primario, que incluyó las complicaciones 
micro- y macrovasculares, resultó neutral. Sin embargo, los resultados 
secundarios de episodios CV adversos importantes fueron menores en el 
grupo de metformina (RRR, 39%, IC al 95%, 6-60%), de magnitud similar 
a las reducciones del riesgo macrovascular observadas en el UKPDS. 
Dado el pequeño tamaño relativo y los escasos episodios CV para el 
análisis en estos dos ensayos clínicos, la eficacia CV de la metformina 
sigue siendo desconocida.
Los problemas sobre la posibilidad de que la metformina provoque 
acidosis láctica retrasaron su aprobación regulatoria y aceptación 
clínica en EE. UU., como resultado de observaciones previas con otra 
biguanida, fenformina, que provocaba claramente acidosis láctica 
y que fue retirada del mercado por este motivo. En respuesta a este 
problema, la metformina ha estado contraindicada para su uso en 
pacientes con función renal alterada, durante 48-72 h después de la 
administración de contrastes yodados y en la IC inestable. A pesar del 
amplio uso global de la metformina durante más de cinco décadas, 
sin embargo, y de una sustancial base de datos agregados de ensayos 
clínicos de comparación, no ha surgido ningún signo convincente de 
aumento de la acidosis láctica con metformina.34,35 Dada la ausencia de 
datos que apoyen el problema de la acidosis láctica con metformina, 
la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense suprimió en 
el año 2006 la advertencia del prospecto del producto para su uso 
en pacientes con IC. Más recientemente, la FDA ajustó también las 
TABLA 51-3 Medicamentos hipoglucemiantes para la diabetes mellitus de tipo 2 (cont.)
ClaSe CoMpUeSto(S)
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CelUlar
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FiSiolÓgiCaS 
prinCipaleS ventaJaS deSventaJaS CoSte
Agonistas del 
receptor 
GLP-1
Exenatida
Exenatida 
(una vez 
por semana)
Liraglutida
Albiglutida
Dulaglutida
Lixisenatida
Activa los receptores 
GLP-1
↑ Secreción de insulina 
(dependiente de la 
glucosa)
↓ Secreción de glucagón 
(dependiente de la 
glucosa)
Enlentece el vaciado 
gástrico
↑ Saciedad
Sin hipoglucemia
Reducción de peso
↓ Factores de riesgo CV
Riesgo de mortalidad CV 
y de ECAM (liraglutida) 
reducido
Riesgo de progresión 
a macroalbuminuria 
(liraglutida) reducido
Efectos secundarios digestivos 
(náuseas/vómitos)
↑ Frecuencia cardíaca
¿Pancreatitis aguda?
¿Riesgo de mitogenicidad/
tumores?
Inyectable
Necesidades de formación
Alto
Amilomiméticos‡ Pramlintida§ Activa los receptores 
de amilina
↓ Secreción 
de glucagón
Enlentece el vaciado 
gástrico
↑ Saciedad
↓ Variaciones de glucosa 
posprandial
Reducción de peso
Generalmente eficacia sobre 
HbA1c modesta
Efectos secundarios digestivos 
(náuseas/vómitos)
Hipoglucemia a menos que se 
reduzcan simultáneamente 
las dosis de insulina
Inyectable
Necesidades de formación
Programación de dosis 
frecuentes
Alto
Insulinas Humana NPH
Humana regular
Lispro
Aspart
Glulisina
Glargina
Detemir
Degludec
Premezclada 
(varios tipos)
Activa los receptores 
de insulina
↑ Eliminación 
de glucosa
↓ Síntesis hepática 
de glucosa
Eficacia universal
Eficacia teóricamente 
ilimitada
↓ Riesgo microvascular 
(UKPDS)
Hipoglucemia
Ganancia de peso
¿Riesgo de mitogenicidad/
tumores?
Inyectable
Necesidades de formación
«Estigma» (para los pacientes)
Variable¶
*No autorizado en EE. UU.
†Prescripción muy restringida en EE. UU.; suspendido en Europa.
‡Uso limitado en EE. UU./Europa.
§No autorizado en Europa.
¶Depende del tipo (análogos > insulinas humanas) y la dosis.
