GENETICAS DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS

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604 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Genética de las arritmias cardíacas
DAVID J. TESTER Y MICHAEL J. ACKERMAN
QT-PATÍAS, 604
Síndrome de QT largo, 604
Síndrome knockout de triadina, 609
Síndrome de Andersen-Tawil, 610
Síndrome de Timothy, 610
Síndrome de Timothy exclusivamente 
cardíaco, 611
Síndrome de QT corto, 611
Torsades de pointes inducidas por fármacos, 
611
OTRAS CANALOPATÍAS, 612
Taquicardia ventricular polimorfa 
catecolaminérgica, 612
Síndrome de Brugada, 612
Síndrome de repolarización precoz, 614
Fibrilación ventricular idiopática, 614
Enfermedad de conducción cardíaca 
progresiva, 615
Síndrome del seno enfermo, 615
«Síndrome de anquirina B», 616
Fibrilación auricular familiar, 616
PERSPECTIVAS FUTURAS, 616
BIBLIOGRAFÍA, 617
33
Los síndromes arrítmicos hereditarios y potencialmente letales engloban 
diversas alteraciones eléctricas con propensión a producir arritmias 
mortales en el contexto de un corazón estructuralmente normal. De manera 
global se denominan «canalopatías cardíacas», y estas anomalías eléctricas 
con frecuencia inadvertidas poseen la capacidad de causar en el corazón el 
desarrollo de una arritmia potencialmente letal, que lleva a la muerte súbita 
y temprana de un individuo aparentemente saludable. De hecho, en la 
actualidad se sabe que casi un tercio de las autopsias negativas de muertes 
súbitas inexplicadas (MSI) en personas jóvenes y aproximadamente el 10% 
de los síndromes de muerte súbita del lactante (SMSL) son producto de estas 
canalopatías cardíacas genéticamente heredadas.1
Los avances moleculares en la genética cardiovascular han revelado o 
están cerca de descubrir las bases genéticas subyacentes responsables de 
muchos síndromes arrítmicos cardíacos hereditarios. En la última década, 
un conjunto de factores, como la heterogeneidad genética extrema, la 
penetrancia reducida o incompleta y la expresividad variable, han probado 
ser frecuentes entre las canalopatías cardíacas. Para algunas anomalías, sin 
embargo, se han documentado importantes correlatos genotipo-fenotipo, 
lo que ha impactado en el diagnóstico, el pronóstico y la terapia.
Dado el potencial efecto devastador que estos desórdenes genéticos 
pueden ejercer en familias y comunidades, este capítulo aborda la des-
cripción clínica, las bases genéticas y los correlatos genotipo-fenotipo 
asociados con estos síndromes arrítmicos hereditarios. Específicamente, 
nos centramos en el subgrupo de «QT-patías» –síndrome de QT largo 
(incluido el mediado por calmodulina), síndrome knockout de triadina, 
síndrome de Andersen-Tawil, síndrome de Timothy (ST), ST cardíaco, sín-
drome de QT corto y torsades de pointes inducidas por drogas– para des-
pués discutir las canalopatías restantes, incluidos el síndrome de Brugada, 
el síndrome de repolarización precoz, la fibrilación ventricular idiopática, 
la enfermedad progresiva de la conducción cardíaca, el síndrome del 
seno enfermo, la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 
el «síndrome de anquirina B» y la fibrilación auricular familiar.
QT-PATÍAS
Síndrome de QT largo
Descripción y manifestaciones clínicas
El síndrome del QT largo (SQTL) congénito incluye distintos tipos 
de canalopatías caracterizadas por retraso de la repolarización del 
miocardio, prolongación de QT (QTc > 480 ms con percentil 50° en 
individuos con SQTL genéticamente confirmado) y mayor riesgo de 
síncope, convulsiones y muerte súbita cardíaca (MSC) en corazones 
estructuralmente normales y en personas por lo demás sanas. La inci-
dencia del SQTL puede ser de más de 1 caso por cada 2.500 personas.2 
Los afectados pueden o no manifestar prolongación de QT en un elec-
trocardiograma (ECG) de superficie de 12 derivaciones. La anomalía 
de la repolarización casi nunca tiene consecuencias. Sin embargo, 
en ocasiones poco frecuentes los factores desencadenantes, como 
esfuerzo, natación, emociones, estímulos auditivos (p. ej., alarma de un 
despertador) o en el período posparto, hacen que el corazón se torne 
eléctricamente inestable y desarrolle arritmias de torsades de pointes, 
de riesgo vital y, a veces, mortales (v. capítulo 39). Aunque lo habitual 
es que el ritmo cardíaco normal se restablezca espontáneamente, solo 
tras un episodio transitorio de síncope, el 5% de las personas afectadas 
por SQTL, no tratado o no sospechado, mueren como consecuencia 
de una arritmia que se produce como episodio centinela. No obstante, 
se estima que casi la mitad de las personas que sufren MSC como 
consecuencia de este trastorno arritmógeno, por lo demás tratable, 
presentaron con anterioridad signos de advertencia (p. ej., síncope por 
esfuerzo o antecedentes familiares de muerte súbita prematura) que no 
se reconocieron. El SQTL puede ser la causa de en torno al 20% de las 
MSI de autopsia negativa en jóvenes y del 10% de los casos de SMSL.1
Bases genéticas. El SQTL es un trastorno genéticamente heterogéneo, 
hereditario, con patrón preponderante autosómico dominante, anteriormente 
conocido como «síndrome de Romano-Ward». En ocasiones inhabituales, 
se hereda como rasgo recesivo, descrito por primera vez por Jervell y 
Lange-Nielsen, y caracterizado por fenotipo cardíaco grave y pérdida de audición 
neurosensitiva. Las mutaciones de línea germinal espontáneas/esporádicas 
son responsables de entre el 5 y el 10% de los casos de SQTL. Hasta la fecha 
se han identificado cientos de mutaciones en 14 genes de sensibilidad a 
SQTL, responsables del fenotipo de SQTL «clásico» no sindrómico. También 
se han descrito dos trastornos multisistémicos, extremadamente infrecuentes, 
asociados a prolongación pronunciada de QT (síndrome de Timothy, antes 
consignado como QTL8) y los intervalos QT prolongados (síndrome de 
Anderson-Tawil, antes consignados como QTL7), también se ha descrito 
un tercer trastorno, el QTL4, designado como «síndrome de anquirina B».
En torno al 75% de los pacientes con diagnóstico firme de SQTL presentan 
mutaciones de pérdida o ganancia de función en uno de los tres genes 
principales de SQTL (tabla 33-1): canal de potasio IKs (Kv7.1), codificado por 
KCNQ1 (QTL1, aproximadamente 35%; pérdida de función), canal de potasio 
IKr (Kv11.1), codificado por KCNH2 (QTL2, 30%; pérdida de función), y canal de 
sodio INa (Nav1.5), codificado por SCN5A (QTL3, 10%, ganancia de función). 
Estos genes son responsables de la estructuración del potencial de acción 
(fig. 33-1). Aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes presentan múlti-
ples mutaciones en estos genes, y los pacientes con SQTL y multimutaciones 
se presentan a edades más jóvenes y con mayor expresividad.1
En 2012, Boczek et al.,3 tras proceder a la secuenciación del exoma com-
pleto y la triangulación genómica, y a desarrollar un abordaje de biología 
de sistemas, identificaron un nuevo sustrato genético (P857R-CACNA1C) 
para un extenso estudio genealógico multigeneracional de 15 individuos 
(8 afectados), con patrón de SQTL autosómico dominante «clásico». La 
tipificación funcional de la mutación, por medio de una técnica de pinza de 
parche de célula entera, puso de manifiesto una mutación de ganancia 
de función en la ICa,L máxima, coherente con la prolongación del potencial de 
acción cardíaco y con el fenotipo clínico del SQTL. En un posterior análisis 
de mutaciones en 102 pacientes no relacionados entre sí con sólidas eviden-
cias de SQTL, los investigadores indicaron que entre el 3 y el 5% de los SQTL 
genéticamente ambiguos pueden atribuirse a mutaciones en CACNA1C, 
lo que hace que el gen CACNA1C posiblemente sea el quinto sustrato 
genético más común de SQTL no sindrómico. La mayoría de las mutaciones 
identificadas están en el dominio PEST del canal de calcio de tipo L (CCTL), 
codificado por CACNA1C y que señaliza la degradación rápida de proteínas. 
