REGENERACION Y REPARACION CARDIOVASCULAR

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580 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
REGENERACIÓN, 580
Desarrollo cardíaco, 580
Células madre pluripotenciales 
humanas, 580
Diferenciación en linajes cardíacos, 581
Bioingeniería de tejidos, 582
Miocardiocitos diferenciados in vitro 
como tratamiento, 583
Reprogramación directa, 583
MODELADO DE ENFERMEDAD, 584
CMPi con genotipos específicos de paciente, 
584
Edición del genoma de las CMPh, 584
Modelado de trastornos genéticos 
cardiovasculares con CMPh, 584
Modelado de cardiotoxicidad en CMPh, 586
Medicina cardiovascular de precisión 
con CMPh, 587
PERSPECTIVAS FUTURAS 
Y EXPECTATIVAS EN LA REPARACIÓN 
CARDÍACA, 587
BIBLIOGRAFÍA, 588
Regeneración y reparación cardiovascular
KIRAN MUSUNURU Y JOSEPH C. WU
30
Una vieja aspiración en medicina cardiovascular es regenerar tejido 
lesionado o corregir defectos fundamentales en las vías moleculares que 
causan disfunción de órganos en las cardiopatías. Según el trastorno 
etiológico específico, el miocardio puede contener miocitos cardíacos 
enfermos, tejido fibroso que reemplazó permanentemente los miocitos 
cardíacos perdidos y miocitos cardíacos normales (v. capítulo 23). Como 
muestra la figura 30-1, hay dos estrategias generales para abordar los tras­
tornos miocárdicos. La primera es una terapia regeneradora que sustituya 
permanentemente los miocitos cardíacos perdidos en el miocardio. Una 
segunda estrategia consiste en realizar un modelado de la enfermedad 
ex vivo para identificar estrategias terapéuticas capaces de reparar los 
miocitos cardíacos enfermos o impedir que enfermen, lo que podría 
significar el uso de fármacos clásicos a base de pequeñas moléculas o bien 
tecnologías de vanguardia, como la terapia génica y la edición del genoma. 
Tras décadas de investigación sigue habiendo obstáculos importantes a 
la hora de traducir estas estrategias a la práctica clínica, pero los últimos 
avances científicos han mejorado las perspectivas de regeneración y 
reparación cardiovascular para llegar a pacientes en el futuro próximo.
REGENERACIÓN
Un objetivo primario de la terapia celular cardíaca consiste en repo­
blar áreas de miocardio dañado con tres tipos de células capaces 
de prender: miocitos cardíacos, músculo liso vascular y endotelio. 
Aunque se han propuesto varios sustratos celulares para la terapia 
regeneradora cardíaca, incluidas células mononucleares de la médula 
ósea, mioblastos esqueléticos, células madre mesenquimatosas, células 
progenitoras mesenquimatosas, células precursoras endoteliales y 
células madre derivadas del corazón, la capacidad de todos estos sus­
tratos de proporcionar productivamente uno o más de los tres tipos de 
células cardíacas clave en el miocardio dañado aún no ha quedado 
establecida firmemente, y los estudios clínicos iniciales han obtenido 
resultados contradictorios.1 En vez de intentar definir cómo esos sus­
tratos celulares podrían convertirse directamente, sustituir o estimular 
el crecimiento de los tres linajes cardíacos originales, es más instructivo 
revisar lo que se sabe sobre el proceso normal del desarrollo cardíaco 
embrionario que da origen al miocardio funcionante.
Desarrollo cardíaco
El conocimiento del desarrollo cardíaco proviene principalmente de 
estudios en ratones y otros modelos de organismos y ha sido replicado 
en estudios de células humanas o se presume de otra manera que es 
relevante en humanos.2,3 Después de la gastrulación al comienzo del 
desarrollo, los progenitores mesodérmicos cardíacos migran de la línea 
primitiva al mesodermo esplácnico para formar los campos cardiógenos pri­
mario y secundario. Estos progenitores expresan inicialmente el factor 
de transcripción Brachyury (Bry), codificado por un gen diana directa de 
la señalización de Wnt/β­catenina. En el recorrido hacia el mesodermo 
esplácnico, la inhibición de la señalización de Wnt/β­catenina canónica 
y activación de la señalización de Wnt no canónica y la señalización de 
eomesodermina en las células Bry+ dan lugar a la regulación a la baja de 
Bry y la expresión de mesodermo posterior 1 (MesP1), y comprometen 
esas células a la cardiogenia. Las células progenitoras cardiógenas MesP1+ 
dan origen a células progenitoras cardiovasculares multipotenciales en los 
campos cardíacos primario y secundario. El campo cardiógeno primario 
forma la semiluna cardíaca y a continuación el tubo del corazón, y con­
tribuye en última instancia a la mayor parte de las células del ventrículo 
izquierdo. Aunque aún no se han definido marcadores específicos para 
las células progenitoras cardiovasculares multipotenciales en el campo 
cardiógeno primario, la influencia de la señalización de la proteína morfo­
genética ósea (BMP) y el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) 
da origen finalmente a una población de células que expresan la proteína 
de la homeobox Nkx­2.5 y T­box 5 (Tbx5). Estas células Nkx­2.5+/Tbx5+ 
son bipotenciales, produciendo miocardiocitos y células del músculo liso.
El campo cardiógeno secundario contribuye finalmente más de 
dos terceras partes de las células del corazón, incluidas las cavidades 
auriculares y el ventrículo derecho, el miocardio del tracto de salida, las 
arterias coronarias proximales y buena parte del sistema de conducción. 
Las células progenitoras cardiovasculares multipotenciales en el primer 
campo cardíaco están definidas por la expresión de ISL LIM homeobox 1 
(ISL­1), Nkx­2.5 y cinasa hepática fetal 1 (Flk­1), que son capaces de dar 
origen a miocardiocitos, células del músculo liso y células endoteliales, 
como queda determinado por las influencias de distintas vías de señales. 
Las células progenitoras proepicárdicas y las células de la cresta neural 
cardíaca aportan contribuciones adicionales al corazón en desarrollo, 
especialmente epicardio, fibroblastos cardíacos en el miocardio, arterias 
coronarias, aorta y células nerviosas autónomas.
El conocimiento del proceso normal de desarrollo cardíaco y el 
lugar central que ocupan las células progenitoras cardiovasculares 
multipotenciales en ese proceso proporciona datos clave sobre cómo 
mejorar más las primeras iniciativas de terapia regeneradora cardíaca. 
Los abordajes terapéuticos óptimos podrían conllevar el reclutamiento, 
la expansión o diferenciación de cualquier célula progenitora cardiovas­
cular multipotenciales infrecuente que aún se encuentra en el corazón 
adulto o, quizás de forma más realista, fomentando la capacidad de 
cultivar y diferenciar grandes cantidades de células multi­ o pluripoten­
ciales ex vivo, seguido de trasplante.
Células madre pluripotenciales humanas
Las células madre pluripotenciales humanas (CMPh) tienen varias propie­
dades definitorias que son un centro de interés importante en el campo 
de la medicina regeneradora. En primer lugar, son células humanas con 
genomas humanos normales y, por este motivo, resultan más apropia­
das para el uso terapéutico en humanos que las líneas celulares cultivadas 
humanas transformadas o inmortalizadas con características tumorígenas. 