AMP, monofosfato de adenosina; C-HDL, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; DPP4, dipeptidil peptidasa 4; 
ECAM, episodio cardiovascular adverso mayor; ECV, enfermedad cardiovascular; ERC, enfermedad renal crónica; GIP, polipéptido inhibidor gástrico; GLP-1, proteína similar 
al glucagón 1; IM, infarto de miocardio; SGLT2, cotransportador 2 de sodio-glucosa; TFGe, tasa de filtración glomerular estimada.
UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study.
Modificado y actualizado de Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach—update to a 
position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:141.
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directrices para la prescripción de productos con metformina con res-
pecto a las contraindicaciones renales.36 Anteriormente contraindicada 
con una creatinina sérica mayor o igual en hombres de 1,5 mg/dl o 
en mujeres de 1,4 mg/dl, las recomendaciones actualizadas permiten 
su uso en casos de enfermedad renal crónica (ERC) estable leve a 
moderada. Los nuevos puntos de corte se basan en la tasa de filtración 
glomerular estimada (TFGe) en lugar de en la creatinina sérica. Se 
permite actualmente el tratamiento con metformina con TFGe menores 
de 60 ml/min/1,73 m2, con revaluación de su seguridad en pacientes que 
están tomando metformina con una TFGe menor de 45 ml/min/1,73 m2, 
y está contraindicada o hay que detener su administración si la TFGe es 
inferior a 30 ml/min/1,73 m2. Estos cambios deben permitir el empleo 
de esta medicación eficaz, segura y económica a cientos de miles de 
pacientes solamente en EE. UU. En cuanto a las recomendaciones tras 
la administración de contraste yodado, la metformina no tiene por qué 
ser interrumpida si la TFGe es superior a 60 ml/min/1,73 m2, pero debe 
suspenderse en pacientes cuya función renal está por debajo de este 
valor hasta que pueda documentarse la ausencia de disminución de la 
función renal.
Fundamentado en la seguridad, la tolerancia y el bajo riesgo de 
hipoglucemia, los datos de desenlaces clínicos CV y el coste relativa-
mente bajo de la formulación genérica, la metformina se considera 
ampliamente como el fármaco de primera línea para la DM de tipo 2 
en ausencia de contraindicaciones o intolerancia.14,15 La metformina 
es el único medicamento antidiabético oral cuya continuación es 
recomendada sistemáticamente junto con el tratamiento con insulina.
SULFONILUREAS. Las sulfonilureas, en uso clínico desde 1950, son 
los medicamentos antidiabéticos orales más antiguos. Disminuyen la 
glucosa mediante el aumento de la liberación de insulina a través de 
la inhibición de los canales de potasio (KATP) dependientes de trifos-
fato de adenosina (ATP) de las células β pancreáticas. Aunque las 
sulfonilureas son habitualmente bien toleradas y son relativamente 
potentes, su uso provoca la tasa más elevada de hipoglucemias de 
cualquier otro fármaco antidiabético oral disponible. También están 
relacionadas con el aumento de peso. Aunque la tolbutamida, una 
sulfonilurea de primera generación, aumentó la mortalidad CV y por 
todas las causas en un ensayo clínico con asignación al azar inicial, no 
han surgido señales de estos efectos adversos sobre la seguridad CV de 
ensayos clínicos con asignación al azar posteriores llevados a cabo con 
sulfonilureas de segunda y tercera generación.30 Basándose en la amplia 
experiencia clínica, la disponibilidad de genéricos de bajo coste y la 
eficacia del control de la glucosa demostrada en varios ensayos clínicos, 
las sulfonilureas constituyen una categoría de fármacos de segunda línea 
(después de la metformina) para el tratamiento de la DMde tipo 2.14
Los problemas persisten, sin embargo, sobre el uso de las sulfonilureas 