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TABLA 33-1 Resumen de los genes de sensibilidad en síndromes de arritmia hereditarios
GEN LOCUS PROTEÍNA
Síndrome de QT largo (SQTL)
Principales genes del SQTL
KCNQ1 (QTL1) 11p15.5 Subunidad α del canal de potasio IKs 
(KVLQT1, Kv7.1)
KCNH2 (QTL2) 7q35-36 Subunidad α del canal de potasio IKr 
(HERG, Kv11.1)
SCN5A (QTL3) 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
Genes menores del SQTL (por orden alfabético)
AKAP9 7q21-q22 Yotiao
CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio de tipo L regulado 
por voltaje (Cav1.2)
CALM1 14q32.11 Calmodulina 1
CALM2 2p21 Calmodulina 2
CALM3 19q13.2-q13.3 Calmodulina 3
CAV3 3p25 Caveolina 3
KCNE1 21q22.1 Subunidad β del canal de potasio (MinK)
KCNE2 21q22.1 Subunidad β del canal de potasio 
(MiRP1)
KCNJ5 11q24.3 Subunidad Kir3.4 del canal IKACH
SCN4B 11q23.3 Subunidad β4 del canal de sodio
SNTA1 20q11.2 Sintrofina α1
Síndrome knockout de triadina (TKO)
TRDN 6q22.31 Triadina cardíaca
Síndrome de Andersen-Tawil (SAT)
KCNJ2 (ATS1) 17q23 Canal de potasio IK1 (Kir2.1)
Síndrome de Timothy (ST)
CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio de tipo L regulado 
por voltaje (Cav1.2)
Síndrome de Timothy exclusivamente cardíaco (STEC)
CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio de tipo L activado 
por voltaje (Cav1.2)
Síndrome de QT corto (SQTC)
KCNH2 (SQT1) 7q35-36 Subunidad α del canal de potasio IKr 
(HERG, Kv11.1)
KCNQ1(SQT2) 11p15.5 Subunidad α del canal de potasio IKs 
(KVLQT1, Kv7.1)
KCNJ2 (SQT3) 17q23 Canal de potasio IK1 (Kir2.1)
CACNA1C (SQT4) 12p13.3 Canal de calcio de tipo L regulado 
por voltaje (Cav1.2)
CACNB2 (SQT5) 10p12 Subunidad β2 del canal de calcio 
de tipo L regulado por voltaje
CACN2D1 (SQT6) 7q21-q22 Subunidad δ1 del canal de calcio 
de tipo L regulado por voltaje 2
Taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (TVPC)
RYR2 (CPVT1) 1q42.1-q43 Receptor de rianodina 2
CASQ2 (CPVT2) 1p13.3 Calsecuestrina 2
KCNJ2 (CPVT3) 17q23 Canal de potasio IK1 (Kir2.1)
CALM1 14q32.11 Calmodulina 1
CALM3 19q13.2-q13.3 Calmodulina 3
TRDN 6q22.31 Triadina cardíaca
Síndrome de Brugada (SBr)
SCN5A (BrS1) 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
Genes menores del SBr (por orden alfabético)
ABCC9 12p12.1 Transportador dependiente de la unión 
de ATP, subfamilia C miembro 9
GEN LOCUS PROTEÍNA
CACNA1C 2p13.3 Canal de calcio de tipo L regulado 
por voltaje (Cav1.2)
CACNA2D1 7q21-q22 Subunidad δ1 del canal de calcio 
de tipo L regulado por voltaje 2
CACNB2 10p12 Subunidad β2 del canal de calcio 
de tipo L regulado por voltaje
FGF12 3q28 Factor de crecimiento de fibroblastos 12
GPD1L 3p22.3 Similar a glicerol-3-fosfato 
deshidrogenasa 1
HEY2 6q Factor de transcripción BHLH 
relacionado con la familia Hes 
con motivo 2 YRPW
KCND3 1p13.2 Subunidad Kv4.3 del canal de potasio 
de tipo L regulado por voltaje (Ito)
KCNE3 11q13.4 Subunidad β3 del canal de potasio (MiRP2)
KCNJ8 12p12.1 Canal Kir6.1 de K+ rectificador entrante 1
PKP2 12p11 Placofilina 2
RANGRF 17p13.1 Factor 1 liberador de guanina nucleótido 
RAN
SCN1B 19q13 Canal de sodio β1
SCN2B 11q23 Canal de sodio β2
SCN3B 11q24.1 Canal de sodio β3
SCN10A 3p22.2 Subunidad α10 canal de sodio activado 
por voltaje (Nav1.8) 
SLMAP 3p14.3 Proteína asociada a sarcolema
Síndrome de repolarización precoz (SRP)
ABCC9 12p12.1 Transportador dependiente de la unión 
de ATP, subfamilia C miembro 9
CACNA1C 2p13.3 Canal de calcio de tipo L regulado 
por voltaje (Cav1.2)
CACNA2D1 7q21-q22 Subunidad δ1 del canal de calcio 2 
de tipo L regulado por voltaje
CACNB2 10p12 Subunidad β2 del canal de calcio 
de tipo L regulado por voltaje
KCNJ8 12p12.1 Canal Kir6.1 de K+ rectificador entrante
SCN5A 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
SCN10A 3p22.2 Subunidad α10 canal de sodio activado 
por voltaje (Nav1.8)
Fibrilación ventricular idiopática (FVI)
ANK2 4q25-q27 Anquirina B
CALM1 14q32.11 Calmodulina 1
DPP6 7q36 Dipeptidil-peptidasa 6
KCNJ8 12p12.1 Canal rectificador interno de K+ Kir6.1
RYR2 1q42.1-q43 Receptor de rianodina 2
SCN3B 11q23 Subunidad β3 de canal de sodio
SCN5A 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
Enfermedad/defecto de conducción cardíaca progresiva (ECCP)
SCN5A 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
TRPM4 19q13.33 Receptor de potencial transitorio 
del canal catiónico, subfamilia M, 
miembro 4
Síndrome del seno enfermo (SSE)
ANK2 4q25-q27 Anquirina B
HCN4 15q24-q25 Canal 4 regulado por nucleótidos cíclicos 
y activado por hiperpolarización
(Continúa)
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Presumiblemente, tales mutaciones den lugar a un incremento biógeno de 
los CCTL en la superficie de la membrana celular. Además, Fukuyama et al.4 
en 2014 y Wemhöner et al.5 en 2015 identificaron mutaciones con cambio 
de sentido y aumento de función de CACNA1C en 4 de 278 (1,4%) y 6 de 
540 (1,1%) pacientes con SQTL, respectivamente.
Los restantes siete genes de sensibilidad al SQTL menores codifican cada 
uno de los canales iónicos o las proteínas de interacción con los canales 
cardíacos (ChIP, cardiac channel interacting proteins), que generalmente 
regulan la corriente de los canales iónicos nativos y que, en conjunto, explican 
tal vez el 5% de los casos de SQTL. La ChIP más recientemente implicada 
en el SQTL es la calmodulina. En 2013, Crotti et al.,6 llevando a cabo tríos 
padres-hijos, hicieron una estrategia de secuenciación de exoma completo 
para dilucidar la causa genética subyacente para dos casos esporádicos no 
relacionados de SQTL infantil con parada cardíaca recurrente y prolongación 
extrema del QT. Ambos niños presentaron mutaciones de novo esporádicas 
(D130G-CALM1 y D96V-CALM2) en los genes (CALM1 y CALM2) que 
codificaban calmodulina, una proteína esencial de señalización de calcio 
expresada de forma ubicua crítica en muchas funciones fisiológicas, como 
por ejemplo sensor de Ca2+ para la inactivación dependiente de Ca2+ del 
CCTL (Cav1.2), inactivación del canal de sodio cardíaco (Nav1.5) y activación 
del canal de potasio dependiente de voltaje (Kv7.1).
Los genes de calmodulina representan un fenómeno interesante y raro 
en la biología humana. Existen tres tipos diferentes de genes de calmodu-
lina con localización distinta: CALM1, Chr.14q32.11; CALM2, Chr.2p21, y 
CALM3, Chr.19q13.2-q13.3. Aunque comparten un 76% de homología a 
nivel de nucleótido de ADN, estos tres genes codifican una proteína idéntica 
de 149 aminoácidos llamada calmodulina. Los tres genes son expresados 
en los miocitos cardíacos, con niveles de expresión de transcripción más 
elevados para CALM3, seguidos por CALM2 y CALM1.6 Desde el reporte 
inicial de Crotti et al.,6 se han implicado mutaciones de los tres genes CALM 
en SQTL.7,8 Estas mutaciones con cambio de sentido de calmodulina se 
relacionan con motivos mano-EF que se unen al calcio, reducen la afinidad 
de unión al calcio de la calmodulina y atenúan la inactivación de Cav1.2 a 
través de la pérdida de la inactivación de los CCTL dependientes de calcio.8,9
Los pacientes con SQTL calmodulina positivos exhiben los rasgos 
cardíacos habituales de arritmias ventriculares con riesgo de muerte que 
ocurren de manera temprana en la vida, presentan alternancia frecuente 
de onda T, intervalos QT extremadamente prolongados (QTc > 600 ms) 
y bloqueo auriculoventricular (AV) 2:1 intermitente (3 de 4 pacientes).6 La 
fibrilación ventricularcomienza habitualmente por activación adrenérgica 
que ocurre espontáneamente o precedida por un episodio corto de 
torsades de pointes que no es dependiente de pausa.6,8 Además, los 
pacientes habitualmente presentan algún grado de retraso del neurodesa-
rrollo, desde un retraso leve en el desarrollo del lenguaje a una alteración 
grave en el desarrollo cognitivo o motor.8
La gran mayoría de las mutaciones de sensibilidad a SQTL son sus-
tituciones de un solo nucleótido o pequeñas inserciones/deleciones en 
la zona de codificación que dan lugar a mutaciones de sentido erróneo 
no sinónimas (sustituciones de un aminoácido por otro), mutaciones sin 
sentido (sustituciones de un aminoácido por un codón de terminación), 
alteraciones del lugar de corte y empalme (que inducen omisión de un 
exón o inclusión de un intrón) o mutaciones con desplazamiento del marco 
de lectura (codificación de aminoácidos normal alterada que da lugar a 
terminación temprana). Recientemente, se han descrito algunos grandes 
reordenamientos genéticos que afectaban a cientos o miles de nucleóti-
dos y daban lugar a deleciones/duplicaciones, aisladas o múltiples, de exo-
nes enteros.1 Es importante destacar que los «puntos calientes» mutaciona-
les esenciales no están presentes en estos genes, ya que la gran mayoría de 
las familias no relacionadas entre sí tienen su mutación «privada» específica. 
Cabe reseñar que, en 2017, casi el 20% de los casos clínicamente definidos 
de SQTL continuaban siendo inciertos desde el punto de vista genético.
A diferencia de lo que sucede con las infrecuentes mutaciones patógenas 
del canal asociadas a SQTL, presentes en menos del 0,04% (1:2.500) de 
las personas, y en el 75% de los casos clínicamente confirmados de SQTL, las 
pruebas genéticas para KCNQ1, KCNH2 y SCN5A, realizadas en más de 1.300 
voluntarios manifiestamente sanos, mostraron que alrededor del 4% de las 
personas caucásicas y hasta el 8% de las no caucásicas albergaban variantes 
genéticas no sinónimas raras (< 0,5% de frecuencia alélica) de estos genes 
de los canales cardíacos específicos.10 De hecho, un total de 79 variantes de 
canales distintas fueron detectadas en estos sujetos sanos, incluyendo 14 
variantes en KCNQ1, 28 en KCNH2 y 37 en SCN5A.10 Ello favoreció la realiza-
ción de un análisis mutacional de casos y controles sobre las propiedades y la 
localización de mutaciones asociadas a casos, en comparación con el conjunto 
de variantes presumiblemente inocuas.10 La naturaleza probabilística, más que 
binaria, de las pruebas genéticas se ilustra en la figura 33-2, que muestra 
que las mutaciones raras distintas de las mutaciones de sentido erróneo 
(en torno al 20% del espectro de mutaciones de SQTL) son mutaciones 
de alta probabilidad asociadas a SQTL, mientras que la probabilidad de 
patogenicidad para el tipo de mutaciones más frecuente, las mutaciones 
de sentido erróneo (es decir, las sustituciones de un solo aminoácido), 
depende en buena medida de su localización. Por ejemplo, las mutaciones de 
sentido erróneo situadas en el dominio de expansión transmembrana/poro 
de los canales de potasio asociados a QTL1 y QTL2 son mutaciones de 
alta probabilidad de enfermedad, en tanto que una mutación de sentido 
TABLA 33-1 Resumen de los genes de sensibilidad en síndromes de arritmia hereditarios (cont.)