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En segundo lugar, las pluripotenciales son pluripotentes y, por tanto, tienen 
la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular humano, incluidos 
miocitos cardíacos, músculo liso y endotelio. Por último, como células 
madre, las CMPh tienen una capacidad ilimitada de expansión y por tanto 
pueden servir de fuente renovable de células para la terapia regeneradora.
Hay dos tipos principales de CMPh, células madre embrionarias hu­
m anas (CMEh)4,5 y células madre pluripotencialesinducidas (CMPi) 
humanas.6 (Un tercer tipo de CMPh, derivadas de la transferencia de 
núcleos celulares, es actualmente demasiado escaso para resultar 
importante en posibles aplicaciones terapéuticas.) Las CMEh se 
generan de embriones humanos pero como típicamente conllevan la 
destrucción de los embriones originales no se usan para tratamiento 
en la actualidad. Por el contrario, las CMPi provienen habitualmente 
de células adultas de donantes vivos. Las células origen potenciales 
de CMPi son fibroblastos cutáneos, linfocitos T derivados de la sangre 
y células de túbulos renales provenientes de la orina: todas ellas se 
obtienen de forma mínimamente invasiva. Las células origen pasan 
por un proceso denominado reprogramación, en el cual se introduce 
transitoriamente un conjunto de factores –clásicamente, Oct3/4, Sox2, 
Klf4 y c­Myc– en las células diferenciadas, convirtiéndolas en células 
pluripotenciales. Aparte de posibles mutaciones que pueden resultar de 
la reprogramación, las CMPi están perfectamente emparejadas con los 
donantes. Esto también es cierto para las CMPi de individuos sanos y de 
las procedentes de pacientes con trastornos genéticos o predisposición 
genética a la enfermedad. Como representan una fuente autóloga de 
células, las CMPi son sustratos atractivos en la terapia regeneradora, 
además de estar bien situadas para el modelado personalizado de 
enfermedad, como se describe más adelante.
Diferenciación en linajes cardíacos
La diferenciación in vitro de las CMPh en un tipo celular deseado puede ser 
dirigida mediante el conocimiento del proceso por el cual el tipo celular 
surge en el organismo durante el desarrollo humano normal. Las iniciativas 
destinadas a desarrollar y optimizar protocolos con el fin de obtener 
miocardiocitos puros a partir de CMPh demuestran 
este principio.7,8 Los primeros trabajos suponían la dis­
persión de CMPh, cultivo en condiciones de suspensión, 
y formación de agregados tridimensionales llamados 
cuerpos embrioides. Las células de los cuerpos embrioi­
des se diferencian espontáneamente en cualquiera de 
las tres capas germinales –endodermo, mesodermo 
o ectodermo– y dan lugar a una mezcla heterogénea 
de células de distintos linajes. Cierta proporción de 
las células tendrá propiedades de miocardiocitos y 
en principio es posible purificarlas aislándolas de las 
células distintas de miocardiocitos. Sin embargo, la 
proporción exacta de células similares a miocardiocitos 
en un cuerpo embrioide determinado es típicamente 
pequeña y bastante variable, lo que limita la utilidad de 
los protocolos basados en cuerpos embrioides.
Siguiendo el ejemplo del desarrollo cardíaco 
normal, las siguientes iniciativas de diferenciación 
de miocardiocitos exploraron la exposición de las 
CMPh a factores de crecimiento e inhibidores de 
vías de señales considerados importantes para la 
cardiogenia. Así pues, la diferenciación se dirigiría 
a reproducir lo que ocurre naturalmente in vivo, 
más que basarse en los productos espontáneos. 
Varios protocolos basados en esas secuencias han 
mejorado enormemente la eficiencia y constancia de 
la diferenciación de miocardiocitos, especialmente 
cuando las células se diferencian en un formato de 
monocapa bidimensional. Un protocolo muy usado 
expone secuencialmente las CMPh a un inhibidor 
de la glucógeno sintasa cinasa 3β y a continuación 
a un inhibidor de Wnt, con el efecto de activar 
inicialmente la señalización canónica de Wnt/β ­
catenina y a continuación bloquearla, imitando los 
pasos que tienen lugar en el desarrollo cuando las 
células embrionarias son inducidas en progenitores 
mesodérmicos y a continuación transformadas en 
progenitores cardíacos.9 El uso de esos inhibidores arroja reproducti­
blemente proporciones de miocardiocitos superiores incluso al 90%. 
Al igual que con los miocardiocitos, los conocimientos del desarrollo 
humano normal han ayudado a mejorar los protocolos de diferenciación 
para las células de endotelio y músculo liso vascular.
A pesar de estos avances en la diferenciación de miocardiocitos in 
vitro, así como la diferenciación de otros tipos celulares, la falta de pureza 
y madurez sigue siendo un obstáculo. Para las aplicaciones terapéuticas 
serían óptimas las preparaciones altamente puras de miocardiocitos. 
Un abordaje consiste en escoger las células deseadas entre las células 
distintas de miocardiocitos usando anticuerpos para proteínas de 
membrana o tinciones específicas de miocardiocitos.10,11 Otro abordaje 
consiste en introducir genéticamente casetes de resistencia a antibióticos 
en las CMPh antes de su diferenciación, con la resistencia expresada 
únicamente en miocardiocitos (p. ej., mediante el uso de un promotor 
específico cardíaco). El tratamiento con el antibiótico elimina las células 
distintas de miocardiocitos sin afectar a los miocardiocitos. Y otra 
estrategia más consiste en explotar la capacidad de los miocardiocitos 
diferenciados de metabolizar el lactato, con una exposición prolongada 
a un medio rico en lactato y pobre en glucosa que elimina las células 
distintas de miocardiocitos.12 Todos estos abordajes han demostrado que 
aumentan la obtención de miocardiocitos a casi el 100%.
Aunque in vitro presentan características funcionales exclusivas de 
los miocardiocitos, los miocardiocitos diferenciados tienen sus propias 
particularidades respecto a los miocardiocitos adultos maduros del 
corazón humano. En muchos aspectos recuerdan a los miocardiocitos 
fetales, indicativo de cierta inmadurez que sigue siendo un obstáculo 
importante que tendrán que superar por los investigadores.13,14 Esas 
particularidades se encuentran en la longitud y forma (menor cociente 
entre longitud y anchura), en que tienen núcleos únicos en vez de 
múltiples, carecen de retículo sarcoplásmico bien desarrollado y túbulos 
transversos y presentan menos mitocondrias, potenciales de membrana 
en reposo más altos, menor velocidad de despolarización y diferencias 
en la expresión funcional de genes, especialmente genes con acciones 
sobre canales iónicos y calcio (tabla 30-1). Algunos de estos signos 
FIGURA 30-1 Estrategias para la regeneración cardíaca y el modelado de enfermedad.
