SEÑALIZACIÓN CELULAR Y TRASDUCCION DE SEÑAL

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PERCEPCIÓN DE QUÓRUM 
En la caza en aguas costeras poco profundas del océano 
Pacífico, el calamar bobtail hawaiano usa una táctica inteligente 
para asustar a presas potenciales. Mientras flota sobre el fondo 
océanico en las noches de luna, el calamar produce un brillo 
de forma que su silueta se oscurece cuando es visto desde 
abajo. La luz producida por el calamar bobtail es una forma de 
bioluminiscencia, donde la luz se produce y se emite por un or-
ganismo vivo. El brillo azulado del bobtail de Hawái se produce 
en realidad por bacterias simbióticas, Aliivibrio fischeri, que son 
capturadas y mantenidas en un órgano de luz altamente espe-
cializado en el manto del calamar. Curiosamente, la A. fischeri 
sólo es fluorescente en condiciones de aglomeración, como 
en el órgano de luz del calamar. Cuando se dispersan amplia-
mente, las bacterias cesan de producir luz.
La fluorescencia de la A. fischeri es un ejemplo del com-
portamiento conocido como percepción de quórum, en el que 
los organismos unicelulares se comunican entre sí usando 
mensajes químicos. Años después de que este fenómeno se 
descubrió por primera vez, se pensaba que la percepción de 
quórum sólo ocurría en casos raros, aislados. Sin embargo, en 
C
A
P
Í
T
U
L
O15
B O S Q U E J O D E L C A P Í T U L O
 15.1 Los elementos básicos de los 
sistemas de señalización celular 
 15.2 Un estudio de mensajeros extra-
celulares y sus receptores
 15.3 Transducción de señal por re-
ceptores acoplados a proteína 
G 
 15.4 VÍAS EXPERIMENTALES:
 El descubrimiento y la caracteri-
zación de las proteínas de unión 
a GTP
 15.5 PERSPECTIVA HUMANA:
 Trastornos asociados con recep-
tores acoplados a proteína G
 15.6 Segundos mensajeros
 15.7 La especificidad de las respues-
tas acopladas a proteína G
 15.8 Regulación de los niveles de 
glucosa en sangre
 15.9 La función de los GPCR en la 
percepción sensorial 
 15.10 Fosforilación de proteína-tirosi-
na como un mecanismo para la 
transducción de señal 
 15.11 La vía de la cinasa Ras-MAP
 15.12 Señalización por el receptor de 
insulina
 15.13 Vías de señalización en las plan-
tas
 15.14 La función del calcio como un 
mensajero intracelular
 15.15 Convergencia, divergencia y co-
municación cruzada entre dife-
rentes vías de señalización
 15.16 La función del NO como mensa-
jero intracelular 
 15.17 Apoptosis (muerte celular pro-
gramada)
Señalización celular y 
transducción de señal: 
comunicación entre células
(continúa)
El calamar bobtail hawaiano mantiene una relación simbiótica con 
bacterias de percepción de quórum. Cuando está presente en altas 
concentraciones, la bacteria Vibrio fischeri produce luz que le permi-
te al calamar cazar presas sin proyectar una sombra.
Fuente: MatthiasOrmestad.
15.1 • Los elem
entos básicos de los sistem
as de señalización celular 
583los últimos años, numerosos estudios han demostrado que ca-
si todas las bacterias parecen producir y liberar moléculas de 
señalización con el fin de coordinar una variedad de activida-
des dentro y a través de las especies. La secreción de facto-
res de virulencia, la formación y mantenimiento de biopelícu-
las, la fluorescencia, e incluso la muerte celular programada 
son todos comportamientos que pueden ser activados por 
una lista cada vez mayor de moléculas de señalización bacte-
rianas.
Los mecanismos por los cuales ocurre la señalización va-
rían ampliamente entre las especies. Las bacterias grampositi-
vas, por ejemplo, segregan moléculas de señalización que ge-
neralmente son cortas, péptidos modificados. Cuando se 
encuentran en altas concentraciones, estos péptidos pueden 
unirse a receptores afines en la superficie celular de otra bac-
teria, activando una vía de señalización que conduce a la trans-
cripción de genes y a la producción de proteínas que alteran el 
comportamiento de la bacteria. Por el contrario, las bacterias 
gramnegativas sintetizan y liberan moléculas de señalización 
en forma de pequeñas moléculas. Estas moléculas son capa-
ces de difundirse libremente a través de la membrana y unirse 
de modo directo a factores de transcripción citoplásmicos. La 
A. fischeri, que es un bacteria gramnegativa, produce una pe-
queña molécula llamada N-acil homoserina lactona (AHL, 
N-acyl homoserine lactone), que se libera en el ambiente. A 
densidades de células suficientemente altas, la AHL se une a 
un factor de transcripción, que finalmente conduce a la produc-
ción de genes de luminiscencia y a la producción de luz.