en cohortes de ECV, impulsado por su aumento de peso asociado, por 
el aumento del riesgo de hipoglucemia y, por tanto, de la estimulación 
del sistema de respuesta al estrés adrenérgico con posibles efectos 
adversos sobre las ECV, y la posibilidad de que estos fármacos inhiban 
el llamado precondicionamiento isquémico a través del bloqueo de los 
canales miocárdicos de KATP. En modelos animales de IM, la activación 
de los canales miocárdicos de KATP reduce el tamaño del infarto, un 
efecto llamado precondicionamiento isquémico que es bloqueado por 
las sulfonilureas. La relevancia de estas observaciones en humanos 
sigue siendo poco conocida, pero este efecto de bloqueo es una posible 
explicación del aumento de la tasa de casos de IM mortales observada 
en los pacientes tratados de forma más intensiva en el ensayo clínico 
ACCORD –una hipótesis que no ha sido comprobada a causa de la ca-
pacidad limitada para el análisis de los resultados en función de la 
asignación de fármacos en este ensayo clínico–.30 Las observaciones 
del estudio UKPDS rebaten la probabilidad de este efecto, porque 
una política de control intensivo de la glucosa con dos sulfonilureas 
diferentes, clorpropamida y glibenclamida (gliburida en EE. UU.), dieron 
lugar a desenlaces de IM y mortalidad CV similares a los tratados con 
insulina, metformina y el tratamiento habitual (dieta).30
Fundamentado en estos problemas, se han desarrollado sulfonilureas 
relativamente específicas de los canales pancreáticos de KATP (p. ej., 
glimepirida), aunque ningún ensayo clínico sobre desenlaces CV ha 
evaluado todavía la seguridad CV y la eficacia de estos nuevos miem-
bros de la clase. Sin embargo, datos observacionales más recientes de 
un registro nacional danés apoyan la inquietud actual con respecto 
a los efectos de las sulfonilureas sobre la mortalidad CV y por todas 
las causas. El aumento de la probabilidad con significado estadís-
tico después del ajuste multivariante y de propensión se asoció con 
todas las sulfonilureas estudiadas comparadas con metformina. Entre 
estas se encontraba la glimepirida específica del páncreas, pero no 
gliclacida, que no se asoció a ninguna señal de mortalidad, pero no está 
aprobada por la FDA.37 Datos de otros estudios observacionales son 
inconstantes,38-40 y algunos encuentran una asociación con resultados 
CV adversos.
TABLA 51-4 Resumen de ensayos clínicos de resultados cardiovasculares de medicamentos para la diabetes de tipo 2 
finalizados y en curso
enSaYo ClíniCo FÁrMaCo* paCienteS (n) eStadio nCt
Ensayos finalizados
SAVOR-TIMI 5345 Saxagliptina 16.492 Finalizado NCT01107886
EXAMINE46 Alogliptina 5.380 Finalizado NCT00968708
TECOS48 Sitagliptina 14.671 Finalizado NCT00790205
ELIXA51 Lixisenatida 6.068 Finalizado NCT01147250
54 Empagliflocina 12.500 Finalizado NCT01131676
LEADER52 Liraglutida 9.340 Finalizado NCT01179048
SUSTAIN 653 Semaglutida 3.299 Finalizado NCT01720446
CANVAS58a Canagliflocina 4.330 Finalizado NCT01032629
EXSCEL52a Exenatida LAR 14.752 Iniciado 6/2010 NCT01144338
CV Outcomes-ITCA 650 Exenatida ITCA 650 4.156 Iniciado 1/2012 NCT01455896
DEVOTE44a Insulina degludec 7.637 Iniciado 10/2013 NCT01959529
CANVAS-R58a Canagliflocina 5.812 Iniciado 1/2014 NCT01989754
Ensayos clínicos en curso
CAROLINA Linagliptina frente a glimepirida 6.000 Iniciado 10/2010 NCT01243424
REWIND Dulaglutida 9.600 Iniciado 7/2011 NCT01394952
DECLARE-TIMI 58 Dapagliflocina 17.160 Iniciado 4/2013 NCT01730534
CARMELINA Linagliptina 6.980 Iniciado 7/2013 NCT01897532
VERTIS Ertugliflocina 3.900 Iniciado 11/2013 NCT01986881
CREDENCE Canagliflocina 3.627 Iniciado 2/2014 NCT02065791
NCT, National Clinical Trial [número de registro].
*Todos frente a placebo, excepto donde se señala.