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de inmadurez pueden abordarse construyendo los miocardiocitos en 
estructuras miocárdicas de bioingeniería (p. ej., con técnicas de micropa­
trones). Otra dificultad es que los miocardiocitos diferenciados in vitro son 
típicamente una mezcla de miocardiocitos de tipo ventricular, auricular y 
nodal, aunque se están haciendo progresos en el desarrollo de métodos 
que dirijan la diferenciación de las células a solo un tipo de miocardiocito.15
Bioingeniería de tejidos
El concepto original de bioingeniería de tejidos consistió en proporcionar 
injertos de tejido vivo que pudieran ser usados quirúrgicamente para 
reparar o sustituir miocardio muerto o congénitamente defectuoso. Es 
posible generar constructos de músculo cardíaco usando poblaciones 
celulares sembradas dentro de un andamiaje de matriz para formar 
tejido cardíaco tridimensional mediante bioingeniería. Ha resultado 
muy complejo generar tejido in vitro con la fuerza contráctil y el tamaño 
necesarios para dar soporte al corazón insuficiente.16 Se han empleado 
distintas condiciones de cultivo junto con múltiples mezclas de células 
(p. ej., miocardiocitos neonatales, fibroblastos, mioblastos esqueléticos, 
células madre adultas, miocardiocitos diferenciados in vitro) para crear 
una serie de parches, tiras, bucles y cámaras de tejido miocárdico latien­
te in vitro. Las CMEh y CMPi son fuentes potenciales para la creación 
de tejido cardíaco in vitro. Aunquese ha demostrado la supervivencia 
del tejido cardíaco humano obtenido por bioingeniería implantado 
en ratas, la maduración del fenotipo tisular específico presenta una difi­
cultad importante, y el prendimiento a largo plazo seguido de una 
TABLA 30-1 Diferencias entre miocardiocitos derivados de células madre pluripotenciales humanas (CMPh) 
y miocardiocitos adultos maduros
MIOcardIOcITOs derIVadOs de cMPh MIOcardIOcITOs aduLTOs
Morfología
Forma Redonda o poligonal Bastón y alargada
Tamaño 20-30 pF 150 pF
Núcleos por célula Mononucleares ∼25% multinucleados
Organización multicelular Desorganizada Polarizada
Apariencia del sarcómero Desorganizada Organizada
Longitud del sarcómero Más corto (∼1,6 µm) Más largo (∼2,2 µm)
Proteína sarcomérica: MHC β > α β >> α
Proteína sarcomérica: titina N2BA N2B
Proteína sarcomérica: troponina I ssTnI cTnI
Unidades del sarcómero: zonas H y bandas A Formadas tras una diferenciación prolongada Formadas
Unidades del sarcómero: bandas M y túbulos T Ausentes Presentes
Distribución de las uniones comunicantes Circunferencial Polarizada a los discos intercalados
Electrofisiología
Potencial de membrana en reposo Aprox. –60 mV –90 mV
Velocidad del trazo ascendente Aprox. 50 V/s Aprox. 250 V/s
Amplitud Pequeña Grande
Automatismo espontáneo Exhibido Ausente
Marcapasos activado por hiperpolarización (If) Presente Ausente
Sodio (INa) Baja Alta
Potasio rectificador hacia el interior (IK1) Baja o ausente Alta
Corriente de potasio hacia el exterior transitoria (Ito) Inactivada Activada
Corriente de K+ sensible al ATP (IK,ATP) No descrita Presente
Velocidad de conducción Más lenta (∼0,1 m/s) Más rápida (0,3-1 m/s)
Manejo del calcio
Transitoria de Ca2+ Ineficiente Eficiente
Amplitudes de la transitoria de Ca2+ Pequeñas, y disminuyen con la estimulación Aumentan con la estimulación
Acoplamiento excitación-contracción Lento Rápido
Fuerza contráctil ∼ rango de nN/célula ∼ rango de µN/célula
Proteínas de manejo del Ca2+: CASQ2, RyR2, PLN Escasas o ausentes Normales
Relación entre fuerza y frecuencia Positiva Negativa
Bioenergética mitocondrial
Número de mitocondrias Bajo Alto
Volumen mitocondrial Bajo Alto
Estructura mitocondrial Distribución irregular, perinuclear Distribución regular, alineadas
Proteínas mitocondriales: DRP1 y OPA1 Bajas Altas
Sustrato metabólico Glucólisis (glucosa) Oxidativo (ácidos grasos)
Señalización adrenérgica
Respuestas a la estimulación β-adrenérgica Ausencia de reacción inotrópica Reacción inotrópica
Receptor α-adrenérgico cardíaco ADRA1A Ausente Presente
ATP, trifosfato de adenosina; m/s, metros por segundo; µN, micronewtons; nN, nanonewtons; pF, picofaradios; V/s, voltios por segundo.
Tomado de Sayed N, Liu C, Wu J. Translation of human-induced pluripotent stem cells: from clinical trial in a dish to precision medicine. J Am Coll Cardiol 2016;67:2161.
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mejoría funcional significativa en el corazón humano sigue siendo un 
objetivo ambicioso.17 Además, el tamaño de los constructos de tejido 
cardíaco avascular típico de bioingeniería está limitado por la difusión 
de oxígeno. Concordantemente, los investigadores han fusionado varios 
anillos o láminas tisulares distintas cultivadas individualmente y están 
en desarrollo distintas estrategias para crear constructos vascularizados 
que puedan ser perfundidos e integrados en la circulación del huésped.
En la intersección entre bioingeniería de tejidos y terapia celular, 
el desarrollo de nuevos biomateriales ha sido testigo de un interés 
creciente. Se han desarrollado materiales de matriz biodegradables 
con propiedades químicas y mecánicas sofisticadas destinadas a usarse 
como restricciones ventriculares y proporcionar andamiajes para la 
bioingeniería de tejidos in vitro.18 Además, la inyección de nuevos nano­
materiales autoensamblados y matriz de tejido natural descelularizado 
puede modificar los microambientes celulares intramiocárdicos y 
así aumentar la integración funcional de las células con vistas a la 
bioingeniería de tejidos in situ y la consiguiente regeneración cardíaca.
Miocardiocitos diferenciados in vitro 
como tratamiento
Hay que vencer varios obstáculos antes de poder usar con éxito miocardio­
citos y otros tipos celulares derivados de CMPh en la terapia regeneradora 
con pacientes humanos19 (fig. 30-2). Quizás la mayor dificultad estribe 
en el escaso prendimiento de las células y poca supervivencia en el 
corazón tras el trasplante. Los datos actuales indican que en el corazón 
solo se mantiene un pequeño porcentaje de células trasplantadas, lo 
que limita su contribución a la regeneración miocárdica. Un asunto 
relacionado es la falta de referencias para el seguimiento del destino de 
las células tras su trasplante. El marcaje de las células antes del trasplante 
destinado a poder seguirlas con técnicas de imagen una vez introducidas 
en el organismo es esencial no solo para determinar si las células están 
prendiendo en el corazón, sino también como medio de cuantificar qué 
estrategias destinadas a aumentar el prendimiento y la regeneración 
(p. ej., distintas vías de llegada al corazón, abordajes de bioingeniería 
de tejidos, uso de adyuvantes para promover la supervivencia de las 
células trasplantadas) son las más eficaces, en vez de basarse en medidas 
relativamente imprecisas como la fracción de eyección.
Al igual que en todos los tratamientos con trasplantes, la inmunogenici­
dad es un problema sustancial. Si se van a usar los mismos miocardiocitos 
u otras células estándar derivados de CMPh (es decir, terapia alogénica) 
los pacientes precisarán presumiblemente inmunodepresión de por vida 
para tolerar las células injertadas, con todos los riesgos correspondientes. 