15.1 Los elementos básicos de los 
sistemas de señalización celular 
El poeta inglés John Donne expresó su creencia en la interdepen-
dencia de los humanos en la frase “Ningún hombre es una isla”. 
Lo mismo se puede decir de las células que constituyen un orga-
nismo multicelular complejo. La mayoría de las células en una 
planta o animal están especializadas para realizar una o más fun-
ciones específicas. Muchos procesos biológicos requieren que 
varias células trabajen juntas y coordinen sus actividades. Para 
hacer esto posible, las células tienen que comunicarse entre sí, lo 
cual se realiza por un proceso llamado señalización celular, el 
que hace posible que las células respondan de manera apropiada 
a un estímulo ambiental específico. 
La señalización celular afecta prácticamente todos los aspec-
tos de la estructura y función celular, que es una de las principa-
les razones por las que este capítulo aparece cerca del final del 
libro. Por un lado, una comprensión de la señalización celular 
requiere conocimiento sobre otros tipos de actividades celulares. 
Por otro lado, los conocimientos sobre la señalización celular pue-
den vincular una variedad de procesos celulares aparentemente 
independientes. La señalización celular está también involucrada 
de modo íntimo en la regulación del crecimiento y la división 
celular. Esto hace que el estudio de la señalización celular sea de 
crucial importancia para la comprensión de cómo una célula pue-
de perder la capacidad de controlar la división celular y conver-
tirse en un tumor maligno.
Puede ser útil comenzar la discusión de este complejo tema 
describiendo algunas de las características generales que compar-
ten la mayoría de las vías de señalización. Las células generalmen-
te se comunican entre sí a través de moléculas mensajeras ex-
tracelulares. Los mensajeros extracelulares pueden viajar una 
distancia corta y estimular las células que están muy cerca del 
origen del mensaje, o pueden viajar a través de todo el cuerpo, 
estimulando potencialmente células que están muy lejos de la 
fuente. En el caso de la señalización autocrina, la célula que está 
produciendo el mensajero expresa receptores en su superficie que 
pueden responder a ese mensajero (FIGURA 15-1a). En consecuen-
cia, las células que liberan el mensajero se estimularán (o inhibi-
rán) a ellas mismas. Durante la señalización paracrina (figura 15-
1b), las moléculas mensajeras viajan sólo distancias cortas a través 
del espacio extracelular a las células que están muy cerca de la 
célula que está generando el mensajero. Las moléculas mensajeras 
paracrinas por lo regular tienen una capacidad limitada para viajar 
alrededor del cuerpo porque son inherentemente inestables, o son 
degradadas por enzimas, o se unen a la matriz extracelular.
Finalmente, durante la señalización endocrina, las moléculas 
mensajeras alcanzan su células blanco a través del paso por el 
torrente sanguíneo (figura 15-1c). Los mensajeros endocrinos 
también se llaman hormonas, y generalmente actúan sobre las cé-
lulas blanco ubicadas en sitios distantes en el cuerpo. 
Una visión general de las vías de señalización celular se des-
cribe en la FIGURA 15-2. La señalización celular se inicia con la 
liberación de una molécula mensajera por una célula que se dedi-
ca a enviar mensajes a otras células en el cuerpo (paso 1, figura 
15-2). Los ambientes extracelulares de las células contienen cien-
tos de diferentes moléculas de información, que varían desde 
compuestospequeños (p. ej., esteroides y neurotransmisores) a 
pequeñas hormonas proteicas solubles (p. ej., glucagón e insuli-
na), a grandes glucoproteínas unidas a las superficies de otras 
células. Las células sólo pueden responder a un mensaje extrace-
lular particular si expresan receptores que reconocen específica-
mente y unen esa molécula mensajera (paso 2).
a) b) c)
FIGURA 15-1 Tipos de señalización intracelular a) autocrina, b) paracrina y c) endocrina.