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Esta posible discordancia entre la seguridad aparente de las sulfonilu-
reas cuando se estudia en ensayos clínicos con asignación al azar frente 
a su posible riesgo que surge en estudios observacionales tiene dos 
explicaciones destacadas. En primer lugar, los estudios observacionales 
podrían ser incorrectos, sus hallazgos podrían verse influenciados 
por factores de confusión no evaluables en los conjuntos de datos, 
la indicación más importante. Alternativamente, bajo la observación 
detallada de los ensayos clínicos, los fármacos podrían ser seguros, 
peros sus posibles daños podrían surgir solamente cuando se utilizan 
en el contexto de la práctica general. El ensayo clínico sobre resultados 
CV en curso CAROLINA (NCT01243424), que compara el inhibidor de 
la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) linagliptina con glimepirida, puede 
arrojar más luz sobre este tema.41
TIAZOLIDINEDIONAS. Las tiazolidinedionas (p. ej., rosiglitazona, 
pioglitazona) disminuyen los valores de glucosa en la DM de tipo 2 
mediante el aumento de la sensibilidad a 
la insulina en tejidos diana y la inducción 
de una amplia variedad de efectos no 
glucémicos mediados por la activación del 
receptor nuclear PPAR-γ, como algunos 
efectos favorables sobre marcadores inter-
medios de ECV y de riesgo de ECV. Esto 
condujo a un interés mucho más precoz 
sobre sus efectos sobre la mortalidad y la 
morbilidad por ECV.14 El Prospective Pio-
glitazone Clinical Trial in Macrovascular 
Events (el estudio PROactive) fue el primer 
ensayo clínico con asignación aleatoria 
diseñado para la evaluación del efecto 
de la medicación hipoglucemiante sobre 
los resultados clínicos CV. El tratamiento 
con pioglitazona produjo una RRR del 16% 
significativa para el criterio de valoración 
compuesto secundario prioritario de 
episodio CV adverso mayor (ECAM) 
de mortalidad por todas las causas, IM 
no mortal y accidente cerebrovascular en 
comparación con placebo en pacien-
tes con DM de tipo 2 y ECV prevalente en el 
comienzo del estudio, tratados durante 
un período de seguimiento de 34,5 meses, 
aunque el efecto sobre el criterio de valo-
ración primario no alcanzó significado 
estadístico.30 Estos datos se consideró que 
generaban hipótesis debido a que no se 
alcanzó el criterio de valoración primario. 
Más recientemente, en un estudio de 4,5 
años que incluyó a pacientes con resis-
tencia a la insulina, pero sin diabetes, 
que tuvieron un accidente cerebrovas-
cular reciente o un accidente isquémico 
transitorio (AIT), la pioglitazona frente a 
placebo se asoció con una RRR del 24% 
de accidente cerebrovascular recidivante 
o IM (HR, 0,76; IC al 95%, 0,62-0,93).42 
Estos datos, ciertamente en pacientes 
sin diabetes, apoyan los hallazgos de 
ECAM del estudio PROactive original. 
En IRIS, la pioglitazona se relacionó 
con una reducción del 52% del riesgo 
de desarrollo de diabetes (HR, 0,48; IC 
al 95%, 0,33-0,69).43 La pioglitazona es el 
único fármaco con el que se demuestra la 
reducción del riesgo CV y la prevención 
de la diabetes en el mismo ensayo clínico, 
aunque se desconoce si estos efectos 
están necesariamente unidos.
Por el contrario, en un momento se sos-
pechó que la rosiglitazona aumentaba el 
riesgo de ECV –específicamente el riesgo 
de IM–.14 Estos datos de un controvertido 
metaanálisis de datos en fase 2 y 3 llevaron 
inicialmente a restricciones importantes en el prospecto del producto para 
su uso en EE. UU. y a la retirada de la rosiglitazona del mercado en otros 
lugares. Sin embargo, el ensayo clínico abierto con asignación aleatoria 
RECORD sobre desenlaces CV demostró un efecto neutral de la rosiglitazona 
sobre los desenlaces CV en pacientes de alto riesgo que tomaban metformina 
o sulfonilureas. El prospecto de la rosiglitazona se ha actualizadocon este 
hallazgo, pero el medicamento se utiliza con poca frecuencia.
Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona aumentan el riesgo de 
edema periférico, con un pequeño, pero constante, aumento del riesgo 
de IC de nueva aparición o de su empeoramiento. Basándose en esto, los 
prospectos de ambas advierten contra su empleo en pacientes con IC, 
está contraindicado su inicio en pacientes con IC de clase III o IV de la 
New York Heart Association (NYHA), y se ha realizado una advertencia 
contra su empleo en cualquier paciente con IC. Aunque el mecanismo 
del aumento observado del edema y de la IC se desconoce, parece ser 
FIGURA 51-8 Metaanálisis de ensayos clínicos que estudian los efectos del ácido acetilsalicílico sobre el riesgo de 
enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos. A. Efecto del ácido acetilsalicílico sobre los episodios de cardiopatía 
isquémica. Pruebas de heterogeneidad: χ2 = 8,71; P = 0,367; I2 = 8,2%. B. Efecto del ácido acetilsalicílico sobre el riesgo 
de accidente cerebrovascular en pacientes diabéticos. Pruebas de heterogeneidad: χ2 = 12,48; P = 0,131; I2 = 35,9%. 
BMD, British Medical Doctors; ETDRS, Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study; HOT, Hypertension Optimal Treatment; 
JPAD, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; PHS, Physicians’ Health Study; POPADAD, Pre-
vention of Progression of Arterial Disease and Diabetes; PPP, Primary Prevention Project; TPT, Thrombosis Prevention Trial; 
WHS, Women’s Health Study. (Tomado de Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, et al. Aspirin for primary prevention of 
cardiovascular events in people with diabetes: A position statement of the American Diabetes Association, a scientific 
statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology 
Foundation. Circulation 2010;121:2694.)
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el resultado principalmente del aumento de la recuperación de sodio 
renal y de la expansión del volumen plasmático, sin pruebas hasta 
la fecha de los efectos nocivos cardíacos de estos fármacos. En IRIS, 
los desenlaces de IC no fueron diferentes entre los dos grupos con 
asignación aleatoria, lo que probablemente refleja que la IC fue motivo 
de exclusión del ensayo clínico y de los protocolos del mismo, ya que se 
redujo la dosis de fármaco en estudio si se producían edemas relevantes 
o ganancia de peso excesiva.42
INSULINA. Los beneficios propuestos de la insulina sobre la ECV 
proceden de ensayos clínicos de DM de tipos 1 y 2, pero todos estos 
estudios tienen una potencia estadística limitada para valorar tales 
efectos. Más recientemente, los resultados proceden del ensayo clínico 
ORIGIN.44 Este estudio asignó al azar a 12.537 pacientes con factores 
de riesgo CV y alteración de la glucosa en ayunas, intolerancia a la 
glucosa o diabetes de tipo 2 prevalente al tratamiento con insulina 
glargina o al tratamiento de la atención estándar, con dos criterios de 
valoración primarios del ensayo clínico: 1) IM no mortal, accidente 
cerebrovascular no mortal o mortalidad por causa CV, y 2) estos 
episodios más revascularización o ingreso hospitalario por IC. Des-
pués de una mediana de seguimiento de 6,2 años, no se encontraron 
diferencias entre los grupos de insulina glargina y de placebo en la tasa 
del primer criterio de valoración coprincipal (2,94 frente a 2,85 episodios 
por 100 pacientes/año; P = 0,63) o del segundo criterio de valoración 
coprincipal (5,52 frente a 5,28 por 100 pacientes/año, P = 0,27). Aunque 
ORIGEN no demostró la superioridad de la insulina glargina, los criterios 
de valoración coprincipales tuvieron estimaciones del efecto puntuales 
de 1,02 y 1,04, respectivamente, ambas con un límite de confianza 
superior de 1,11 –dentro del estándar regulatorio actual del límite de 
confianza superior de menos de 1,3 para demostrar la seguridad CV 
de los medicamentos para bajar la glucosa–. Como era de esperar, el 
uso de insulina se asoció con más hipoglucemias y aumento de peso. 