GEN LOCUS PROTEÍNA
MYH6 14q11.2 Miosina, cadena pesada 6, músculo 
cardíaco, α
SCN5A 3p21-p24 Subunidad α del canal de sodio cardíaco 
(Nav1.5)
«Síndrome anquirina B»
ANK2 4q25-q27 Anquirina B
Fibrilación auricular familiar (FAF)
ANK2 4q25-q27 Anquirina B
GATA4 8p23.1-p22 Proteína 4 fijadora de GATA
GATA5 20q13.33 Proteína 5 fijadora de GATA
GJA5 1q21 Conexina 40
KCNA5 12p13 Canal de potasio IKur (Kv1.5)
GEN LOCUS PROTEÍNA
KCNE2 21q22.1 Subunidad β del canal de potasio 
(MiRP1)
KCNH2 7q35-36 Subunidad α del canal de potasio IKr 
(HERG, Kv11.1)
KCNJ2 17q23 Canal de potasio IK1 (Kir2.1)
KCNQ1 11p15.5 Subunidad α del canal de potasio IKs 
(KVLQT1, Kv7.1)
NPPA 1p36 Precursor A del péptido natriurético 
auricular
NUP155 5p13 Nucleoporina 155 kDa
SCN5A 3p21-p24 Subunidad α del canal del sodio cardíaco 
(Nav1.5)
FIGURA 33-1 Trastornos del potencial de acción cardíaco. Se ilustran las corrientes 
iónicas fundamentales (círculos blancos), que discurren a lo largo del potencial de acción 
del cardiocito, asociadas a trastornos de arritmia cardíaca potencialmente mortales. 
Las alteraciones con mutaciones de ganancia de función se muestran en rectángulos 
verdes, y las de mutaciones con pérdida de función, en rectángulos azules. Por ejemplo, 
las mutaciones de ganancia de función en el canal del sodio de SCN5A-codificante 
responsable de la INa inducen síndrome del QT largo (SQTL), y las mutaciones de pérdida 
de función en SCN5A dan lugar a síndrome de Brugada (SBr), enfermedad de conducción 
cardíaca (ECC) y síndrome del seno enfermo (SSE). FA, fibrilación auricular; SAT, síndrome 
de Andersen-Tawill; SQTC, síndrome del QT corto; ST, síndrome de Timothy.
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erróneo, igualmente rara, que se localiza en 
el linker entre los dominios I y II del canal del 
sodio Nav1.5 es indeterminada, y constituye una 
variante de significación incierta (VSI). Sin datos 
de congregación o funcionales, la estimación de 
probabilidad de patogenicidad para este tipo de 
mutaciones es inferior al 50%.
Además de esta frecuencia de fondo (4-8%) 
de variantes raras en personas sanas, en los 
cuatro genes de subunidades de los canales 
de potasio se identificaron 8 polimorfismos 
específicos habituales (en KCNQ1, KCNH2, 
KCNE1 y KCNE2) (frecuencia alélica > 0,5%), 
mientras que en el gen del canal del sodio 
(SCN5A) se identificaron ocho polimorfismos 
frecuentes. Muchos de estos polimorfismos, 
raros o comunes, son testigos inofensivos. Sin 
embargo, introducen un elemento de com-
plejidad en la genética de estas canalopatías, 
dado que el abordaje de pacientes con varian-
tes aparentemente inocuas puede modificar 
la enfermedad. Por ejemplo, la variante del 
canal de sodio más común, H558R, que en 
EE. UU. presenta una frecuencia alélica menor 
aproximadamente del 29% en afroamericanos, 
del 20% en caucásicos, del 23% en hispanos 
y del 9% en asiáticos, puede proporcionar un 
efecto modificador del estado de la enferme-
dad mediante «complementación intragénica» 
(interacción de dos mutaciones en el mismo 
gen, que produce un nuevo efecto funcional) 
de otras mutaciones de SCN5A.11 De hecho, 
en varios estudios se ha indicado que algunos 
de estos polimorfismos comunes aportan 
información clínicamente importante útil 
para la identificación de personas expuestas a 
riesgo de arritmias cardíacas, en especial en un 
contexto de fármacos inductores de torsades 
de pointes u otros factores medioambientales, 
tal como se expone más adelante.
Correlatos fenotípicos para los tres 
genotipos de SQTL canónicos
El desarrollo de asociaciones genotipo-
fenotipo específicas en el SQTL indica la exis-
tencia de activadores de genes, patrones de 
ECG y respuestas al tratamiento relativamente 
específicos1 (fig. 33-3). Los episodios cardía-
cos inducidos por la natación o el esfuerzo 
guardan una estrecha correlación con las 
mutaciones en KCNQ1 (QTL1), mientras que 
los activadores auditivos y los episodios que se 
producen durante el período posparto se dan a 
menudo en pacientes con QTL2. Los episodios 
inducidos por esfuerzo o estrés emocional son 
más frecuentes en el QTL1 y los que se regis-
tran en períodos de sueño/reposo predominan 
en el QTL3. En un estudio poblacionalde 
721 pacientes con QTL1 y 634 con QTL2, 
todos ellos confirmados genéticamente y 
pertenecientes a la fracción estadounidense 
del registro internacional de SQTL, se utilizó 
un análisis multivariable para valorar la con-
tribución independiente de factores clínicos 
y específicos de las mutaciones al desarrollo 
de un episodio producido por primera vez 
asociado a ejercicio, despertar o sueño/
reposo.12,13 En los 221 pacientes con QTL1 
sintomáticos, el primer episodio cardíaco se 
asoció con mayor frecuencia a ejercicio (55%) 
y, a continuación, a sueño/reposo (21%), des-
pertar (14%) o estímulos inespecíficos (10%). 
En cambio, en los 204 pacientes con QTL2 
sintomáticos, el primer episodio se asoció 
más frecuentemente con despertar (44%) o 
estímulos no relacionados con el ejercicio y 
FIGURA 33-2 Pruebas genéticas de la naturaleza probabilística del SQTL. Se ilustran los tres canales principales 
causantes del SQTL, mostrándose áreas de probabilidad de patogenicidad para mutaciones localizadas en ellas. Aunque 
las mutaciones «radicales» tienen más de un 90% de probabilidades de ser mutaciones patógenas verdaderas, el nivel 
de probabilidad para las mutaciones de sentido erróneo depende de su localización en las proteínas de los canales. Las 
mutaciones de sentido erróneo en áreas sombreadas en rosa tienen mayor probabilidad (> 80%) de ser patógenas, las 
de áreas azules son posiblemente patógenas (51-80%), y las zonas sombreadas en amarillo corresponden a variantes de 
significación clínica incierta (VSI, ≤ 50% de probabilidad). cNBD, dominio de unión a nucleótidos cíclicos; PAC, región C 
terminal asociada a PAS; PAS, per (proteína del período circadiano); SAD, dominio de ensamblaje de subunidades.
FIGURA 33-3 Relaciones genotipo-fenotipo en el SQTL. El 75% de los SQTL clínicamente «fuertes» se debe a 
mutaciones en tres genes (KCNQ1, 35%; KCNH2, 30%, y SCN5A, 10%) que codifican canales iónicos responsables de la 
estructuración del potencial de acción cardíaco. Entre las correlaciones genotipo-fenotipo observadas se cuentan natación/
esfuerzo/emoción y QTL1, estímulos auditivos/período posparto y QRL2, y sueño/reposo y QTL3.
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el despertar (43%), y solo el 13% de los pacientes con QTL2 sintomático 
padecieron un primer episodio inducido por ejercicio. Además, los hom-
bres de menos de 13 años con QTL1 presentaban un aumento del riesgo 
casi triple de experimentar episodios inducidos por ejercicio, mientras 
que las mujeres de 13 años o más con QTL1 registraban un incremento 
del orden de 3,5 veces del riesgo de sufrir episodios asociados a sueño/re-
poso y al no despertar. Para pacientes con QTL2, la tasa de episodios 
inducidos por el despertar fue similar en niños y niñas, mientras que fue 
sensiblemente mayor en mujeres que en hombres después de la adoles-
cencia (el 26% frente al 6% a los 40 años de edad). Con anterioridad se 
describieron patrones de ECG característicos indicativos de implicación 
genética. El QTL1 se asocia a una onda T de base amplia, el QTL2 a una 
onda T mellada o bifásica de baja amplitud, y el QTL3 a un segmento 
isoeléctrico largo seguido de una onda T de base estrecha.
No obstante, existen excepciones a estos patrones de onda T de relativa 
especificidad génica, por lo que se ha de proceder con precaución al 
efectuar una predicción previa a las pruebas genéticas del subtipo de 
SQTL implicado, ya que, en pacientes con QTL1, se observa en ocasiones 
un ECG semejante en gran medida al patrón del QTL3. Es esencial tener 
en cuenta este aspecto, ya que la base genética subyacente influye de 
manera destacada en la respuesta a la farmacoterapia estándar para 
el SQTL con β-bloqueantes, que ejercen un efecto altamente protector 
en pacientes con QTL1, que en cambio es solo moderado en casos de 
QTL2 y QTL3. Por otra parte, el abordaje de la corriente de sodio tardía 
asociada a QTL3 patológico con fármacos como mexiletina, flecainida 
y ranolacina puede ser una opción terapéutica con especificidad 
genética para el QTL3.14,15 La atenuación de la repolarización con 
acortamiento clínicamente aparente del QTc se ha constatado mediante 
esta estrategia, con una reducción de episodios inducidos en síndrome 
de QTL3 empleando esta estrategia.14-16 La generalización de que la 
eficacia β-bloqueante es dependiente del genotipo ha sido aceptada, 
mientras que la efectividad de la terapia β-bloqueante puede ser muy 
específica del desencadenante. En pacientes con QTL1 o QTL2, el 
β-bloqueo se asoció a una pronunciada disminución del riesgo de episo-
dios cardíacos inducidos por ejercicio, de un 71% (en pacientes con QTL2) 
y de un 78% (en pacientes con QTL1), aunque no se registraron efectos 
estadísticamente significativos en los episodios producidos al despertar 
o durante el sueño/reposo.12,13 Sin embargo, numerosos pacientes con 
QTL1 y QTL2 sintomáticos experimentan un episodio cardíaco posterior 
asociado a desencadenantes diferentes. Por ejemplo, un paciente con 
QTL2 que primero padece un episodio al despertar o durante el sueño 
puede sufrir posteriormente otro inducido por ejercicio. En consecuencia 
el tratamiento con β -bloqueantes continúa siendo la primera opción 
para pacientes que padecen un primer episodio no asociado a ejercicio.