En pocas palabras, el uso de miocardiocitos derivados de CMPi específicas 
del paciente (es decir, terapia autóloga) evitaría el riesgo de rechazo. Las 
condiciones de buena práctica de fabricación (BPF) exigirían la generación 
de CMPi a partir del paciente, realizando los extensos protocolos de control 
de calidad necesarios, aumentando las células hasta conseguir grandes 
cantidades y diferenciándolas en miocardiocitos para tratar pacientes indi­
vidualmente, una expectativa no realista por los altos costes inherentes al 
uso de la tecnología actual. Algunas soluciones posibles son el depósito 
de varios cientos de líneas de CMPi prevalidadas con antígenos HLA 
compatibles con la mayoría de la población,20 que podrían emplearse a 
demanda, o el uso de tecnología de edición del genoma para fabricar CMPh 
donantes universales que todos los pacientes puedan tolerar.21
Otros problemas son la tumorogenia y arritmogenia. La tumorogenia 
es un asunto especial con los miocardiocitos derivados de CMPh, porque 
las CMPh que persistan tras la diferenciación tienen el potencial de formar 
teratomas.22 Aunque los protocolos de diferenciación de miocardiocitos 
han avanzado enormemente los últimos años (v. anteriormente) habrá 
que prestar especial atención a la prevención y vigilancia de la formación 
de tumores en pacientes receptores de terapias a base de CMPh. La 
arritmogenia es un posible problema en todos los tipos celulares usados en 
la terapia regeneradora cardíaca. La incapacidad de las células injertadas de 
integrarse sin transiciones en el miocardio podría crear focos de arritmias 
ventriculares potencialmente mortales, riesgo que precisará un seguimiento 
minucioso de los pacientes tras el trasplante y quizás incluso la colocación 
profiláctica de desfibriladores automáticos implantables(DAI).
Algunos de estos problemas han sido destacados en los estudios pre­
clínicos de trasplante de miocardiocitos diferenciados in vitro realizados 
hasta la fecha. Una sucesión de estudios con animales a lo largo de 
muchos años culminó en la demostración de que los miocardiocitos 
derivados de CMEh o de CMPi de monos podrían desarrollar injertos 
extensos en corazones de mono cuando se administraban tras un infarto 
de miocardio.23,24 Se necesitaban como mínimo 500 millones de células 
trasplantadas por animal para conseguir estos resultados, y en los receptores 
se observaron arritmias ventriculares frecuentes tras el trasplante. Aunque 
los hallazgos de esos estudios suscitaron dudas potenciales sobre el uso 
clínico de miocardiocitos derivados de CMPh, un estudio clínico de fase 
1/2 describió la ausencia de arritmias adversas tras el trasplante de células 
progenitoras cardíacas derivadas de CMEh inmersas en un parche de fibrina 
que se suturaba directamente en el epicardio.25 Los resultados hasta la 
fecha de estos estudios preclínicos y clínicos iniciales indican que la terapia 
regeneradora cardíaca podría ser viable en pacientes humanos en el futuro, 
pero se necesita mucho más trabajo para convertir esta promesa en realidad.
Reprogramación directa
En principio, el proceso de generar células autólogas para la terapia 
regeneradora podría acelerarse enormemente si fuera posible repro­
gramar las células adultas en células progenitoras cardiovasculares 
multipotenciales in vitro. Esto reduciría el tiempo y dinero necesario para 
generar líneas de CMPi específicas del paciente y diferenciarlas en los 
linajes cardíacos. Estudios recientes han establecido la viabilidad de la 
FIGURA 30-2 Obstáculos que deben superarse y posibles soluciones en el uso de las células madre pluripotenciales humanas para la terapia regeneradora cardíaca.
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reprogramación directa de fibroblastos de ratón en células progenitoras 
cardiovasculares capaces de diferenciarse en miocardiocitos, células 
de músculo liso y células endoteliales, lo que apunta a que esto mismo 
será posible con fibroblastos humanos.26,27
El concepto de la reprogramación directa de fibroblastos del 
huésped in vivo ha quedado demostrado experimentalmente.28,29 La 
expresión de los factores de transcripción Gata4, Mef2c y Tbx5 en 
fibroblastos cardíacos provoca la conversión de parte de las células en 
células similares a miocardiocitos. Esto da pie a una nueva estrategia 
muy interesante consistente en estimular la regeneración cardíaca 
induciendo la diferenciación de fibroblastos cardíacos endógenos 
en miocardiocitos en el corazón enfermo. Si demuestra en último 
término que alcanza la eficacia necesaria para mejorar la función 
sustancialmente en el corazón enfermo en varios modelos preclínicos 
la reprogramación directa sería un abordaje terapéutico viable que 
evita la mayoría de las dificultades inherentes a la introducción en el 
miocardio de células producidas exógenamente para la regeneración. 
Sin embargo, las dificultades asociadas con los vectores de aporte al 
corazón, la especificidad de transfectar solo fibroblastos y la respuesta 
inmunitaria del huésped contra productos génicos/vectores extraños 
podrían hacer que esta perspectiva resulte desmoralizante.
MODELADO DE ENFERMEDAD
Mientras que la base de la regeneración consiste en repoblar áreas dañadas 
del corazón con nuevas células, la base del modelado de enfermedad estriba 
en conocer los mecanismos moleculares resultantes en miocardiocitos 
enfermos con el fin de prevenir la cardiopatía o reparar las células com­
prometidas en el corazón. Aunque es posible obtener datos importantes 
sobre la patogenia de la enfermedad de organismos modelo, la fisiología del 
corazón humano es lo suficientemente distinta del de otras especies modelo 
como para que los modelos humanos, de ser viables, resulten mucho más 
informativos. Las CMPh constituyen una plataforma con la que modelar 
los efectos de mutaciones específicas del paciente, así como los efectos de 
medicamentos y otras exposiciones ambientales sobre el miocardio.
CMPi con genotipos específicos de paciente
La capacidad de reprogramar células somáticas de personas vivas 
en células madre pluripotenciales proporciona una fuente renovable 
de células diferenciadas, miocardiocitos incluidos, que pueden empa­
rejarse genéticamente con pacientes individuales. Esto hace que las 
CMPi sean especialmente útiles para estudiar trastornos monogénicos 
en los que una sola mutación tiene grandes efectos fenotípicos. Incluso 
en el estudio de trastornos complejos que conllevan contribuciones 
de múltiples genes y factores ambientales las CMPi resultan ventajosas 
porque el proceso de reprogramación restaura en gran medida posibles 
cambios epigenéticos resultantes de exposiciones ambientales en la vida 
de una persona, y de esta manera aísla y aclara los factores genéticos 
que contribuyen a la enfermedad.