Solo un ensayo clínico ha evaluado los resultados CV entre dos tipos 
diferentes de insulinas basales. En el estudio DEVOTE se asignaron al 
azar 7.637 pacientes con DMT2 a insulina degludec o insulina glargina.44a 
La incidencia del criterio de valoración primario de ECAM resultó similar 
con un 8,5 frente a un 9,3% (HR, 0,91; IC al 95%, 0,78-1,06). Un número 
menor de pacientes que usaron degludec, sin embargo, experimentaron 
hipoglucemia grave (4,9 frente a 6,6%; tasa de frecuencia, 0,6; P < 0,001).
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP4). Los 
inhibidores de la DPP4 inhiben de forma selectiva las acciones de 
la dipeptidil peptidasa 4, una enzima circulante que escinde las 
hormonas incretinas endógenas proteína similar al glucagón (GLP) 1 y 
el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que estimulan la secreción de 
insulina de acuerdo con la glucosa y/o inhiben la liberación de gluca-
gón. La inhibición de la DDP4 potencia, por tanto, la acción de GLP-1 
y GIP, y reduce las concentraciones de glucosa. Cuatro inhibidores 
de la DPP –saxagliptina, alogliptina, sitagliptina y linagliptina– han 
sido aprobados para uso clínico en EE. UU., con un quinto fármaco 
(vildagliptina) aprobado en otro lugar. Todos estos se administran como 
un comprimido diario, con una modesta potencia sobre la disminución 
de la glucosa y con las ventajas clínicas de los efectos neutrales sobre 
el peso y el bajo riesgo de hipoglucemia.
Los ensayos clínicos de resultados CV con asignación al azar de estos 
inhibidores de la DPP4 han finalizado, con dos ensayos clínicos diferentes 
en curso (fig. 51-9; v. también tabla 51-4). En el ensayo clínico 
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients 
with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction 
(TIMI) 53, 16.492 pacientes con diabetes de tipo 2 y con mayor riesgo de 
enfermedad CV ateroesclerótica recibieron al azar tratamiento de forma 
ciega con saxagliptina 5 mg/día (o 2,5 mg/día en pacientes con TFGe 
≤ 50 ml/min/1,73 m2) frente a placebo.45 La saxagliptina no tuvo ningún 
efecto sobre el criterio de valoración primario compuesto de mortalidad 
CV, IM y el accidente cerebrovascular isquémico (HR, 1; IC al 95%, 0,89-
1,12), pero aumentó inesperadamente los ingresos hospitalarios por IC 
(HR, 1,27; IC al 95%, 1,07-1,51), una observación que se sigue conociendo 
poco y necesita más estudios y valoración en los otros ensayos clínicos 
de evaluación de resultados de los inhibidores de la DPP4.
En el ensayo clínico Examination of Cardiovascular Outcomes with Alo-
gliptin versus Standard of Care (EXAMINE), 5.380 pacientes con diabetes 
de tipo 2 y un episodio de SCA reciente fueron asignados aleatoriamente a 
tratamiento ciego con alogliptina frente a placebo.46 La alogliptina no tuvo 
efecto sobre el criterio de valoración primario compuesto de mortalidad 
CV, IM y accidente cerebrovascular (HR, 0,96, límite superior de confianza 
del 97,5%, 1,16). En un informe posterior, los ingresos hospitalarios por 
IC como el primer episodio de una ampliación compuesta de ECAM que 
incluía la IC tuvieron una incidencia similar en pacientes asignados al 
grupo de alogliptina que al del placebo (HR, 1,07; IC al 95%, 0,79-1,46); 
sin embargo, los ingresos hospitalarios por IC fueron más frecuentes y 
con significado estadístico en pacientes tratados con alogliptina sin IC 
prevalente en el inicio del ensayo (HR, 1,76; IC al 95%, 1,07-2,9).47
En el Trial Examining Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin 
(TECOS) fueron evaluadoslos efectos CV de la sitagliptina frente a 
placebo en 14.671 en pacientes con DM de tipo 2 y EVA prevalente.48 
La sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre el criterio de valoración 
primario compuesto de mortalidad CV, IM, ictus e ingreso hospitalario 