Además, la estratificación del riesgo intragenotipo se ha efectuado 
para los dos tipos más frecuentes de SQTL, basándose en el tipo y la 
localización de la mutación y en la función celular.1 Los pacientes con QTL1 
secundario a mutaciones de sentido erróneo Kv7.1 localizadas en dominios 
de expansión transmembrana clínicamente están expuestos a un riesgo 
dos veces mayor de padecer un episodio cardíaco inducido por QTL1 que 
los que presentan QTL1 con mutaciones en la región C-terminal. Por otro 
lado, las mutaciones de sentido erróneo localizadas en las llamadas asas 
citoplásmicas (asas C) de los dominios de expansión transmembrana, área 
de la proteína implicada en la regulación del canal adrenérgico, se asocian 
a mayor tasa de episodios inducidos por ejercicio o despertar, pero no a 
mayor incidencia de episodios asociados a sueño/reposo.13 Las mutaciones 
de sentido erróneo de Kv7.1 en un asa C se correlacionan, coherentemente, 
con un incremento de más de seis veces del riesgo de episodios generados 
por ejercicio, en comparación con las mutaciones que no son de sentido 
erróneo, y de casi tres veces en comparación con las mutaciones de 
sentido erróneo localizadas en las regiones N- y C-terminales.13
Los pacientes con mutaciones que inducen mayor grado de pérdida 
de función de Kv7.1 a nivel celular in vitro (es decir, negativa dominante) 
están expuestos a un riesgo clínico dos veces mayor que los que 
tienen mutaciones causantes de menos daño en la biología del canal 
Kv7.1 (haploinsuficiencia). Añadidas a los factores de riesgo clínico 
tradicionales, la localización molecular y la función celular son factores de 
riesgo independientes utilizados en la evaluación de pacientes con SQTL.1
De manera similar a la estratificación del riesgo molecular en el QTL1, 
los pacientes con QTL2 y mutaciones en la región del poro de Kv11.1 tienen 
un QTc más largo y presentan manifestaciones clínicas más graves del 
trastorno, y una cantidad significativamente mayor de episodios cardíacos 
relacionados con arritmia a edades jóvenes, que los afectados por QTL2 
sin mutaciones relacionadas con el poro en Kv11.1. De manera similar, en 
una cohorte japonesa de pacientes con QTL2, se determinó que los que 
tenían mutaciones del poro registraban un QTc más prolongado, y que, 
aunque el dato no era significativo entre los probandos, losno probandos 
con mutaciones del poro experimentaron su primer episodio cardíaco 
a menor edad que los que presentaban mutación no relacionada con el 
poro. Más recientemente, información adicional indica que los casos 
de QTL2 con mutaciones en la región del poro transmembrana eran 
los que estaban expuestos a mayor riesgo de episodios cardíacos, los 
que tenían mutaciones con desplazamiento o sin sentido en cualquier 
región presentaban un riesgo intermedio, y los que tenían mutaciones sin 
sentido en la región C-terminal registraban el riesgo menor. Es interesante 
reseñar que los pacientes con QTL2 y mutaciones en la región del asa 
del poro del canal Kv11.1 están expuestos a un riesgo dos veces mayor de 
episodios inducidos por el despertar y los casos de QTL2 con mutaciones 
en la región TM no relacionada con el poro registran un aumento del 
riesgo asociado a ejercicio siete veces superior al de los pacientes con 
mutaciones en las regiones N- o C-terminales (dominio no PAS).12
La penetrancia incompleta y la expresividad variable son las 
características clínicas distintivas del SQTL. Durante mucho tiempo se ha 
considerado que la herencia conjunta de una mutación verdadera causante 
de enfermedad y una variante genética del canal común o rara puede 
determinar la gravedad expresada del trastorno. Por ejemplo, la coexisten-
cia del polimorfismo frecuente K897T-KCNH2 y la mutación A1116V-KCNH2 
(en alelos opuestos) dio lugar a evolución clínica más grave en una familia 
italiana con SQTL. Por sí misma, la mutación en A1116V produjo un fenotipo 
subclínico de prolongación de QT leve y una evolución asintomática, mien-
tras que el probando que albergaba ambas variantes desarrolló enfermedad 
clínicamente manifiesta, consistente en prolongación de QT diagnóstica 
y episodios de presíncope y parada cardíaca. Con independencia de los 
canales iónicos cardíacos, los polimorfismos de nucleótido único 
(SNP, single-nucleotide polymorphisms) en genes que no codifican canales 
iónicos, como NOS1AP (que codifica la proteína adaptadora de la óxido 
nítrico sintasa 1), ADRA2C (receptor α2C-adrenérgico) y ADRB1 (receptor 
β1-adrenérgico), pueden modificar la gravedad del SQTL.1
En 2012, Amin et al.17 aportaron evidencias convincentes del efecto 
modificador de la enfermedad de una región no traducida 3’ (3’UTR), 
en árboles genealógicos positivos para una mutación del haplotipo 
específico del alelo de KCNQ1 en el QTL1. La magnitud del efecto sobre 
el QTc y la sintomatología va más allá que la de otros modificadores 
genéticos actualmente descritos. El gen KCNQ1 codifica una subunidad 
α del canal iónico Kv7.1. Tras la expresión de KCNQ1 y las corres-
pondientes modificaciones postraduccionales, cuatro subunidades α 
se ensamblan para crear un canal tetrámero Kv7.1 formador de poro. 
Así pues, cuando un paciente presenta una mutación heterocigótica 
en KCNQ1 (es decir, un alelo normal y uno mutante en KCNQ1), cabe 
esperar que, si el alelo normal y el mutante se expresan en cantidades 
iguales, 1/16 de los canales sean tetrámeros homómeros normales y 
1/16 sean tetrámeros homómeros mutantes. Los restantes canales serían 
híbridos que contuvieran subunidades α normales y mutantes. Cabe 
prever que, si la expresión alélica del gen KCNQ1 fuera suprimida de 
alguna forma, habría más subunidades α mutantes de KCNQ1 traducidas 
que, en última instancia, se ensamblarían para dar lugar a más canales 
KCNQ1 disfuncionales, haciendo que la manifestación del trastorno 
fuera más grave (fig. 33-4). Simplificando, se crearían más canales 
malos (mutantes) que buenos (sanos). Lo contrario se cumpliría en caso 
de supresión de la mutación que contiene el alelo de KCNQ1.
La mayoría de los genes tienen una 3’UTR productora de un transcrito 
de ARN mensajero (ARNm) que contiene regiones de sitios de unión 
cis-reguladores para pequeñas moléculas de micro-ARN (miARN), que 
se unen al transcrito y, en última instancia, inhiben la expresión del gen. 
La variación genética natural en estas regiones 3’UTR (miR-SNP) puede 
abolir los sitios de unión de miARN existentes o crear otros nuevos. 
Amin et al.17 identificaron tres SNP (rs2519184, rs8234 y rs10798) de 
desarrollo natural en la 3’UTR de KCNQ1, en tanto que la presencia de 
sus alelos menores (A, G, G) genera un haplotipo «supresor», creando 
nuevos sitios de unión de miARN, que suprimen la expresión del alelo 
del gen KCNQ1 en el que residen. En una cohorte de 168 personas 
positivas para la mutación KCNQ1 (QTL1), de 41 familias, la herencia 
del haplotipo «supresor» residente en un alelo «sano» normal produjo un 
fenotipo QTL1 más grave, en lo que respecta al QTc y a la sintomatología, 
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mientras que la herencia del haplotipo «supresor» residente en el mismo 
alelo como mutación de KCNQ1 dio un fenotipo QTL1 menos grave 
(QTc más corto y menos síntomas).17 Este singular hallazgo puede no 
solo dar explicación a un componente de la penetrancia reducida y 
la expresividad variable, características habituales de los síndromes 
de arritmia, sino que también representa un cambio de paradigma en 
el conocimiento de los impulsores genéticos de la modificación de la 
enfermedad en trastornos mendelianos, ya que uno de los principales 
determinantes genéticos de la gravedad de la enfermedad en el QTL1 
parece ser el haplotipo de la región 3’UTR del gen KCNQ1 en el alelo 
heredado de un progenitor «sin SQTL» no afectado.
En 2011, la Heart Rhythm Society (HRS) y la European Heart Rhythm 
Association (EHRA) publicaron las primeras directrices patrocinadas por 
ellas sobre pruebas genéticas clínicas para el SQTL y otras canalopatías.18
Síndrome knockout de triadina
Recientemente, Altmann et al.19 descubrieron la TRDN-triadina codificada 
(Trdn) como una novedosa base genética para SQTL hereditario recesivo 
que han llamado síndrome knockout de triadina (TKO, triadin knockout). 
Casi el 15% de su cohorte elusivo de SQTL en general y el 50% de los 
niños (≤ 10 años) con SQTL genéticamente elusivo tenían mutaciones 
con cambios en el marco de lectura homo- o heterocigóticas compues-
tas de TRDN. Sin embargo, debido a que la cohorte fue pequeña, la 
prevalencia en este estudio puede no ser reflejo de la población general 
de casos de SQTL genéticamente elusivos. Una mutación homocigó-
tica p.D18fs*13 fue identificada en una niña afroamericana; la misma 
mutación homocigótica p.K147fs0* fue identificada en tres pacientes 
no relacionados de descendencia india o árabe; y se halló un hombre 
caucásico con mutación heterocigótica compuesta de dos marcos 
de lectura (p.N9fs*5 y p.K147fs*0). Dado que las mutaciones del marco de 
lectura frecuentemente resultan en proteínas no funcionales o descenso 
inmediato del ARN mediado sin sentido, estos pacientes son carentes en 
la expectación de triadina. De manera notable, los cinco niños carentes de 
triadina presentaron el fenotipo electrocardiográfico habitual de inversión 
extensa de onda T en derivaciones precordiales V1 a V4, con prolongación 
persistente o transitoria del QT, expresión de enfermedad grave inducida 
por el ejercicio de parada cardíaca en la infancia temprana y patrón 
de herencia recesivo, y requirieron terapia intensiva. Los pacientes 
frecuentemente se presentaron con parada cardíaca súbita (PCS) ant es de 
los 5 años de edad, y la estrategia terapéutica actual (β -bloqueantes 
y cirugía de desnervación simpática cardíaca izquierda [DSCI]) no ha 
sido efectiva.19 Es importante destacar que los padres de estos niños, los 
cuales son todos heterocigóticospara ausencia de alelo de triadina (p. ej., 
haploinsuficiencia de triadina), no tenían un fenotipo cardíaco anormal 
evidente. El hecho de que hayan presentado predisposición a una arritmia 
ventricular inducida por el medio o adquirida se desconoce actualmente.