Los inconvenientes potenciales de las CMPi incluyen el tiempo y 
los costes inherentes a generar líneas nuevas –varios meses y miles 
de dólares estadounidenses para cada línea– y la variabilidad que 
puede resultar del proceso de reprogramación, con líneas de CMPi 
generadas incluso de la misma persona capaces de mostrar perfiles de 
expresión génica diferentes. Parece ser que estos problemas pueden 
abordarse al menos en parte con técnicas automatizadas que permiten 
una producción más constante y de mayor rendimiento de CMPi.30 
Otra consideración es la elección de líneas de CMPi controles con las 
que comparar las líneas de CMPi específicas del paciente. Los factores 
de confusión posibles surgen de las diferencias en el bagaje genético 
(especialmente si las líneas de CMPi no se han equiparado en cuanto 
al sexo y grupo étnico), epigenético, capacidad de diferenciación en el 
tipo celular deseado para el estudio, tipo de célula somática usada para 
generar las CMPi, medios de expresar los factores de reprogramación en 
las células de origen y el número de pases y adaptación de las CMPi a las 
condiciones de cultivo de un laboratorio. Estas fuentes de confusión 
pueden mitigarse en parte aunque no eliminarse por completo de las 
siguientes formas: 1) elegir familiares de primer grado no afectados 
de los individuos afectados como donantes de líneas de CMPi control, 
con cerca del 50% del bagaje genético compartido, y 2) usar líneas de 
CMPi de un número considerable de pacientes con la enfermedad en 
cuestión y líneas de CMPi de un número similar de individuos control, lo 
que mejora la proporción entre señal y ruido respecto a las diferencias 
fenotípicas realmente relacionadas con la enfermedad.
Edición del genoma de las CMPh
Es posible que se desee estudiar mutaciones específicas asociadas 
a la enfermedad, pero estas son tan infrecuentes o únicas que no es 
posible reclutar localmente individuos con las mutaciones relevantes 
para generar CMPi. Las herramientas de edición del genoma reciente­
mente desarrolladas permiten introducir mutaciones y otros tipos de 
alteraciones del ADN en las CMPh31 (fig. 30-3). También posibilitan la 
corrección de mutaciones patógenas en CMPi derivadas de pacientes, 
lo que puede ser útil con fines terapéuticos.
Las herramientas de edición del genoma más usadas son nucleasas 
de dedos de cinc (ZFN), nucleasas efectoras similares a activadores de 
transcripción (TALEN) y repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y 
separadas por intervalos regulares (CRISPR)­CRISPR asociada 9 (Cas9).32 
Todas ellas representan un tipo de nucleasa fabricada que puede indi­
vidualizarse para reconocer, unirse y escindir una secuenciaespecífica 
en el genoma. Mientras que ZFN y TALEN son proteínicas por completo, 
CRISPR­Cas9 tiene componentes de proteínas y ARN. ZFN y TALEN son 
proteínas modulares que comprenden un conjunto de dominios, cada 
uno de ellos reconoce nucleótidos específicos, y un dominio de nucleasa; 
para cada nueva secuencia de ADN objetivo hay que ensamblar nuevas 
proteínas partiendo de cero. Por el contrario, en la CRISPR­Cas9, el 
componente de ARN confiere especificidad para la secuencia objetivo. 
Aproximadamente, los primeros 20 nucleótidos del «ARN guía» dirigen la 
proteína nucleasa Cas9 a la secuencia objetivo a través de la hibridación 
entre ARN y ADN de la secuencia. En las tres herramientas la consecuencia 
común es la introducción de una rotura bicatenaria (DSB, double-strand 
break) en el punto de la secuencia objetivo.
Las células tienen dos mecanismos principales para la reparación 
de DSB: unión de extremos no homólogos (NHEJ, nonhomologous end-
joining) y reparación dirigida por homología (HDR, homology-directed 
repair). La NHEJ opera en todas las células durante la totalidad de las 
fases del ciclo celular, reparando la DSB de una forma tendente al error 
que introduce potencialmente inserciones o deleciones (indels) en el 
punto de rotura. La HDR usa una plantilla de reparación, típicamente 
la cromátida hermana, para reparar con precisión la DSB. La HDR está 
activa típicamente solo en células en proliferación, durante las fases S y 
G2 del ciclo celular. Mientras que se puede usar la NHEJ eficientemente 
para inactivar genes en células mediante la introducción de mutaciones 
del marco de lectura en las secuencias codificantes, es posible aprove­
char la HDR para realizar cambios específicos (p. ej., introducción o 
corrección de mutaciones) si un investigador introduce en las células 
una plantilla de reparación hecha a medida que encaja en la zona de 
rotura pero también contiene el cambio deseado.
Se ha demostrado que ZFN, TALEN y CRISPR­Cas9 son eficaces en las 
CMPh, aunque su eficiencia varía enormemente según la herramienta 
usada y el locus genómico objetivo. Aparte de su sencillez de uso, la 
CRISPR­Cas9 tiene la ventaja de que por lo general resulta más eficiente 
en las CMPh que ZFN y TALEN, y por este motivo se ha convertido en 
la herramienta de elección para la mayoría de los proyectos con CMPh.
En lo que respecta al modelado de enfermedad, las líneas de CMPh 
con su genoma editado evitan parte de los inconvenientes potenciales de 
las líneas de CMPi específicas del paciente. Suele ser más rápido y barato 
usar la edición del genoma para introducir mutaciones en líneas de CMPh 
preexistentes que generar líneas nuevas de CMPi. La edición del genoma 
de una línea de CMPh provoca líneas celulares controles y mutantes 
equiparables que comparten origen, bagaje genético y epigenético, 
eliminándose así muchos de los factores de confusión posibles. A pesar 
de todo, en casos en que sea importante que las líneas celulares resulten 
en todo equivalentes genéticamente a las de los pacientes serán preferi­
bles las CMPi generadas directamente de esos pacientes.
Modelado de trastornos genéticos 
cardiovasculares con CMPh
Se han modelado varias enfermedades cardiovasculares con CMPh, 
como trastornos electrofisiológicos, miocardiopatías familiares, trastornos 
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valvulares y vasculares, y trastornos metabólicos33 (tabla 30-2). Algunas 
de las primeras enfermedades modeladas con CMPi fueron los síndromes 
del QT largo (SQTL), trastornos monogénicos en los cuales las mutaciones 
de genes de canales iónicos provocan una repolarización retrasada del 
corazón y ponen así a los pacientes en riesgo de sufrir arritmias ven­
triculares mortales.34,35 Los tres genes implicados con más frecuencia son 
el miembro 1 de la subfamilia Q del canal de potasio controlado por voltaje 
(KCNQ1) y el miembro 2 de la subfamilia H de este mismo canal (KCNQ2) 
y la subunidad α del canal de sodio controlado por voltaje (SCNA5). Se ha 
descrito que los miocardiocitos derivados de CMPi específicas del paciente 
con mutaciones en cualquiera de estos tres genes tienen un aumento de la 
duración del potencial de acción, corrientes iónicas anómalas según los 
canales afectados y en algunos casos mayor arritmogenia. Se han descrito 
hallazgos similares en miocardiocitos derivados de CMPi de pacientes con 
otros trastornos del ritmo genéticos infrecuentes.
Las CMPi específicas del paciente han resultado especialmente 
informativas para modelar miocardiopatías familiares, como la 
miocardiopatía hipertrófica (MCH), miocardiopatía dilatada (MCD) y 
no compactación del ventrículo izquierdo (NCVI). El gen mutante ligado 
con más frecuencia a la MCH familiar es el de la cadena pesada 7 de la 
miosina (MYH7), y también se han relacionado con esta enfermedad 
mutaciones en otros genes que codifican componentes del sarcómero. 
En el estudio de una mutación de sentido erróneo de MYH7 ligada a 
la MCH se generaron CMPi de 10 miembros afectados y no afectados 
de una sola familia.36 Los miocardiocitos derivados de CMPi con la 
mutación mostraban aumento del tamaño celular, arritmias contráctiles 
y manejo anómalo del calcio a nivel de célula individual. En otro estudio, 
los miocardiocitos derivados de CMPi con una mutación distinta de 
MYH7 presentaban defectos similares.37 En ambos, los defectos podían 
revertirse mediante tratamiento con verapamilo, antagonista del calcio. 