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
584
La molécula que se une al receptor se llama ligando. Los dis-
tintos tipos de células poseen diferentes complementos de recep-
tores que les permiten responder a diversos mensajeros extrace-
lulares. Incluso las células que comparten un receptor específico 
pueden responder de manera muy diferente al mismo mensajero 
extracelular. Las células hepáticas y las células de los músculos 
lisos poseen el receptor adrenérgico β2. La activación de este re-
ceptor al circular la adrenalina conduce a la descomposición del 
glucógeno en una célula hepática y a la relajación en una célula 
del músculo liso. Estos diferentes resultados que siguen a la inter- 
acción con el mismo estímulo inicial se pueden localizar en dife-
rentes proteínas intracelulares que participan en la respuesta en 
estos dos tipos de células. Por tanto, los tipos de actividades en 
los que una célula participa dependen de los estímulos que recibe 
y de la maquinaria intracelular que posee en ese momento parti-
cular de su vida.
En la mayoría de los casos, la molécula mensajera extracelular 
se une a un receptor en la superficie externa de la célula que 
responde. Esta interacción induce un cambio conformacional en 
el receptor que causa que la señal sea retransmitida a través de la 
membrana hasta el dominio citoplásmico del receptor (paso 3, 
figura 15-2). Cuando ha alcanzado la superficie interna de la 
membrana plasmática, hay dos vías principales por las cuales 
la señal se transmite al interior de la célula, donde provoca la 
respuesta apropiada. La vía particular tomada depende del tipo 
de receptor que se active. La siguiente discusión se enfocará en 
estas dos vías principales de transducción de señales, pero te-
niendo en cuenta que hay otras formas en que las señales extra-
celulares pueden tener un impacto en una célula. Por ejemplo, se 
puntualizó en la sección 4.18 cómo actúan los neurotransmisores 
abriendo canales iónicos de la membrana plasmática y en la figu-
ra 12-47 cómo las hormonas esteroides se difunden a través de la 
membrana plasmática y se unen a receptores intracelulares. En 
las dos vías principales discutidas en este capítulo:
●● Un tipo de receptor (sección 15.6) transmite una señal desde 
su dominio citoplásmico a una enzima cercana (paso 4), que 
genera un segundo mensajero (paso 5). Debido a que pro-
voca (efectúa) la respuesta celular mediante la generación de 
un segundo mensajero, la enzima responsable se conoce co-
mo un efector. Los segundos mensajeros son pequeñas sus-
tancias que normalmente activan (o inactivan) proteínas es-
pecíficas. Dependiendo de su estructura química, un segundo 
mensajero puede difundirse a través del citosol o permanecer 
incrustado en la bicapa lipídica de una membrana.
●● Otro tipo de receptor (sección 15.10) transmite una señal 
transformando su dominio citoplásmico en una estación de 
reclutamiento para proteínas de señalización celular (paso 
4a). Las proteínas interactúan entre sí, o con componentes de 
una membrana celular, por medio de tipos específicos de do-
minios de interacción, como el dominio SH3 discutido en la 
página 606.
Si la señal se transmite por un segundo mensajero o por re-
clutamiento de proteínas, el resultado es similar; una proteína 
que está posicionada en la parte superior de una vía de señali-
zación intracelular se activa (paso 6, figura 15-2). Las vías de se-
ñalización son las autopistas de la información de la célula. Cada 
vía de señalización consiste en una serie de proteínas distintas 
que operan en secuencia (paso 7). La mayoría de las “proteínas de 
señalización” están construidas de múltiples dominios, lo que les 
permite interactuar de una manera dinámica con una serie de 
socios diferentes, ya sea simultánea o secuencialmente. Este tipo 
de construcción modular se ilustra por las proteínas Grb2 e IRS-1 
representadas en las figuras 15-20 y 15-24, respectivamente. A 
diferencia de Grb2 e IRS-1, que funcionan exclusivamente en la 
mediación de las interacciones proteína-proteína, muchas proteí-
nas de señalización también contienen dominios catalíticos y/o 
reguladores que les dan una función más activa en una vía de 
señalización.
Cada proteína en una vía de señalización actúa generalmente 
alterando la conformación de la proteína posterior (o corriente 
abajo) en las series, un evento que activa o inhibe esa proteína 
(FIGURA 15-3).No debería sorprender que después de leer sobre 
otros temas en biología celular, las alteraciones en la conforma-
ción de las proteínas de señalización a menudo se lleven a cabo 
por proteínas cinasas y proteínas fosfatasas que, respectivamente, 
agregan o eliminan grupos fosfato de otras proteínas (figura 15-
3). El genoma humano codifica más de 500 proteínas cinasas di-
ferentes y aproximadamente 150 proteínas fosfatasas diferentes. 