Además, las mutaciones de TRDN han sido previamente implicadas 
en taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) 
hereditaria recesiva, como se identificó en 2 de 97 pacientes (2%) diag-
nosticados con TVPC con genotipo negativo para mutaciones de RYR2 
o CASQ2.20 Específicamente, una mutación homocigótica p.D18fs*13 fue 
identificada en un niño de 2 años de edad que experimentó PCS inducida 
por el esfuerzo, y mutaciones heterocigóticas compuestas de ausencia 
de triadina (p.T59R and p.Q205X) fueron identificadas en un hombre de 
26 años de edad que experimentó síncopes inducidos por el esfuerzo 
recurrentes desde la infancia. Recientemente, dos casos reportados 
adicionales describieron niños con alelos compuestos con ausencia 
de triadina (p.N9fs*5/p.Q205X y p.D18fs*13/p.E168X).21,22 Similar a las 
observaciones previas, tres de los seis niños descritos en estos dos casos 
reportados experimentaron PCS antes de los 5 años de edad.
La triadina es un componente crítico de la unidad liberadora de calcio 
(ULC) cardíaca, la cual media sus propiedades sensoras de calcio y 
gobierna el acoplamiento excitación-contracción (AEC) en el corazón.23,24 
Específicamente, la triadina cardíaca es responsable de estabilizar 
la asociación del túbulo retículo sarcoplásmico de la unión (RSu) al 
FIGURA 33-4 Hipótesis de mecanismo específico de alelos en la modificación de la enfermedad en QTL1 por SNP en KCNQ1 3’UTR. Se ilustra el mecanismo propuesto de 
«supresión» del transcrito del gen KCNQ1, específico del alelo y mediado por micro-ARN, por presencia de polimorfismos de nucleótido único (SNP) naturales en la KCNQ1 3’UTR, 
La presencia de los alelos menores de los SNP (A, G; cuadros oscuros) crea un haplotipo «supresor» por generación de nuevos sitios de unión de micro-ARN (mostrados en rojo), 
inhibidores de la expresión del alelo de KCNQ1 en el que se sitúan, alterando el ensamblaje estequiométrico de las subunidades α Kv7.1, de tipo natural (es decir, normal, mostrado 
en amarillo) y de tipo mutante (mostrado en gris). (Modificado de Amin AS, Giudicessi JR, Tijsen AJ, et al. Variants in the 3′ untranslated region of the KCNQ1-encoded Kv7.1 
potassium channel modify disease severity in patients with type 1 long QT syndrome in an allele-specific manner. Eur Heart J 2012;33:714-23.)
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vincular las proteínas calsecuestrina 2 (Casq2), receptor de rianodina 2 
(RyR2) y juntofilina 2 (JPH2) juntas en proximidad al canal de calcio de 
tipo L (CCTL), facilitando así un adecuado bucle de retroalimentación 
negativo para el manejo de Ca2+. La ablación de la triadina cardíaca da 
como resultado un remodelado cardíaco ambiguo y sobrecarga de Ca2+ 
producto de la inactivación más lenta de los CCTL dependientes de Ca2+. 
La inactivación más lenta de los CCTL puede prolongar el potencial de 
acción cardíaco y manifestarse como prolongación del QT en el ECG.
Síndrome de Andersen-Tawil
Descripción y manifestaciones clínicas
El síndrome de Andersen-Tawil (SAT), descrito por primera vez en 
1971 en un informe de caso por Andersen y, más tarde, definido por 
Tawil en 1994, actualmente se considera un trastorno multisistémico 
infrecuente caracterizado por una tríada de características clínicas: 
parálisis periódica, rasgos dismórficos y arritmias ventriculares. Se trata 
de un trastorno heterogéneo, que puede ser esporádico o heredado por 
vía autosómica dominante, y que presenta un alto grado de expresión 
fenotípica variable y penetrancia incompleta, con hasta el 20% de 
portadores de mutación no penetrantes. Se ha referido que la media 
de edad de aparición de la parálisis periódica es de 5 años (intervalo de 
entre 8 meses y 15 años), mientras que es algo mayor, de 13 años, la 
de la aparición de síntomas cardíacos (intervalo, 4-25 años).1
Las anomalías del ECG en el SAT comprenden prolongación del 
intervalo QTU pronunciada, ondas U prominentes y ectopia ventricular, 
incluyendo taquicardia ventricular (TV) polimorfa, bigeminismo y TV 
bidireccional. Aunque la ectopia ventricular es frecuente y la densidad 
ectópica es, a veces, elevada, la mayoría de los pacientes con SAT son 
asintomáticos y la MSC es extremadamente infrecuente en ellos. El 
SAT1 se propuso inicialmente como SQTL de tipo 7 (QTL7), debido a la 
observación de la extrema prolongación del intervalo QT. No obstante, 
estas mediciones incluían la onda U prominente. En consecuencia, este 
complejo trastorno clínico, manifestado a veces con solo una escasa 
prolongación del intervalo QT, debe preferiblemente considerarse una 
entidad clínica autónoma, más que parte de un SQTL. Sin embargo, 
ante el potencial de falsas interpretaciones del intervalo QT, debido a la 
prominente onda U y a la probabilidad de expresión fenotípica de la sin-
tomatología de origen exclusivamente cardíaco (síncope, palpitaciones, 
trastornos del ritmo ventricular), un número considerable de pacientes 
con SAT son erróneamente diagnosticados de SQTL. De manera similar, la 
presencia de TV bidireccional, rasgo distintivo aceptado de TVPC (v. más ade-
lante), a menudo da lugar a un diagnóstico erróneo de TVPC, potencialmente 
mortal. La diferenciación correcta del SAT y la TVPC es esencial, ya que las 
estrategias terapéuticas de ambos cuadros son muy distintas.1
Base genética. Hasta la fecha, más de 40 mutaciones aisladas en el 
gen KCNJ2 se han definido como causantes de SAT1. Las mutaciones 
en KCNJ2 son responsables de alrededor de dos tercios de los casos de 
SAT, mientras que el tercio restante continúa resultando incierto desde el 
punto de vista genético y mecanicista. Sin embargo, la prevalencia de las 
mutaciones en KCNJ2 puede ser de hasta el 75-80% en pacientes con al 
menos dos rasgos fenotípicos de SAT (es decir, SAT típico).25,26 La mayoría 
de las mutaciones en el KCNJ2 asociadas al SAT se heredan con un patrón 
hereditario autosómico dominante, pero hasta un tercio de las mutaciones 
en el KCNJ2 pueden ser esporádicas, ocurrencias de novo. Además, el 
mosaicismo somático también ha sido descrito en al menos una familia SAT 
asociada a KCNJ2.26 Localizado en el cromosoma 17q23, KCNJ2 codifica 
Kir2.1, una pequeña subunidad α del canal de potasio expresada en el 
encéfalo, músculo esquelético y corazón, que es responsable fundamental 
de la corriente rectificadora entrante cardíaca, IK1 (v. tabla 33-1 y fig. 33-1). 
En el corazón, la IK1 desarrolla una función importante en el contexto del 
potencial de membrana en reposo, la amortiguación del potasio extracelular 
y la modulación de la onda del potencial de acción. La mayor parte de 
las mutaciones de KCNJ2 descritas en el SAT son mutaciones de sentido 
erróneo que causan pérdida de función de IK1, bien a través de un efecto 
negativo dominante sobre el ensamblaje de la subunidad Kir2.1, bien por 
haploinsuficiencia debido a defectos del tráfico de proteínas.
Correlaciones de fenotipos en el síndrome 
de Andersen-Tawil mediado por KCNJ2 (SAT1)
Rasgos de ECG específicos de genotipo en el SAT han surgido. Zhang 
et al.27 examinaron la morfología del intervalo T-U y encontraron que 
el 91% de los pacientes con SAT1 positivos para mutaciones en KCNJ2 
presentaban patrones característicos en las ondas T-U (incluyendo una 
pendiente de la onda T terminal prolongada, una unión T-U ancha y 
ondas U bifásicas y agrandadas), diferenciándose de los 61 miembrosde familias no afectadas y de los 29 pacientes con SAT negativos para el 
genotipo. En 2012, Kimura et al.25 encontraron que el 88% de los pacientes 
con SAT1 positivos para mutaciones en KCNJ2 registraba una onda U 
anómala. Además, aunque la onda U es marcadamente anómala en el 
SAT1, es característico que en el SQTL sea normal. Por consiguiente, 
este rasgo del ECG específico del gen KCNJ2 en lo que respecta a la 
morfología de T-U puede ser útil para diferenciar a los pacientes con SAT1 
de los afectados por SAT negativos para mutaciones en KCNJ2 y de los 
que presentan QTL1 a QTL3, y resulta un abordaje rentable para pruebas 
genéticas de los pertinentes trastornos.27 Es interesante puntualizar que 
la localización topológica de las mutaciones KCNJ2 puede influir en 
la expresión fenotípica de las características del SAT. La gran mayoría 
(aproximadamente el 90%) de las mutaciones de KCNJ2 se sitúan en las 
regiones N- o C-terminales de este canal de poro único y doble transmem-
brana. Las mutaciones en la región C-terminal parecen asociarse con más 
frecuencia a SAT típico (con más de dos características propias de SAT), 
dismorfia y parálisis periódica, mientras que las mutaciones N-terminales 
se han observado con más frecuencia en casos atípicos de SAT (con un 
solo rasgo de SAT, predominantemente de fenotipo cardíaco).25
Síndrome de Timothy
Descripción y manifestaciones clínicas
El síndrome de Timothy (ST, QTL8) es un trastorno arrítmico multisistémico, 
extremadamente raro (< 30 casos descritos en todo el mundo), de elevada 
mortalidad y asociado a anomalías tanto cardíacas como extracardíacas. 