Una gran proporción de casos de MCD familiar también están ligados 
a mutaciones en genes que codifican componentes del sarcómero, 
como troponina T del músculo cardíaco (TNNT2). En estudios de 
una mutación con sentido erróneo de TNNT2 relacionada con MCD 
se generaron líneas de CMPi procedentes de varios miembros de una 
familia, afectados y no afectados.38,39 Los miocardiocitos derivados de 
CMPi con la mutación mostraban desorganización de las miofibrillas, 
menor contractilidad y manejo anómalo del calcio, que se acentuaban 
con la estimulación β­adrenérgica. Las células de MCD también tenían 
una mayor expresión de los genes de la fosfodiesterasa 2A y 3A (PDE2A 
y PDE3A) a través de la activación epigenética conectada con la proteína 
troponina mutada, resultante en amortiguación de la señalización 
β ­adrenérgica. En un estudio de una mutación con sentido erróneo 
de la proteína 20 de T­box (TBX20) ligada a NCVI, los miocardiocitos 
derivados de CMPi procedentes de familiares afectados, comparada 
con los de miembros de la familia no afectados mostró un defecto de 
la proliferación y activación anómala de la señalización del factor de 
crecimiento transformador β (TGF­β), hallazgo que fue reproducido en 
ratones modificados genéticamente.40
La edición del genoma de las CMPh ha resultado útil para introducir 
o corregir mutaciones ligadas a trastornos como MCD familiar, sín­
drome de Barth, valvulopatía aórtica, diabetes de jóvenes de inicio en 
la madurez (MODY, maturity-onset diabetes of the young), hipoglucemia 
hipoinsulinémica y hemihipertrofia (HGHIHH), dislipidemia y SQTL. 
Varias líneas de datos científicos –incluido el descubrimiento de una 
asociación epidemiológica entre mutaciones truncantes en el gen de la 
titina (TTN) y la MCD familiar, la inserción de mutaciones truncantes de 
TTN en CMPi normales seguida de la diferenciación a miocardiocitos 
de CMPi mutantes y naturales emparejadas, y el reconocimiento de que 
las células mutantes tenían insuficiencia de sarcómeros, respuestas 
alteradas al estrés mecánico y β­adrenérgico, y activación atenuada defactor de crecimiento y señalización celular– demuestran actualmente 
de forma inequívoca que las mutaciones truncantes de TTN pueden 
ser a la vez causales y suficientes en la MCD.41 Del mismo modo se ha 
establecido una relación causal primaria entre mutaciones de TAZ y 
la miocardiopatía de tipo dilatada observada en el síndrome de Barth 
mediante indicios que muestran que la introducción de mutaciones 
del marco de lectura en el gen de tafacina (TAZ) en CMPi naturales 
reproducía los defectos mitocondriales, concentraciones excesivas de 
especies reactivas del oxígeno, ensamblaje anómalo de sarcómeros 
y contractilidad alterada observados en miocardiocitos derivados de 
CMPi de pacientes con síndrome de Barth.42 Especialmente, en los 
estudios de TTN y TAZ, la determinación del fenotipo resultó más 
informativa cuando se realizó en estructuras miocárdicas fabricadas con 
bioingeniería en las que podían observarse características fisiológicas 
más complejas que en miocardiocitos individuales.
FIGURA 30-3 Edición del genoma con nucleasas de dedos de cinc (ZFN), nucleasas similares al activador de la transcripción (TAL) efectoras (TALEN), y repeticiones palindrómicas 
cortas, agrupadas y separadas por intervalos regulares (CRISPR)-CRISPR asociada 9 (Cas9) por unión de extremos no homólogos (NHEJ) o reparación dirigida por homología (HDR). 
Las ZFN usan dominios de unión al ADN, llamados dedos de cinc, que reconocen tres pares de bases cada uno, así como dominios de nucleasa Fokl (se necesitan dos combinadas 
para realizar roturas bicatenarias). Las TALEN emplean dominios de unión al ADN, llamados repeticiones TAL, que reconocen un par de bases cada uno, así como dominios de 
nucleasa Fokl. La CRISPR-Cas9 usa la hibridación de parte de la secuencia del ARN guía con una cadena de ADN (protoespaciador), junto con el reconocimiento de la proteína Cas9 
de un elemento adyacente al protoespaciador (PAM, protospacer-adjacent motif) en la secuencia de ADN.
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Las mutaciones en NOTCH1 han sido ligadas a una forma hereditaria 
de válvula aórtica bicúspide con calcificaciones intensas de la válvula. 
Las CMPi de pacientes con mutaciones de NOTCH1 fueron sometidas a 
edición del genoma para corregir las mutaciones, seguido de diferen­
ciación a células endoteliales de las CMPi corregidas y específicas del 
paciente emparejadas.43 Cuando se sometían al equivalente in vitro de la 
tensión de cizallamiento vascular, las células endoteliales mutantes no 
activaban las vías antiosteógenas, antiinflamatorias y antioxidantes que 
sí se observaban en las células endoteliales corregidas, estableciéndose 
así que las mutaciones de NOTCH1 pueden ser tanto causales como 
necesarias para la calcificación valvular.
Modelado de cardiotoxicidad en CMPh
Un objetivo importante del proceso de desarrollo de medicamentos 
consiste en valorar si los candidatos a fármacos tienen efectos tóxicos 
que impedirían su uso clínico.33 La cardiotoxicidad es un problema 
especial. El riesgo aumentado de arritmia ventricular se ha visto impli­
cado en el 28% de las retiradas de fármacos del mercado en EE. UU., 
lo que demuestra que candidatos aparentemente seguros en modelos 
preclínicos podían demostrar no ser seguros cuando los pacientes los 
usan. Estos son indicios claros de que los modelos preclínicos estándar 
no recapitulan fielmente ciertos aspectos importantes de la fisiología 
humana, como la electrofisiología cardíaca.
Los modelos preclínicos estándar usados para evaluar la toxicidad de 
fármacos candidatos son las células de ovario de hámster chino (CHO, 
Chinese hamster ovary) y de riñón embrionario humano (HEK, human 
embryonic kidney) que sobreexpresan el canal hERG, implicado a 
menudo en la prolongación del QT inducida por fármacos y las arritmias 
ventriculares. Estas líneas celulares resultan prácticas para utilizarse 
en la evaluación de alto rendimiento de fármacos, pero carecen de 
características importantes de los miocardiocitos, como la expresión 
de canales iónicos cardíacos (p. ej., el canal hERG se expresa de forma 
heteróloga en las células). Debido a esta falta de fidelidad, las líneas 
celulares pueden arrojar valoraciones incorrectas de la toxicidad de 
fármacos. Por ejemplo, el verapamilo tiene efectos sobre los canales de 
potasio y los de calcio, que en conjunto cancelan sus efectos opuestos 
sobre la prolongación del intervalo QT y hacen que el fármaco sea no 
arritmógeno. Sin embargo, cuando se evalúa en líneas celulares que 
solo expresan el canal de potasio hERG el verapamilo se interpreta 
incorrectamente como poseedor de actividad tóxica prolongadora 
del QT, creando así un resultado falso positivo que puede eliminar un 
candidato seguro y potencialmente útil. Por el contrario, la alfuzosina 
es un fármaco prolongador del QT que actúa sobre los canales del 
sodio en vez del hERG, y por este motivo se interpreta incorrectamente 
como no tóxico en líneas celulares que sobreexpresan hERG (es decir, 
un resultado falso negativo que «deja pasar» un fármaco candidato no 
seguro y potencialmente peligroso). Los modelos animales preclínicos 
también tienen limitaciones por sus diferencias en la fisiología cardíaca 
con los humanos. Por ejemplo, el corazón del ratón late nueve veces 
más rápido que el humano y tiene potenciales de acción más cortos. 