por angina inestable (HR, 0,98; IC al 95%, 0,88-1,09). A diferencia de los 
estudios SAVOR y EXAMINE, el grupo de sitagliptina no experimentó 
aumento de las tasas de ingresos hospitalarios por IC (HR, 1; IC al 95%, 
0,83-1,2) en los subgrupos con o sin IC al inicio del estudio.49
Cuando se agruparon los datos de estos tres ensayos de resultados 
CV, el cociente de riesgo de ingreso hospitalario por IC con tratamiento 
activo fue de 1,15 (0,98 a 1,34), principalmente impulsado por los 
resultados de SAVOR-TIMI 53.49 En un metaanálisis con inclusión 
de 84 ensayos de inhibición de la DPP-4, el riesgo global de ingreso 
hospitalario por IC fue mayor en los pacientes asignados al azar a un 
inhibidor de DPP4 comparado con placebo o con un comparador activo 
(razón de posibilidades [OR, odds ratio], 1,19; IC al 95%, 1,03-1,37). En 
un estudio observacional con participación de casi 60.000 pacientes 
con DM de tipo 2 y con un período de seguimiento medio de 2,4 años, 
el uso de inhibidores de la DPP4 no se relacionó con un aumento de IC 
(ORajustada, 0,88; IC al 95%, 0,63-1,22).50 Fundamentándose en los datos 
de los ensayos clínicos con asignación aleatoria, la FDA, en febrero de 
2016, añadió una advertencia de IC en los prospectos de prescripción 
de la saxagliptina y la alogliptina, pero no de la sitagliptina, ni del 
nuevo inhibidor de la DPP-4, que no ha publicado sus ensayos clíni-
cos sobre resultados CV, la linagliptina. La advertencia establece que los 
prescriptores deben considerar la suspensión de los medicamentos si 
los pacientes desarrollan IC durante el tratamiento. En resumen, los 
inhibidores de la DDP-4 en ensayos clínicos de relativamente corto 
plazo parecen neutrales en cuanto a los efectos sobre los resultados CV 
(v. fig. 51-9), con cierto problema acerca de un modesto aumento en 
las tasas de ingreso hospitalario por IC de al menos dos inhibidores de 
la DPP-4, la saxagliptina y la alogliptina.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO SIMILAR AL GLUCA­
GÓN (GLP) 1. Los agonistas del receptor (AR) GLP-1 son fármacos 
inyectables que potencian el sistema de las incretinas.30 Las hormonas 
incretinas GLP-1 y GIP son hormonas neuroendocrinas secretadas por 
el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Tienen efectos 
variables sobre el metabolismo de la glucosa, entre los que se encuen-
tran la estimulación de la secreción de insulina dependiente de la 
glucosa, la supresión del glucagón (también de una manera dependiente 
de la glucosa), el enlentecimiento de la velocidad de vaciamiento gás-
trico y el aumento de la sensación de saciedad. Entre los beneficios 
terapéuticos de los AR GLP-1, además de la disminución de la glucosa, 
están la pérdida de peso (en general, 3-4 kg), y una modesta mejoría de 
la PA y de los perfiles de lípidos. No aumentan el riesgo de hipoglucemia 
a menos que se utilicen con otros fármacos que aumenten el riesgo 
(p. ej., sulfonilureas, insulina).
En el primer ensayo clínico de resultados CV con AR GLP-1, el 
Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), se 
estudió la lixisenatida en 6.068 pacientes con SCA reciente, y se des-
cubrió que era neutral con respecto al criterio de valoración compuesto 
primario de ECAM (HR, 1,02; IC al 95%, 0,89-1,17).51 Sin embargo, en el 
segundo ensayo de resultados CV de esta clase publicado, Liraglutide 
Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome 
Results (LEADER),52 la liraglutida redujo la mortalidad CV, los IM y los 
accidentes cerebrovasculares un 13% (HR, 0,87; IC al 95%, 0,78-0,97), 
con resultados direccionales compatibles de mortalidad CV (HR, 0,78; 
IC al 95%, 0,66-0,93), IM no mortal (HR, 0,88; IC al 95%, 0,75-1,03) y 
accidente cerebrovascular (HR, 0,89; IC al 95%, 0,72-1,11) (v. fig. 51-9). 