Sus manifestaciones típicas comprenden bradicardia fetal y prolongación 
extrema intervalo QT (QTc > 500 ms), a menudo con onda T alternante 
macroscópica y bloqueo AV 2:1 al nacer.28 Estas anomalías a menudo 
coinciden con defectos cardíacos congénitos o miocardiopatías. Las 
anomalías extracardíacas con frecuencia consisten en sindactilia simple 
(unión de los dedos), rasgos faciales dismórficos, dentición anómala, 
inmunodeficiencia, hipoglucemia grave y retraso del desarrollo (incluyendo 
autismo). Actualmente, la mayoría de los pacientes con ST mueren antes 
de llegar a la pubertad. Aunque la mayor parte de los casos se han des-
crito como procesos esporádicos de novo, se han notificado unos pocos 
casos con mosaicismo somático asociado a un fenotipo menos grave.1 Por 
ejemplo, la mutación en CACNA1C puede estar presente en el músculo 
esquelético de los pacientes, aunque solo en cantidades muy reducidas, 
o incluso completamente ausente en otros tipos de células del cuerpo 
humano (de corazón, sangre, linfocitos, etc.), y el paciente puede presentar 
sindactilia simple, pero no un fenotipo cardíaco manifiesto.
Base genética. En 2004, Splawski et al.28 identificaron la base molecular 
de esta arritmia de elevada mortalidad y acuñaron la denominación de 
síndrome de Timothy, en honor de Katherine Timothy, coordinadora del 
estudio de los doctores Keating y Splawski, quienes procedieron a una 
minuciosa fenotipificación de los casos. Es reseñable el hecho de que en los 
13 pacientes de los que se disponía de ADN, Splawski identificó la misma 
mutación de sentido erróneo recurrente y esporádica de novo, la G406R, 
en el exón empalmado alternativamente en el CCTL (Cav1.2) codificado por 
CACNA1C, importante para el acoplamiento de la excitación-contracción 
en el corazón y que, como el canal del sodio cardíaco SCN5A, media la 
corriente despolarizante de entrada en los miocardiocitos28 (v. tabla 33-1 
y fig. 33-1). Mediante el mecanismo de empalme alternativo, el CCTL 
humano consta de dos isoformas excluyentes entre sí que contienen, res-
pectivamente, el exón 8A y el exón 8. En 2005, Splawski et al.29 describieron 
dos casos de ST atípico (ST2), con características semejantes a las del ST, 
pero sin sindactilia. Como en otros casos de ST, en estos dos casos atípicos 
se identificaron mutaciones esporádicas de novo en CACNA1C, no en el 
exón 8A pero sí en el 8. Un caso albergaba una mutación análoga a la del 
ST clásico, la G406R, mientras que el otro caso presentaba una mutación de 
sentido erróneo G402R. Las tres mutaciones aportaban ganancia de función 
al CCTL por alteración de la inactivación del canal28,29 y se localizaban 
cerca del segmento transmembrana S6 del dominio 1, al comienzo del 
asa intracelular entre los dominios I y II de la subunidad α Cav1.2.En 2012, 
Gillis et al.30 identificaron una nueva mutación en CACNA1C, la A1473G, 
en un paciente con intervalo QT prolongado, rasgos faciales dismórficos, 
sindactilia y contracturas articulares, todos ellos compatibles con ST. En 
2015, Boczek et al.31 identificaron una novedosa mutación CACNA1C 
I1166T en un paciente que exhibía un fenotipo de ST con prolongación del 
QT, conducto arterioso persistente, convulsiones, dimorfismos faciales, 
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hipermotilidad articular, hipotonía, anomalías en manos, discapacidad 
intelectual y caída de piezas dentales. El análisis con técnicas de fijación de 
membrana de I1166T demostró un novedoso fenotipo electrofisiológico 
distinto del de la pérdida de inactivación vista en las mutaciones previas 
establecidas en ST. En cambio, los estudios electrofisiológicos con I1166T 
ilustraron una pérdida de la densidad de corriente y activación con ganancia 
de función, provocando un incremento en la corriente ventana.31 De manera 
interesante, la posición topológica de ambos I1166T y A1473G (unos pocos 
aminoácidos de distancia del segmento S6 transmembrana del dominio III 
y IV, respectivamente) en la arquitectura del canal es similar a la de las tres 
mutaciones originales del ST (segmento S6 de dominio I).
Síndrome de Timothy exclusivamente 
cardíaco
En 2015, Boczek et al.32 utilizaron la secuenciación de genoma completo 
para identificar una nueva mutación CACNA1C R518C que era muy 
probablemente responsable por el fenotipo observado en un linaje con 
SQTL concomitante, miocardiopatía hipertrófica (MCH), cardiopatías 
congénitas y MSC. Ninguno de los pacientes presentaba fenotipos 
extracardíacos, como aquellos observados en el ST. Un análisis posterior 
del exón 12 CACNA1C en cinco casos índice adicionales no relacionados 
con fenotipo similar de SQTL y antecedentes personales o familiares 
de MCH identificó dos linajes adicionales con mutaciones en la misma 
posición de aminoácido, tanto R518C o R518H. Otros estudios con 
técnicas de fijación de membrana en ambos R518C y R518H revelaron un 
complejo fenotipo electrofisiológico de Cav1.2 que consistía en la pérdida 
de la densidad de corriente e inactivación en combinación con aumento de 
ventana y corriente tardía. Los tres linajes que alojaban R518C/H–CACNA1C 
se presentaron con esta particular y atípica secuela fenotípica que 
consiste en síndrome de Timothy exclusivamente cardíaco (STEC).32
Síndrome de QT corto
Descripción y manifestaciones clínicas
El síndrome de QT corto (SQTC), descrito por primera vez en 2000 por 
Gussak et al., se asocia a un intervalo QT corto (generalmente ≤ 320 ms) 
en el ECG de 12 derivaciones, fibrilación auricular paroxística, 
síncope y aumento del riesgo de MSC. Giustetto et al.33 analizaron las 
presentaciones clínicas de 53 pacientes con SQTC de 29 familias, la 
mayor cohorte estudiada hasta la fecha, y hallaron que el 62% eran 
sintomáticos, siendo la parada cardíaca el síntoma más común (el 31% 
de los pacientes) y, a menudo, la primera manifestación del trastorno. 
Una cuarta parte de los pacientes presentaba antecedentes de síncope y 
casi el30% tenía antecedentes familiares de MSC. Los síntomas, incluidos 
síncope y parada cardíaca, eran más comunes durante el sueño o el 
reposo. Casi una tercera parte de los casos tenía fibrilación auricular.34 Se 
detectaron casos de MSC durante la lactancia, lo que indica una posible 
correlación patógena inhabitual del SQTC con ciertos casos de SMSL.1,34,35
Base genética. El SQTC suele heredarse según una pauta autosómica 
dominante, aunque se han descrito casos esporádicos de novo. Hasta la 
fecha, mutaciones en seis genes se han correlacionado con la patogenia 
del síndrome. Tales son las mutaciones ganancia de función en los genes 
que codifican el canal del potasio, KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2) y KCNJ2 
(QTC3), y las de pérdida de función en CACNA1C (QTC4), CACNB2b (QTC5) 
y CACNA2D1 (QTC6), que codifican las subunidades α, β y δ de los CCTL, 
respectivamente (v. tabla 33-1 y fig. 33-1). No obstante, a pesar de la 
identificación de estos seis genes de sensibilidad al SQTC, no se sabe 
qué proporción del SQTC se prevé que sea positiva para los genotipos 
comprendidos entre QTC1 y QTC6, y qué proporción está en espera de 
definición genética. Más del 75% de los casos de SQTC permanecen 
indefinidos genéticamente.
Correlaciones genotipo-fenotipo
No existen datos suficientes para definir de forma clara las correlaciones 
genotipo-fenotipo en el SQTC, al ser probablemente menos de 60 los 
casos descritos hasta el momento en la bibliografía, pero comienzan a 
identificarse los patrones de ECG específicos de los distintos genes. El 
patrón de ECG típico consiste en un intervalo QT de 320 ms o menos 
(QTc ≤ 340 ms), y ondas T altas y picudas en las derivaciones precordiales, 
con o sin segmento ST corto. Las ondas T tienden a ser simétricas en 
el QTC1 y asimétricas en los QTC comprendidos entre QTC2 y QTC4. 
En QTC2 es posible observar ondas T invertidas. En QTC5, se aprecia 
a veces una elevación de ST similar a la del síndrome de Brugada en la 
derivación precordial derecha.34
A pesar de que la deducción puede ser prematura, dado el pequeño 
tamaño de las muestras, un reciente informe ha indicado que los 
pacientes con SQTC y mutaciones en KCNH2 presentan un QT más 
corto y una mayor respuesta al tratamiento con hidroquinidina que los 
que presentan SQTC no mediado por KCNH2.36 Basado en el análisis de 
variable clínica de 65 pacientes con mutación positiva para SQTC entre 
132 casos de SQTC reportados previamente en la literatura, Harrell et al.37 
indicaron que pacientes con SQTC mediado por KCNH2 (QTC1) exhiben 
una edad más tardía de manifestación, mientras que los pacientes 
con SQTC mediado por KCNQ1 (QTC2) tienen mayor prevalencia de 
bradiarritmias y fibrilación auricular.
Torsades de pointes inducidas por fármacos
Descripción y manifestaciones clínicas
La prolongación de QT inducida por fármacos o las torsades de 
pointes inducidas por fármacos (TdP-IF) son una preocupación para 
los médicos que recetan fármacos con riesgo de generar estos efectos 
secundarios, no deseados y potencialmente mortales (v. capítulos 8, 37 
y 39). La incidencia estimada de las TdP-IF oscila entre el 1 y el 8%, 
según el fármaco y la dosis.38 Las TdP-IF con ulterior muerte súbita 
son infrecuentes, aunque la lista de fármacos con «sensibilidad de 
QT» o «torsadógenos» es extensa e incluye no solo antiarrítmicos, como qui-
nidina, sotalol y dofetilida, sino también fármacos no cardíacos, como antip-
sicóticos, metadona, antimicrobianos, antihistamínicos y el estimulante 
gastrointestinal cisaprida39 (v. una lista completa en www.qtdrugs.org).