Mientras que las proteínas cinasas normalmente funcionan como 
una subunidad única, muchas proteínas fosfatasas contienen una 
subunidad reguladora clave que determina la especificidad del 
sustrato. Como resultado, una sola subunidad catalítica de fosfa-
tasa puede formar un huésped de diferentes enzimas que elimi-
nan grupos fosfato de diferentes sustratos proteicos. 
La mayoría de las proteínas cinasas transfieren grupos fosfato 
a residuos de serina o treonina de sus sustratos proteicos, pero un 
Señalización
celular
Receptor
transmembrana
Segundo
mensajero
Efector
Proteína
blanco
activada
Molécula de señalización
extracelular 
(primer mensajero)
9
88
9
7
6
4a3
4
3
22
7
6
5
1
P
Transcripción
Supervivencia
Síntesis de proteína
Movimiento
Muerte celular
Cambio metabólico
FIGURA 15-2 Una visión general de las principales vías de señalización 
mediante las cuales las moléculas mensajeras extracelulares pueden in-
ducir respuestas intracelulares. Se representan dos tipos diferentes de 
vías de transducción de señales, una en la que la vía de señalización se 
activa mediante un segundo mensajero difusible y otra en la que una vía 
de señalización se activa mediante el reclutamiento de proteínas a la 
membrana plasmática. La mayoría de las vías de transducción de señales 
implican una combinación de estos mecanismos. También se debe tener 
en cuenta que las vías de señalización no son generalmente rutas lineales 
como se muestran aquí, sino que están ramificadas e interconectadas pa-
ra formar una red compleja. Los pasos se describen en el texto.
15.1 • Los elem
entos básicos de los sistem
as de señalización celular 
585
grupo muy importante de cinasas (aproximadamente 90 en hu-
manos) fosforila residuos de tirosina. Algunas proteínas cinasas y 
fosfatasas son proteínas citoplásmicas solubles; otras son proteí-
nas integrales de membrana. Muchas cinasas están presentes en 
la célula en un estado autoinhibido. Dependiendo de la cinasa 
particular, estas enzimas se pueden activar en la célula por modi-
ficación covalente o por interacciones con otras proteínas, molé-
culas pequeñas o lípidos de la membrana. Es notable que, aunque 
miles de proteínas en una célula contienen residuos de aminoáci-
dos con el potencial de ser fosforiladas, cada proteína cinasa o 
fosfatasa es capaz de reconocer sólo sus sustratos específicos e 
ignorar todos los demás. Algunas proteínas cinasas y fosfatasas 
tienen numerosas proteínas como sus sustratos, mientras que 
otras fosforilan o desfosforilan sólo un único residuo de amino- 
ácido de un único sustrato proteico. Muchos de los sustratos pro-
teicosde estas enzimas son enzimas en sí mismas —con frecuen-
cia otras cinasas y fosfatasas—, pero los sustratos también inclu-
yen canales iónicos, factores de transcripción y diversos tipos de 
proteínas reguladoras. Se cree que al menos la mitad de todas las 
proteínas transmembrana y citoplásmicas se fosforila en uno o 
más sitios. La fosforilación de proteínas puede cambiar el com-
portamiento de las proteínas de diferentes maneras. La fosforila-
ción puede activar o inactivar una enzima, puede aumentar o 
disminuir las interacciones proteína-proteína, puede inducir que 
una proteína se mueva de un compartimiento subcelular a otro, o 
puede actuar como una señal que inicia la degradación de la pro-
teína. Se han empleado enfoques proteómicos a gran escala (sec-
ción 2.15) para identificar los sustratos de varias proteínas cinasas 
y los residuos específicos que se fosforilan en diversos tejidos. Los 
estudios sobre proteomas de vertebrados han identificado más de 
20 000 fosfoproteínas que acogen más de 200 000 sitios de fosfo-
rilación. La ocurrencia extendida de la fosforilación de proteínas 
y su supuesta importancia se observan en la FIGURA 15-4, que 
muestra la marcada diferencia en la frecuencia de fosforilación de 
la tirosina en ciertas proteínas de dos tipos diferentes de células 
cancerosas. El desafío principal es comprender las funciones de 
estas diversas modificaciones postraduccionales en las activida-
des de diferentes tipos de células. 
Las señales transmitidas a lo largo de tales vías de señaliza-
ción finalmente alcanzan las proteínas blanco (paso 8, figura 15-2) 
involucradas en los procesos de las células básicas (paso 9). 