Además, el canal hERG no es fundamental en la repolarización de 
los miocardiocitos de ratón, y la expresión de genes implicados en 
la función del sarcómero y manejo del calcio es muy diferente. Los 
animales más grandes son más parecidos a los humanos respecto a su 
fisiología cardíaca pero aun así difieren notablemente de las personas 
en sus respuestas a los fármacos.
Los miocardiocitos derivados de CMPh tienen varias ventajas prác­
ticas como modelos preclínicos para las pruebas de fármacos. A pesar 
de su inmadurez comparado con los miocardiocitos humanos adultos 
parecen recapitular las respuestas a fármacos fielmente; por ejemplo, 
determinaron correctamente que el verapamilo era no tóxico y la alfu­
zosina sí lo era respecto a la prolongación del QT.44 Los miocardiocitos 
derivados de CMPh se han usado para comprobar la toxicidad de una 
formulación liposómica de doxorubicina, quimioterapéutico conocido 
por causar miocardiopatía en algunos pacientes. El hallazgo de que la 
llegada del fármaco a los miocardiocitos era limitada y como resultado 
no había signos de toxicidad contribuyó a la decisión de avanzar la 
formulación a estudios clínicos de fase I.45 Los miocardiocitos derivados 
de CMPh pueden producirse en grandes cantidades en formatos sus­
ceptibles a la evaluación de alto rendimiento. En un estudio se usaron 
en un formato de 384 pocillos para evaluar 131 fármacos distintos con 
seis concentraciones.46
Es posible obtener miocardiocitos usando CMPi específicas del 
paciente, lo que potencialmente hace posible predecir qué fármacos 
serán tóxicos o no tóxicos cuando se administren a los pacientes de los 
que se obtuvieron las CMPi. Por ejemplo, se generaron CMPi de pacientes 
con cáncer de mama que desarrollaron o no miocardiopatía al recibir 
doxorubicina.47 Cuando se trataron con doxorubicina, los miocardiocitos 
derivados de CMPi de las pacientes con miocardiopatía tenían menos 
viabilidad, alteración de la función mitocondrial y metabólica, manejo 
alterado del calcio, menor actividad de la vía antioxidante y mayor 
producción de especies reactivas del oxígeno comparado con los 
miocardiocitos de pacientes sin miocardiopatía. Así pues, podría ser 
factible usar CMPi prospectivamente para determinar qué pacientes 
tienen más o menos probabilidad de desarrollar miocardiopatíainducida por doxorubicina y ajustar sus regímenes quimioterapéuticos 
concordantemente. Del mismo modo, se han usado miocardiocitos 
derivados de CMPi de más de 10 individuos para evaluar más de 20 
inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) aprobados por la Food and Drug 
Administration (FDA) estadounidense y usados para tratar varios tipos 
de cáncer. Los datos generados permitieron a los investigadores generar 
un «índice de seguridad cardíaca» para evaluar la cardiotoxicidad de 
los TKI existentes.48 Además, se ha empleado la determinación del 
perfil transcripcional de los miocardiocitos derivados de CMPi junto 
con análisis bioinformáticos para predecir cardiotoxicidad inducida 
por fármacos específica de pacientes.49 Asimismo, los miocardiocitos 
derivados de CMPi podrían usarse potencialmente con el fin de valorar 
TABLA 30-2 Enfermedades modeladas 
con células madre pluripotenciales inducidas humanas 
o células madre embrionarias humanas
enferMedad MOdeLada Gen MuTadO
Síndrome del QT largo de tipo 1 KCNQ1
Síndrome del QT largo de tipo 2 KCNH2
Síndrome del QT largo de tipo 3 SCN5A
Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen KCNQ1
Síndrome de Timothy CACNA1C
Síndrome de Brugada SCN5A
Taquicardia ventricular polimorfa 
catecolaminérgica de tipo 1
RYR2
Taquicardia ventricular polimorfa 
catecolaminérgica de tipo 2
CASQ2
Miocardiopatía hipertrófica MYH7, MYBPC3
Miocardiopatía dilatada TNNT2, RBM20, LMNA, 
DES, PLN, TTN
No compactación del ventrículo izquierdo TBX20
Displasia arritmógena del ventrículo derecho PKP2
Distrofia muscular de Duchenne DMD
Ataxia de Friedreich FXN
Síndrome LEOPARD PTPN11
Síndrome de Barth TAZ
Enfermedad de Pompe GAA
Enfermedad de Danon LAMP2
Dislipidemia SORT1, ABCA1
Hipoglucemia hipoinsulinémica e hemihipertrofia AKT2
Lipodistrofia PLN1
Diabetes del joven de inicio en la madurez 
de tipo 2
GCK
Carencia de aldehído deshidrogenasa 2 
mitocondrial
ALDH2
Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford LMNA
Síndrome de Williams-Beuren ELN y otros
Válvula aórtica calcificada NOTCH1
Tomado de Matsa E, Ahrens JH, Wu JC. Human induced pluripotent stem cells as a plat-
form for personalized and precision cardiovascular medicine. Physiol Rev 2016;96:1093.
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el riesgo de un paciente de sufrir un resultado adverso de una exposición 
ambiental distinta de los fármacos. Por ejemplo, se han usado como 
modelo in vitro para la miocarditis inducida por el virus de Coxsackie B3.50
Medicina cardiovascular de precisión 
con CMPh
Los National Institutes of Health (NIH) de EE. UU. definen la medicina de 
precisión como «un abordaje emergente para el tratamiento y prevención 
de las enfermedades que tiene en cuenta la variabilidad individual en los 
genes, el ambiente y estilo de vida de cada persona». Como avatares de la 
composición genética de las personas las CMPi podrían ocupar un lugar 
destacado en la práctica de la medicina de precisión. De acuerdo con lo 
expuesto anteriormente, las CMPi ofrecen la oportunidad de comprobar 
si los medicamentos producirán alteraciones en los miocardiocitos de 
un paciente o a la inversa, si son capaces de reparar miocardiocitos 
que ya se encuentran en un estado de enfermedad, sin exponer a los 
pacientes al riesgo. En principio sería posible evaluar in vitro varios 
fármacos diferentes en miocardiocitos derivados de CMPi para ayudar 
a elegir la medicación óptima de antemano en vez de comprobar cada 
medicación individualmente en el paciente.