Antagonistas del canal IKr y «reserva de repolarización»
Además de su función y su objetivo de acción específicos, la gran mayoría 
de los medicamentos con potenciales efectos secundarios predisponentes 
al desarrollo de TdP son antagonistas del canal IKr/Kv11.1 (también llamados 
antagonistas del canal HERG). En efecto, los fármacos que prolongan el 
QT crean un fenotipo «similar a QTL2», por disminución de la eficacia de 
la repolarización y ulterior alargamiento del potencial de acción cardíaco. 
Sin embargo, el antagonismo farmacológico de IKr por sí solo no parece ser 
suficiente para conformar un sustrato de TdP potencialmente mortales. Una 
de las tesis al respecto se centra en la observación de que la repolarización 
cardíaca se basa en la interacción de varias corrientes iónicas que ofrecen 
cierto grado de redundancia con el fin de proteger contra una prolongación 
extrema de QT mediante fármacos con «sensibilidad a QT». Esta «reserva de 
repolarización» puede reducirse por efecto de anomalías en la maquinaria 
de repolarización por efecto de variantes genéticas comunes o raras en 
los canales iónicos fundamentales, inductoras de pérdida subclínica de 
las corrientes de repolarización IKs e IKr.38 De hecho, algunos estudios han 
revelado que entre el 10 y el 15% de los pacientes con TdP-IF presentan 
mutaciones raras en los canales iónicos.1 Un pequeño estudio reciente 
halló mutaciones de sensibilidad a SQTL en el 40% de los casos de SQTL 
inducido por fármacos, aparentemente aislado.40 Además, la tipificación 
funcional de estas mutaciones fue, en cierto modo, «más débil» que la 
de las mutaciones de pérdida de función asociadas a SQTL autosómico 
dominante clásico, lo que promovió la hipótesis de factores múltiples 
subyacentes a la «reserva de repolarización reducida».
Polimorfismos de canales iónicos comunes. Entre los polimorfismos 
comunes del canal del potasio IKr codificado por el gen KCNH2, el K897T 
y el R1047L son los que han suscitado mayor atención (v. capítulo 8). 
Siguiendo las indicaciones de la revisión de Fitzgerald y Ackerman,39 
Paavonen et al. observaron que los canales T897-KCNH2 presentan una 
cinética de activación más lenta y un mayor grado de inactivación, alter-
ación que se prevé que reduzca la función de los canales y tal vez altere 
la sensibilidad a los fármacos, ya que varios medicamentos utilizados 
habitualmente para inhibir la función del canal IKr se unen preferentemente 
al estado inactivado de dicho canal. Estos datos indican que los canales 
T897 pueden «reducir la reserva de repolarización» genéticamente y 
favorecer una respuesta proarrítmica, que puede verse incrementada con 
fármacos antagonistas de los canales IKr en comparación con los canales 
K897 de tipo natural. De hecho, K897T parece que afecta a la respuesta 
de QTc a ibutilida según un patrón específico del sexo. En un estudio de 
Sun et al., revisado por Schulze-Bahr,11 en 105 pacientes con fibrilación 
auricular tratados con dofetilida, R1047L se hallaba representado en 
exceso en los que desarrollaron TdP, en comparación con los pacientes 
sin TdP. Además de estos polimorfismos de la subunidad α del canal de 
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potasio, tres polimorfismos comunes (D85N-KCNE1, T8A-KCNE2 y 
Q9E-KCNE2), implicados en las subunidades β auxiliares, se han relacionado 
con sensibilidad a la arritmia inducida por fármacos.39
Además de las variantes genéticas en los principales canales repola-
rizantes, las variantes del canal principal despolarizante Nav1.5 pueden 
aportar un sustrato a la respuesta proarrítmica con fármacos antagonistas 
del canal del IKr o en pacientes con otros factores de riesgo de TdP-IF. 
El polimorfismo de canal más destacado que aporta predisposición a 
la arritmia según un patrón de especificidad étnica es S1103Y-SCN5A 
(identificado originalmente como variante Y1102). Este polimorfismo, 
observado en el 13% de los afroamericanos, pero no en controles de 
caucásicos o asiáticos (> 1.000 individuos), era más frecuente de lo 
esperado en casos de arritmia (56,5%)en comparación con los controles 
(13%), cuando se evaluaba en afroamericanos (odds ratio, 8,7).38,39 Se ha 
observado que S1103Y produce alteraciones muy sutiles en la cinética de 
los canales en estudios de expresión heteróloga en condiciones basales. 
Sin embargo, estudios funcionales y de modelos han avalado el potencial 
de prolongación de QT, reactivación de los canales del calcio poco des-
pués de la despolarización y desarrollo de arritmias, particularmente con 
exposición concomitante a fármacos antagonistas de IKr.
Recientes estudios de asociación del genoma completo (GWAS, 
genome-wide association studies) han correlacionado variantes comunes 
de la proteína adaptadora de la óxido nítrico sintasa 1, codificada por el 
gen NOS1AP, con la duración del intervalo QT. NOS1AP es un regulador de 
la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que modula las concentraciones 
intracelulares de calcio y la contracción de los miocitos, a través de su 
efecto sobre los CCTL. Los SNP comunes en NOS1AP parecen asociarse 
a prolongación de QT inducida por fármacos y arritmia ventricular.41 Tal 
asociación era más pronunciada en pacientes tratados con amiodarona, 
uno de los antiarrítmicos más habituales en la actualidad. Se ha planteado 
la hipótesis de que variantes genéticas en NOS1AP que supriman la 
expresión del gen pueden, a su vez, inducir aumento de las corrientes de 
CCTL y ulterior prolongación de QT, y que esas personas pueden estar 
expuestas a mayor riesgo arritmógeno cuando toman amiodarona.41 No 
obstante, aunque la prolongación de QT es habitual al tomar amiodarona, 
las TdP-IF atribuidas a este fármaco son excepcionalmente infrecuentes.Por 
otro lado, es posible que la variación genética o las diferencias individuales 
en la eliminación o el metabolismo del fármaco contribuyan al riesgo 
específico de TdP-IF. Por ejemplo, los pacientes con reducción mediada 
genéticamente de la actividad enzimática del citocromo P-450 (CYP) 
pueden ser vulnerables a las TdP-IF en un contexto de uso de antagonistas 
de IKr, cuyo metabolismo depende de la CYP3A.11,39
OTRAS CANALOPATÍAS
Taquicardia ventricular polimorfa 
catecolaminérgica
Descripción y manifestaciones clínicas
La taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (TVPC) es 
un síndrome hereditario de arritmia que se manifiesta habitualmente 
como síncope o muerte súbita inducidos por ejercicio, se expresa 
predominantemente en jóvenes y se asemeja de manera notable al perfil 
fenotípico de QTL1, aunque induce una mortalidad mucho mayor.42,43 Al 
igual que en el QTL1, la natación es un desencadenante potencialmente 
mortal de arritmia en la TVPC. De hecho, tanto QTL1 como TVPC han 
demostrado estar involucrados en varios casos de ahogamiento, o casi 
ahogamiento, inexplicable en nadadores jóvenes sanos. No obstante, 
la TVPC se asocia a un ECG en reposo totalmente normal (tal vez con 
bradicardia y leves ondas U), y se sospecha en los ECG posteriores a 
ejercicio, o a pruebas de provocación con catecolaminas, en los que se 
aprecie ectopia ventricular significativa, en ocasiones con arritmia por 
TV bidireccional, patognomónica de la TVPC.1
Clínicamente, el síncope inducido por ejercicio y un QTc inferior a 460 ms 
deben llevar a considerar, y eventualmente descartar, el diagnóstico 
de TVPC, en vez del «intervalo QT oculto» o «normal», QTL1. Además, 
las extrasístoles ventriculares inducidas por ejercicio en el bigeminismo 
son mucho más frecuentes que el hallazgo de TV bidireccional, más 
específico, pero menos sensible.44 La TVPC se asocia a un corazón 
estructuralmente normal. Aunque antes se creía que solo se manifes-
taba durante la infancia, estudios más recientes han apuntado que la 
primera presentación puede darse desde la lactancia hasta los 40 años. 
Las tasas de mortalidad de la TVPC oscilan entre el 30 y el 50% a la 
edad de 35 años, y con ellas se relaciona la presencia de antecedentes 
familiares positivos de MSC a edades jóvenes (< 40 años), registrada 
en más de un tercio de las personas con TVPC y hasta en el 60% de las 
familias que presentan mutaciones en el gen RYR2.43 Por otra parte, 
aproximadamente el 15% de las autopsias negativas de MSI en personas 
jóvenes y algunos casos de SMSL han sido atribuidas a TVPC.1,45,46
Base genética. Las perturbaciones de los componentes clave de la 
liberación de calcio inducida por calcio intracelular desde el retículo sarcoplás-
mico actúan como base patógena de la TVPC (v. capítulo 34). Heredadas 
según un patrón autosómico dominante, las mutaciones en el canal de 
liberación de calcio receptor de rianodina, codificado por el gen RYR2, se 
asocian al subtipo genético más habitual de TVPC (TVPC1), siendo res-
ponsables del 60% de los casos clínicamente «fuertes» de TVPC (fig. 33-5; 
v. tabla 33-1). Las mutaciones de ganancia de función en RYR2 hacen 
que los canales de liberación de calcio sean permeables y que se produzca 
un exceso de liberación de calcio, especialmente durante la estimulación 
simpática, lo que induce sobrecarga de calcio, despolarizaciones tardías y 
arritmias ventriculares.42 La mayoría de las familias con TVPC no relacionadas 
presentan sus propias mutaciones específicas en RYR2, y en torno al 5% de 
los pacientes no relacionados positivos para mutaciones albergan múltiples 
mutaciones aparentemente patógenas.47
El RYR2 es uno de los mayores genes del genoma humano, con 105 
exones que transcriben/traducen una de las proteínas de canales iónicos 
más grandes, integrada por 4.967 residuos aminoacídicos. No parece que 
haya «puntos calientes» de mutaciones específicas, pero hay tres puntos 
calientes regionales o «dominios» en los que se localizan mutaciones 
aisladas (v. fig. 33-5). Más del 90% de las mutaciones descubiertas 
hasta la fecha en RYR2 son de sentido erróneo. Sin embargo, hasta 
un 5% de los pacientes con TVPC no relacionados pueden albergar 
grandes reordenamientos de genes, asociados a grandes deleciones de 
exones completos, de forma similar a lo que sucede en el SQTL.47 Aunque 
las correlaciones genotipo-fenotipo han sido limitadas, un estudio más 
reciente ha apuntado que los miembros de una familia que presentan 
mutaciones en la región C-terminal de RYR2 (dominio formador de 
canales iónicos) pueden experimentar una mayor carga de arritmias 
por taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) que las personas con 
mutaciones de RYR2 localizadas en la región N-terminal o el dominio cen-
tral.48Sorprendentemente, casi un tercio de pacientes con SQTL «posible/
atípico» (QTc < 480 ms) con síncope inducido por ejercicio también han 
sido identificados como portadores de mutaciones en RYR2.47 De hecho, 
casi el 30% de los pacientes con TVPC han sido erróneamente diagnos-
ticados de «SQTL con intervalos QT normales» o de «SQTL oculto», lo que 
subraya la importancia capital de la diferenciación entre TVPC y SQTL a 
nivel clínico, ya que la valoración del riesgo y las estrategias terapéuticas 
pueden ser distintos en ambos trastornos. Análogamente, en algunos 
pacientes diagnosticados de TVPC, por presencia de TV bidireccional 
durante el ejercicio, se han identificado mutaciones en KCNJ2 asociadas a 
SAT, rara vez mortal.1 La confusión del SAT con la potencialmente mortal 
TVPC puede dar lugar a un tratamiento preventivo más intensivo de lo 
necesario (es decir, con implantación de un DAI). Se han identificado dos 
formas autosómicas recesivas de TVPC, con mutaciones en la proteína 
calsecuestrina 2, codificada por el gen CASQ2 o la triadina, codificada por 
TRDN.1,21 Recientemente, las mutaciones en la CALM1 y CALM3 se han 
citado como causa de TVPC autosómica dominante49,50 (v. tabla 33-1).