ActivaInactiva
Proteína
cinasa 2
P
Proteína
cinasa 2
Activa
Proteína
cinasa 1
Activa
Proteína
cinasa 3
Inactiva
Proteína
cinasa 3
P
Activa
Factor de
transcripción
Inactiva
Factor de
transcripción
P
DNA
mRNA
P
FIGURA 15-3 Vía de transducción de señal que consiste en proteinas ci-
nasas y proteínas fosfatasas cuyas acciones catalíticas cambian las con-
formaciones y, por tanto, las actividades de las proteínas que modifican. 
En el ejemplo representado aquí, la proteína cinasa 2 se activa por la pro-
teína cinasa 1. Una vez activada, la proteína cinasa 2 fosforila la proteína 
cinasa 3, activando la enzima. La proteína cinasa 3 luego fosforila un factor 
de transcripción, incrementando su afinidad por un sitio en el DNA. La 
unión de un factor de transcripción al DNA afecta la transcripción del gen 
en cuestión. Cada uno de estos pasos de activación en la vía se revierte 
por una fosfatasa.
Receptor de sustratos 
de tirosina cinasa
Adhesión/Metástasis
Líneas celulares de cáncer
de mama triple negativo
Otras líneas celulares
de cáncer de mama
Frecuencia 
de tirosina 
fosforilada
Receptor de tirosina
cinasa
Familia Src cinasa
FIGURA 15-4 Una comparación en la frecuencia de fosforilación de tiro-
sina en dos tipos diferentes de células de cáncer de mama. Los paneles 
en el lado izquierdo de la figura muestran la frecuencia de residuos de fos-
fotirosina (pTyr, phosphotyrosine) en ciertas proteínas (nombradas en el la-
do derecho de la figura) en líneas celulares de cáncer de mama triple ne-
gativo. Las células triple negativas no expresan tres firmas moleculares 
principales de muchas células de cáncer de mama: el receptor de estróge-
no de la célula, el receptor de progesterona y el receptor del factor de cre-
cimiento HER2. La frecuencia de residuos de pTyr en células de cáncer de 
mama que expresan estas tres firmas de proteínas se muestra en los pane-
les de la derecha. La frecuencia de los residuos de pTyr en una determina-
da proteína en una línea celular determinada se indica mediante la intensi-
dad del sombreado rojo del cuadro (véase la clave en la parte inferior de la 
figura). Los nombres de las líneas de células probadas se dan a lo largo de 
la parte superior de la figura. Es evidente que las células triple negativas 
tienen un nivel mucho mayor de fosforilación de tirosina que las otras célu-
las de cáncer de mama. Esto puede correlacionarse con la pérdida de la 
actividad particular de la proteína tirosina fosfatasa (PTPN12, protein tyrosi-
ne phosphatase) en muchos de los cánceres triples negativos.
Fuente: Tomado de JG Albeck y JS Brugge, a partir de los datos de Ting-
Lei Gu de Cell Signaling Technology. Cell 2011;144:639. Reimpreso con 
permiso de Elsevier.
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
586 Dependiendo del tipo de célula y mensaje, la respuesta iniciada 
por la proteína blanco puede implicar un cambio en la expresión 
del gen, una alteración de la actividad de las enzimas metabóli-
cas, una reconfiguración del citoesqueleto, un aumento o dismi-
nución en la movilidad de la célula, un cambio en la permeabili-
dad iónica, la activación de la síntesis de DNA, o incluso la 
muerte de la célula. Prácticamente todas las actividades a las que 
se dedica una célula están reguladas por señales que se originan 
en su superficie. Este proceso general, en el que la información 
transportada por moléculas mensajeras extracelulares se traduce 
en cambios que ocurren dentro de una célula, es referido como 
transducción de señal.
Finalmente, la señalización debe ser terminada. Esto es im-
portante porque las células tienen que responder a los mensajes 
adicionales que pueden recibir. El primer orden del día es elimi-
nar la molécula mensajera extracelular. Para hacer esto, ciertas 
células producen enzimas extracelulares que destruyen mensaje-
ros extracelulares específicos. En otros casos, los receptores acti-
vados se internalizan (sección 8.17). Una vez dentro de la célula, 
el receptor puede degradarse junto con su ligando, que puede 
abandonar la célula con una sensibilidad reducida a estímulos 
posteriores.
se ilustra en la figura 15-2, los receptores se unen a sus moléculas 
de señalización con alta afinidad y traducen esta interacción en la 
superficie externa de la célula en cambios que tienen lugar en el 
interior de la célula. Los receptores que han evolucionado para 
mediar la transducción de señal se indican a continuación.