Los primeros estudios indican que las CMPi podrían sin duda ser 
útiles a la hora de emparejar los tratamientos oportunos con el paciente 
adecuado. En un estudio, los miocardiocitos derivados de CMPi de 
pacientes con MCH o SQTL eran más vulnerables a los efectos arritmó­
genos de la cisaprida, un fármaco retirado del mercado estadounidense 
cuando se descubrió que causaba arritmias ventriculares en pacientes 
con insuficiencia cardíaca o prolongación del QT preexistente.51 En otro 
estudio, se encontró que un paciente con SQTL y arritmias ventriculares 
frecuentes albergaba mutaciones posiblemente patogénicas en dos 
genes asociados al SQTL, KCNH2 y SCN5A; los miocardiocitos derivados 
de CMPi de este paciente aclararon que el último gen tenía la mutación 
patogénica, porque las células tenían defectos en la corriente de los 
canales de sodio, no así en los de potasio.52 Las células respondían mejor 
al tratamiento con un antagonista de los canales de sodio, la mexiletina, 
más que a una combinación de dos de estos fármacos, mexiletina y 
flecainida, y los defectos también mejoraban aumentando la frecuencia 
del marcapasos de las células. De acuerdo con estos hallazgos se había 
descubierto por ensayo y error que las arritmias del paciente se con­
trolaban mejor usando mexiletina exclusivamente y fijando el CDI del 
paciente en una frecuencia de marcapasos alta. Aunque aún no se han 
descrito ejemplos, es imaginable que los miocardiocitos derivados 
de CMPi de un paciente puedan usarse para realizar evaluaciones de 
fármacos con el fin de identificar un tratamiento nuevo o personalizado 
de la enfermedad del paciente.
Aparte de ser útiles para determinar los tratamientos óptimos de los 
pacientes, las CMPh podrían resultar importantes a la hora de predecir 
qué individuos están en riesgo de ciertas enfermedades. Aunque se 
ha avanzado mucho en el conocimiento de las bases genéticas de 
trastornos cardiovasculares monogénicos y complejos (v. capítulo 7), 
la predicción del riesgo sigue conllevando una gran dificultad. Con la 
secuenciación clínica de exomas y genomas que se está realizando 
actualmente en muchos pacientes, una dificultad relacionada es la 
«variante de significado incierto». Por ejemplo, es posible que se des­
cubra accidentalmente que un paciente alberga una variante en un 
gen relacionado con la MCH (v. capítulo 78) o MCD (v. capítulo 77), 
suscitando la duda de si el paciente está realmente en riesgo de sufrir 
una miocardiopatía, debería tratarse prospectivamente como alguien en 
riesgo de desarrollar miocardiopatía o incluso habría que alertarle sobre 
el hallazgo de la variante. Para complicar esta cuestión, los métodos 
computacionales y poblacionales de discriminar entre mutaciones 
patogénicas y benignas han demostrado no ser fiables hasta la fecha.
Las CMPh pueden usarse de varias formas para mejorar la predicción 
del riesgo de enfermedades como las miocardiopatías. Por ejemplo, 
puesto que son genéticamente equiparables a los pacientes, los 
miocardiocitos derivados de CMPi podrían ser fenotipificados en busca 
de características que indiquen que los pacientes son susceptibles a la 
enfermedad, entre ellas las del tipo de firmas de expresión génica, las 
propiedades morfológicas y funcionales y las respuestas farmacológicas. 
Otro abordaje para hacer frente a las variantes de significado incierto 
específicas del paciente emplearía la edición del genoma en CMPh 
para obtener lecturas funcionales de las variantes. Para que esas 
estrategias tengan éxito será necesaria una caracterización extensa y 
comparación entre miocardiocitos obtenidos de CMPi de pacientes con 
enfermedades de interés y procedentes de individuos sanos con el fin de 
definir criterios por los que clasificar correctamente los miocardiocitos 
en patológicos o normales –de ahí la necesidad de las iniciativas de 
modelado de enfermedad a gran escala con cohortes de CMPi–. Las 
iniciativas recientes de organismos promotores destinadas a establecer 
biobancos de CMPi con cientos de líneas de pacientes con distintostrastornos serán inestimables a este respecto.
PERSPECTIVAS FUTURAS Y EXPECTATIVAS 
EN LA REPARACIÓN CARDÍACA
El objetivo de la reparación cardíaca consiste en revertir el proceso 
patológico que en los miocardiocitos conduce a la cardiopatía. En el 
momento actual, varios abordajes terapéuticos han mostrado resultados 
alentadores en modelos animales preclínicos: todos ellos deben ser 
validados antes de que pueda empezar su uso clínico (fig. 30-4). El 
primero es el uso de tratamientos tradicionales a base de pequeñas 
moléculas que modifican la actividad de proteínas de un modo tal 
que mitiga el proceso de enfermedad. Un ejemplo es el desarrollo de 
un inhibidor de la adenosina trifosfatasa (ATPasa) de la miosina para 
reducir la contractilidad de los miocardiocitos, lo que se demostró que 
detenía e incluso revertía parcialmente la progresión de la enfermedad 
en un modelo de MCH en ratones.53 El segundo es la terapia génica, que 
introduce un gen terapéutico en los miocardiocitos a través de un vector 
vírico de adenovirus o bien virus adenoasociados (VAA). Un ejemplo es el 
aporte de calcio ATPasa del retículo sarcoendoplásmico (SERCA) 2a para 
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Esta estrategia ha sido puesta 
a prueba con resultados alentadores en distintos modelos experimentales 
de insuficiencia cardíaca,54 aunque los hallazgos del reciente estudio 
CUPID 2 no encontraron indicios de mejores resultados de pacientes.55
El tercer abordaje terapéutico consiste en la inhibición de un gen 
patogénico en los miocardiocitos. Un ejemplo es el uso de interferencia 
en el ARN para anular específicamente la expresión del alelo mutante 
dominante de MYH6 responsable de la enfermedad en un modelo de 
MCH en ratones; el tratamiento ralentizó el desarrollo de la enfermedad 
en los animales.56 La reciente aparición de la edición del genoma 
con CRIPSR­Cas9 ofrece un abordaje diferente para la inhibición de 
genes y crea una disrupción o corrección permanente del alelo génico 
patogénico. Aunque se ha demostrado que la disrupción génica a través 
de NHEJ y corrección de genes mediante HDR se producen con gran 
eficiencia en el hígado de ratones in vivo,57,58 lo que suscita la posibilidad 
de abordar ciertos trastornos metabólicos, como la dislipidemia que 
contribuyen a las enfermedades cardiovasculares, aún está por ver con 
cuánta eficiencia funcionará la edición del genoma en el miocardio. 
Como la HDR esta típicamente activada solo en células en proliferación, 
es posible que la reparación de genes no sea una opción viable en los 
miocardiocitos no proliferantes del corazón adulto usando técnicas 
de edición del genoma actuales, aunque tal vez siga siendo factible la 
disrupción génica con NHEJ.
En las últimas décadas se han realizado trabajos extraordinarios 
para hacer avanzar la regeneración y la reparación cardiovasculares. El 
progreso hacia el desarrollo de tratamientos clínicos humanos ha sido 
más lento de lo que investigadores y pacientes habían esperado, pero 
en la próxima década observaremos sin duda ciertos pasos adelante 
importantes en esta área.
FIGURA 30-4 Posibles abordajes terapéuticos de la reparación cardíaca.
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Agradecimientos
Los autores deseamos agradecer las contribuciones previas de los 
Dres. Roger H. Hajjar y Joshua M. Hare a este capítulo, especialmente 
la introducción y el apartado «Bioingeniería de tejidos».
Bibliografía
Regeneración
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