No hubo diferencia en los ingresos hospitalarios por IC. En EXSCEL, la 
exenatida una vez a la semana resultó neutral para ECAM (HR, 0,91; IC 
al 95%, 0,83-1, p = 0,061 para la superioridad), aunque la adherencia 
al estudio del medicamento fue menor que en la mayor parte de los 
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estudios y probablemente redujo la potencia del ensayo clínico para 
la detección de beneficios.52a Cabe señalar que la mortalidad por todas 
las causas se redujo en el grupo de tratamiento activo en este ensayo 
clínico (HR, 0,86; 0,77-0,91, p = 0,016).
Se están investigando los resultados CV de otros AR GLP-1, como la 
albiglutida y la dulaglutida. La semaglutida es un AR GLP-1 experimental 
que se administra una vez por semana cuyo ensayo clínico de resultados 
CV, el SUSTAIN 6, demostró una disminución significativa de la mortali-
dad CV, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes 
que recibían semaglutida comparados con los que recibían placebo.53
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIO­GLUCOSA 
(SGLT2). Los inhibidores de SGLT2, la clase más nueva de fármacos 
antidiabéticos, bloquean el receptor SGLT2 en el túbulo proximal renal, lo 
que aumenta la excreción urinaria de glucosa, así como la de sodio. Este 
efecto provoca no solamente la reducción de la glucosa, sino también 
reducciones ligeras del peso corporal (aproximadamente 2 kg) y la PA 
(aproximadamente 4/2 mmHg). El primer ensayo clínico de resultados 
CV finalizado que evalúa el efecto de un inhibidor de SGLT2, EMPA-
REG OUTCOME, estudió si la empagliflocina en comparación con el 
placebo influye en la incidencia de episodios CV.54 El estudio incluyó 
a una población de alto riesgo de pacientes con DM de tipo 2 y EVA 
prevalente. Se inscribieron 7.020 pacientes con diabetes de larga duración 
(57% durante > 10 años) con un seguimiento medio de 3,1 años; el 75% 
de los pacientes tenían enfermedad arterial coronaria (EAC), el 46% 
tenían IM previo y aproximadamente el 10% tenían antecedentes de IC. La 
población de pacientes en EMPA-REG OUTCOME estaba muy bien tratada 
al inicio del estudio, y más del 75% recibían una estatina, más del 95% 
recibían tratamiento con antihipertensivos y aproximadamente el 90% 
tomaban fármacos anticoagulantes/antiagregantes. Estos tratamientos 
basados en la evidencia provocaron un buen manejo del factor de riesgo, 
con una media de PA de 135/77 mmHg y un C-LDL medio de 85 mg/dl. 
El ensayo demostró una reducción significativa del 14% del criterio 
de valoración primario compuesto de mortalidad CV, IM no mortal y 
accidente cerebrovascular no mortal (HR, 0,86; IC al 95%, 0,74-0,99) 
(v. fig. 51-9). Una reducción del 38% en la mortalidad CV (5,9 frente 
al 3,7%; HR, 0,62; IC al 95%, 0,49-0,77) dio lugar a este resultado, que se 
traduce en un número de pacientes que es necesario tratar (NNT) de 39 
durante 3,1 años para prevenir un fallecimiento de causa CV. Además, la 
empagliflocina redujo significativamente los ingresos hospitalarios por 
IC en un 35% (HR 0,65; IC al 95%, 0,5-0,85). La mortalidad por todas las 
causas se redujo en un 32% (HR, 0,68; IC al 95%, 0,57-0,8). El beneficio 
sobre la IC parecía extenderse a aquellos con y sin IC previa, lo que señala 
que la empagliflocina podría prevenir no solamente el deterioro clínico 
de IC sino también su incidencia.55 En este sentido, el ESC ha aprobado 
la consideración de la empagliflocina como tratamiento preventivo de la 
IC en pacientes con DM de tipo 2 en su último conjunto de directrices.56
Las curvas de episodios para ambos resultados de mortalidad CV e 
ingreso hospitalario por IC fueron divergentes