●● Los receptores acoplados a proteína G (GPCR, G protein-cou-
pled receptors) son una gran familia de receptores que contie-
nen siete hélices alfa transmembrana. Estos receptores tradu-
cen la unión de las moléculas de señalización extracelular en 
la activación de proteínas de unión a GTP. Las proteínas de 
unión a GTP (o proteínas G) se discutieron en relación con 
el desprendimiento y fusión de vesículas en el capítulo 8, di-
námica microtubular en el capítulo 9, síntesis de proteínas en 
los capítulos 8 y 11, y transporte nucleocitoplásmico en el ca-
pítulo 12. En el presente capítulo, se explorará su función en 
la transmisión de mensajes a lo largo de “circuitos de informa-
ción celular”.
●● La proteína tirosina cinasa receptora (RTK, receptor protein-
tyrosine kinases) representa una segunda clase de receptores 
que han evolucionado para traducir la presencia de moléculas 
mensajeras extracelulares en cambios dentro de la célula. La 
unión de un ligando extracelular específico a una RTK por lo 
general da como resultado la dimerización del receptor segui-
da de la activación del dominio del receptor de la proteína 
cinasa, que está presente dentro de su región citoplásmica. 
Tras la activación, estas proteínas cinasas fosforilan residuos 
de tirosina específicos de las proteínas citoplásmicas de sus-
trato, alterando así su actividad, su localización, o su capaci-
dad de interactuar con otras proteínas dentro de la célula.
●● Los canales activados por ligando representan una tercera cla-
se de receptores de superficie celular que se unen a ligandos 
extracelulares. La habilidad de estas proteínas para conducir 
un flujo de iones a través de la membrana plasmática está 
regulada directamente por la unión del ligando. Un flujo de 
iones a través de la membrana puede dar como resultado un 
cambio temporal en el potencialde membrana, que afectará 
la actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, 
canales activados por voltaje. Esta secuencia de eventos es la 
base para la formación de un impulso nervioso (sección 
44.16). Además, la afluencia de ciertos iones, como Ca2+, pue-
de cambiar la actividad de determinadas enzimas citoplásmi-
cas. Como se analiza en la sección 4.18, un gran grupo de 
canales activados por ligando funciona como receptores para 
los neurotransmisores. 
●● Los receptores de hormonas esteroides funcionan como facto-
res de transcripción regulados por ligandos. Las hormonas 
esteroides se difunden a través de la membrana plasmática y 
se unen a sus receptores, que están presentes en el citoplas-
ma. La unión de las hormonas produce un cambio conforma-
cional que causa que el complejo hormona-receptor se mueva 
al núcleo y se una a elementos presentes en los promotores o 
potenciadores de genes sensibles a hormonas (véase figura 
12-47). Esta interacción da lugar a un aumento o disminución 
de la tasa de transcripción génica. 
●● Finalmente, existen otros tipos de receptores que actúan por 
mecanismos únicos. Algunos de estos receptores, por ejem-
plo, los receptores de células B y T que están implicados en la 
respuesta a antígenos extraños, se asocian con moléculas de 
señalización conocidas, como las cinasas citoplásmicas de la 
proteína tirosina. Este capítulo se concentrará en los GPCR y 
las RTK.
REPASO
1. ¿Qué se entiende por el término transducción de señales? 
¿Cuáles son algunos de los pasos por los que puede ocurrir la 
transducción de señales?
2. ¿Qué es un segundo mensajero? ¿Por qué cree que se deno-
mina así?
REPASO
1. Proporcione ejemplos de cuatro tipos diferentes de moléculas 
que puedan actuar como mensajeros extracelulares.
15.2 Un estudio de mensajeros 
extracelulares y sus receptores
Una gran variedad de moléculas puede funcionar como portado-
res extracelulares de información. Estas incluyen:
●● Aminoácidos y derivados de aminoácidos. Los ejemplos in-
cluyen glutamato, glicina, acetilcolina, epinefrina, dopamina 
y hormona tiroidea. Estas moléculas actúan como neurotrans-
misores y hormonas.
●● Gases, como el NO y el CO.
●● Esteroides, que se derivan del colesterol. Hormonas esteroi-
des que regulan la diferenciación sexual, el embarazo, el me-
tabolismo de los carbohidratos y la excreción de iones de so-
dio y potasio. 
●● Eicosanoides, que son moléculas no polares que contienen 20 
carbonos que se derivan de un ácido graso llamado ácido ara-
quidónico. Los eicosanoides regulan una variedad de proce-
sos que incluyen dolor, inflamación, presión arterial y coagu-
lación de la sangre. Varios medicamentos de venta libre que 
se usan para tratar cefaleas y la inflamación inhiben la síntesis 
de eicosanoides. 