Síndrome de Brugada
Descripción y manifestaciones clínicas
El síndrome de Brugada (SBr) es un síndrome de arritmia hereditario 
caracterizado por un patrón de ECG consistente en elevación del segmento 
ST de tipo abovedado (≥ 2 mm), seguida de una onda T negativa en las 
derivaciones precordiales derechas de V1 a V3 (a menudo designado como 
patrón deECG Brugada de tipo 1), y con aumento del riesgo de MSC, por 
episodios de taquiarritmias ventriculares polimorfas.51 La penetrancia y 
la expresividad del trastorno son muy variables, y oscilan desde personas 
que se mantienen asintomáticas durante toda su vida a casos de MSC en 
el primer año de vida. Suele considerarse que el SBr afecta a hombres 
adultos jóvenes, tal vez con mayor incidencia en hombres del Sudeste 
asiático, con manifestaciones arritmógenas que aparecen a una edad 
promedio de 40 años y en el que la MSC se registra habitualmente durante 
el sueño. No obstante, el SBr se registra en niños y lactantes. En un estudio 
poblacional de 30 niños efectuado en 2007 (< 16 años) afectados por 
SBr y pertenecientes a 26 familias, la fiebre fue el factor precipitante más 
común de episodios arrítmicos, incluidos síncope y MSC.1
Base genética. El SBr es un rasgo heredado de forma autosómica domi-
nante, si bien más de la mitad de los casos se presentan de forma esporádica. 
Entre el 20 y el 30% de los casos de SBr corresponden a mutaciones de 
pérdida de función en el canal cardíaco del sodio, codificado por el gen 
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SCN5A (v. tabla 33-1 y fig. 33-1), y son clasificados como SBr de tipo 1 (BrS1). 
En 2009, un compendio internacional de mutaciones en SCN5A, en pacientes 
derivados para ser sometidos a pruebas genéticas de SBr, notificó casi 300 
mutaciones diferentes en 438 de 2.111 (21%) pacientes no relacionados, y 
la detección de mutaciones osciló entre el 11 y el 28% en nueve centros.52 
El rendimiento en la detección de mutaciones puede ser significativamente 
más alto en formas familiares que en casos esporádicos. Schulze-Bahr et al.53 
identificaron mutaciones en el SCN5A en un 38% de los casos familiares de 
SBr que atendieron, frente a ninguna en los 27 casos esporádicos (P = 0,001). 
La mayoría de las mutaciones eran de sentido erróneo (66%), seguidas por 
mutaciones con desplazamiento del marco de lectura (13%), mutaciones 
sin sentido (11%), mutaciones en sitios de empalme (7%) y deleciones/
inserciones en el marco de lectura (3%). En torno al 3% de los pacientes de 
genotipo positivo presentan mutaciones aparentemente patógenas en el 
SCN5A y, como en el caso de las correlaciones genotipo-fenotipo en el SQTL, 
los pacientes con múltiples mutaciones en SCN5A tienden a ser diagnos-
ticados a edades más tempranas (29,7 ± 16 años) que los que presentan 
una única mutación (39,2 ± 14,4 años).52 Tampoco hay, igual que el SQTL, 
«puntos calientes» mutacionales significativos, dado que casi el 80% de las 
mutaciones en SCN5A relacionadas con SBr se registran como mutaciones 
«privadas» en una sola familia.
Sin embargo, casi el 10% de 438 pacientes con mutaciones en el SCN5A 
presentaron una de las cuatro mutaciones siguientes: E1784K (14 pacientes), 
F861WfsX90 (11 pacientes), D356N (8 pacientes) y G1408R (7 pacientes).52 
Es interesante el hecho de que la más frecuente de ellas, la E1784K, también 
se ha referido como la más habitual en el SCN5A en asociación a QTl3, lo 
que ilustra el modo en el que la misma alteración del ADN en un gen da 
lugar a dos síntomas de arritmia cardíaca distintos, probablemente como 
consecuencia de diversos factores modificantes, ambientales o genéticos. 
De hecho, la E1784K constituye un ejemplo prototípico de mutaciones de 
los canales del sodio cardíacos con capacidad de inducir un fenotipo clínico 
mixto de QTL3, SBr y trastornos de la conducción.54
Además de las mutaciones patógenas en SCN5A, es posible que los 
polimorfismos comunes ejerzan un efecto modificador del trastorno. 
Bezzina et al. describieron un haplotipo específicamente asiático de seis 
polimorfismos promotores de SCN5A en un desequilibrio de ligamiento 
casi completo, que se registró con una frecuencia alélica del 22% y que 
estaba comparativamente ausente en personas de razas blanca y negra.1 
Estos polimorfismos de región promotora pueden modular la variabilidad 
de la conducción y, en parte, contribuyen a la elevada prevalencia del SBr 
en la población asiática. Brugada et al.55 aportaron datos que destacan el 
papel del polimorfismo común H558R como modulador del fenotipo de 
SBr, siendo el alelo menor R558 responsable de una evolución menos grave 
en los 75 pacientes con genotipo de SBr que estudiaron. Los pacientes 
homocigóticos para H558 presentaron un complejo QRS de mayor 
duración en la derivación II, mayor elevación del punto J en la derivación 
V2, «signo aVR» más elevado y tendencia a experimentar más síntomas que 
los heterocigotos para H558R y homocigotos para R558. En 2013, Bezzina 
et al.56 realizaron un estudio GWAS de 312 individuos con SBr y 1.115 con-
troles y detectaron tres variantes genéticas comunes en tres locus dentro o 
próximos a los genes SCN5A, SCN10A y HEY2 que tenían una asociación 
significativa con el fenotipo de SBr. Estos tres locus presentaron riesgo de 
enfermedad dependiente de dosis acumulada y efecto oligogénico, con 
una odds ratio estimada que alcanzó 21,5 en presencia de más de cuatro 
alelos de riesgo comparado con menos de dos alelos.
Hasta el momento se han descubierto mutaciones en 17 genes de 
sensibilidad a SBr, además de en el SCN5A (v. tabla 33-1). Desde el punto 
de vista mecanicista, tanto las disminuciones en las corrientes entrantes 
de calcio o sodio como los aumentos en la corriente saliente de potasio 
Kv4.3 producen un fenotipo de SBr, por perturbación de las subunidades 
α de los respectivos canales o de las proteínas que interactúan con los 
canales51 (v. fig. 33-1). Por ejemplo, las mutaciones en la proteína similar 
a la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1, codificada por GPD1L, afectan al 
tráfico del canal del sodio a la membrana plasmática, reduciendo la corriente 
total de sodio y dando lugar al fenotipo de SBr, mientras que las mutaciones 
que afectan a las subunidades α y β del CCTL, codificadas por los genes 
CACNA1C y CACNB2b, respectivamente, estaban implicadas en alrededor 
del 10% de los casos de SBr. No obstante, un análisis más minucioso de 
este fundamental descubrimiento revela una estrecha relación entre la 
enfermedad mediada por los canales del calcio y el fenotipo clínico de SBr 
con intervalo QT corto concomitante; el 50% de los pacientes con 
SBr/intervalo QT corto presentan una mutación en la subunidad del CCTL. En 
2012, Crotti et al.57 desarrollaron el primer análisis mutacional global de una 
gran cohorte de pacientes con SBr no relacionados. Identificaron mutaciones 
en el gen SCN5A en un 16% de la cohorte, pero solo el 1,5% de los casos 
de SBr tenían una mutación en uno de los genes de la subunidad CCTL en 
FIGURA 33-5 Taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (TVPC), un trastorno del manejo del calcio intracelular. Las perturbaciones en los componentes clave del 
mecanismo de liberación de calcio inducida por calcio (LCIC), responsable del acoplamiento de la excitación-contracción cardíaca, son la base patógena de la TVPC. El elemento 
central de este mecanismo es el receptor cardíaco de rianodina codificado por RYR2 (RyR2)/canal de liberación de calcio, localizado en la membrana del retículo sarcoplásmico. Las 
mutaciones en RYR2 se concentran y distribuyen en tres regiones de «puntos calientes» de esta proteína de 4.967 aminoácidos (AA): dominio I o dominio N-terminal (AA: 57-1141), 
dominio II o dominio central (AA: 1638-2579) y dominio III o región de canal (AA: 3563-4967). PLB, fosfolambán; PMCA, Ca2+-adenosina trifosfatasa (ATPasa) de la membrana 
plasmática; SERCA 2a, Ca2+-ATPasa 2a del retículo sarcoplásmico.