●● Una amplia variedad de polipéptidos y proteínas. Algunos de 
estos están presentes como proteínas transmembrana en la 
superficie de una célula interactuante (sección 7.7). Otros son 
parte de, o están asociados con, la matriz extracelular. Final-
mente, una gran cantidad de proteínas se excretan en el en-
torno extracelular donde están involucradas en la regulación 
de procesos como la división celular, la diferenciación, la res-
puesta inmunitaria, o la muerte celular y la supervivencia ce-
lular.
Las moléculas de señalización extracelular son generalmente, 
pero no siempre, reconocidas por los receptores específicos que 
están presentes en la superficie de la célula de respuesta. Como 
15.3 • Transducción de señal por receptores acoplados a proteína G
 
587
15.3 Transducción de señal por 
receptores acoplados a proteína G 
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) se denominan así 
porque interactúan con las proteínas G, como se analiza a conti-
nuación. Los miembros de la superfamilia GPCR también se de-
nominan receptores transmembranales siete (7TM, seven-trans-
membrane) porque contienen siete hélices transmembrana (FI- 
GURA 15-5b). Se han identificado miles de diferentes GPCR en 
organismos que van desde levaduras hasta fanerógamas, y mamí-
feros, que juntos regulan un extraordinario espectro de procesos 
celulares. De hecho, el GPCR constituye la única superfamilia 
más grande de proteínas codificadas por genomas animales. 
Entre los ligamentos naturales que se unen al GPCR se incluyen 
una variedad de hormonas (tanto vegetales como animales), neu-
rotransmisores, derivados del opio, quimiotácticos (p. ej., molé-
culas que atraen células fagocíticas del sistema inmunitario), odo-
rantes y saborizantes (moléculas detectadas por receptores ol- 
fativos y gustativos que provocan los sentidos del olfato y el gus-
to), y fotones. En la tabla 15-1 se brinda una lista de algunos de 
los ligandos que operan por medio de esta vía y los efectores a 
través de los cuales actúan. 
Receptores
Los receptores acoplados a proteína G normalmente tienen la si-
guiente topología. Su terminación amino está presente en el ex-
terior de la célula, las siete hélices alfa que cruzan la membrana 
plasmática están relacionadas por asas de longitud variada, y la 
terminación carboxilo está presente en el interior de la célula (fi-
gura 15-5b). Hay tres asas presentes en el exterior de la célula que, 
juntas, forman el sitio de unión con el ligando, cuya estructura 
varía entre diferentes GPCR. También hay tres asas presentes en 
Rodopsina (inactiva)
Rodopsina (activa)
TM-VITM-VI
proteína G proteína G
b)
11-cis 
retinal
Ligando
Efector
Receptor
Proteína GGDP
o GTPa)
α β
α
FIGURA 15-5 La maquinaria unida a la membrana para transducir señales por medio de un receptor de siete transmembranas y una proteína G hete-
rotrimérica. a) Los receptores de este tipo, incluidos los que se unen a la epinefrina y al glucagón, contienen siete hélices que cruzan la membrana. 
Cuando se une a su ligando, el receptor interactúa con una proteína G trimérica, que activa un efector, como la adenilil ciclasa. Como se indica en la figu-
ra, las subunidades α y γ de la proteína G están unidas a la membrana por grupos de lípidos que están incrustados en la bicapa lipídica. (Nota: muchos 
GPCR pueden ser activos como complejos de dos o más moléculas receptoras). b) Un modelo que representa la activación de la rodopsina GPCR basada 
en estructuras cristalográficas de rayos X. A la izquierda, las rodopsinas se muestran en su conformación inactiva (adaptada a oscuridad) junto con una 
proteína G heterotrimérica no unida (llamada transducina). Cuando el cofactor retinal (que se muestra en rosado incrustado en las proteínas de la rodopsi-
na) absorbe un fotón, experimenta una reacción de isomerización (de una forma cis a una trans), lo que conduce a la interrupción de un enlace iónico en-
tre los residuos en la tercera y sexta hélices transmembrana de la proteína. Este evento a su vez conduce a un cambio en la conformación de la proteína, 
que incluye la inclinación y rotación hacia afuera de la sexta hélice transmembrana (flecha curva roja), que expone un sitio de unión para la subunidad Gα 
de la proteína G. La molécula de rodopsina de la derecha se muestra en la conformación activa con una porción de la subunidad Gα unida a la lámina ci-
toplásmica del receptor. 
Fuente: b) Tomada de Thue W Schwartz y Wayne L Hubbell. Nature 2008;455:473. Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd.
TABLA 15-1 Ejemplos de procesos fisiológicos mediados por GPCR y proteínas G heterotriméricas
Estímulo Receptor Efector Physiologic response
Epinefrina Receptor betaadrenérgico Adenilil ciclasa Degradación del glucógeno
Serotonina Receptor de serotonina Adenilil ciclasa Sensibilización conductual y aprendiza-
je en Aplysia
Luz Rodopsina cGMP fosfodiesterasa Excitación visual
Complejos IgE-antígeno Receptor de IgE del mastocito Fosfolipasa C Secreción
Péptido f-Met Receptor quimiotáctico Fosfolipasa C Quimiotaxis
Acetilcolina Receptor muscarínico Canal del potasio Disminución de la actividad de marca-
pasos
Adaptado de L Stryer y HR Bourne, reproducido con permiso del AnnualReview of Cell Biology (2), copyright 1986, por Annual Reviews Inc. Annual 
Review of Cell Biology por Annual Reviews, Inc. Reproducido con permiso de Annual Reviews, en formato de reedición en un libro a través de 
Copyright Clearance Center.
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
588 el lado citoplásmico de la membrana plasmática que proporcio-
nan sitios de unión para proteínas intracelulares de señalización. 
Es muy difícil, por una serie de razones técnicas, preparar crista-
les de GPCR sin modificar que sean adecuados para el análisis 
cristalográfico de rayos X. Por varios años, la rodopsina fue el 
único miembro de la superfamilia que tenía determinada su es-
tructura cristalina de rayos X. La rodopsina tiene una estructura 
estable inusual para un GPCR, debido al hecho de que su ligando 
(un grupo retinal) está unido permanentemente a la proteína, y 
la molécula de proteína sólo puede existir en una única confor-
mación inactiva en ausencia de un estímulo (es decir, en la oscu-
ridad). A partir de 2007, como resultado de años de esfuerzo de 
varios grupos de investigación, una oleada de estructuras cristali-
nas GPCR apareció en la literatura. En su mayor parte, estas es-
tructuras revelaron al GPCR en el estado inactivo, pero reportes 
más recientes han descrito las estructuras de varios GPCR en 
estados activos e intermedios.
La primera estructura cristalina de rayos X de un GPCR activo 
con su proteína G unida, fue resuelta por Brian Kobilka y sus 
colegas en la Universidad Stanford. La conformación inactiva del 
GPCR se estabiliza por interacciones no covalentes entre resi-
duos específicos en las hélices alfa transmembrana. La unión a un 
ligando perturba estas interacciones, causando de este modo que 
el receptor asuma una conformación activa. Esto requiere rotacio-
nes o giros de las hélices alfa transmembrana relacionadas entre 
sí. Debido a que están unidas a asas citoplásmicas, la rotación o 
desplazamiento de estas hélices alfa transmembrana causa cam-
bios en la conformación de las asas citoplásmicas. Esto a su vez 
conduce a un aumento en la afinidad del receptor por una proteí-
na G que se encuentra presente en la superficie citoplásmica de 
la membrana plasmática (figura 15-5b). Como consecuencia, el 
receptor unido a ligando forma un complejo receptor-proteína G 
(FIGURA 15-6, paso 1). La interacción con el receptor induce un 
cambio conformacional en la subunidad α de una proteína G, 
causando la liberación del difosfato de guanosina (GDP), seguida 
por la unión de GTP (paso 2). Mientras, en estado activado, un 
único receptor puede activar una cantidad de moléculas de pro-
teína G, proveyendo un medio de amplificación de señal (discuti-
do más adelante en la p. 600).
Proteínas G
Las proteínas G heterotriméricas fueron descubiertas, purifica-
das y caracterizadas por Martin Rodbell y sus colegas en los 
Institutos Nacionales de Salud, y Alfredo Gilman con sus colegas 
en la Universidad de Virginia. Sus estudios se discuten en la “Vía 
experimental”. Estas proteínas se conocen como proteínas G por-
2
3
4
5
6
7
8
1
LigandoReceptor
Proteína G
GDP
GDP
Effector
GTP
GDP
cAMP
GDP + Pi
GDP
ADP
P
P
ATP
GRK
Arrestina
P
P
ATP
GDP
GDP
γ
βα
γ
βα
γ
β
γ
β
α
γ
βα
γ
βα
γ
βα
α
γ
β α
γ
β α
GTP
GTP
FIGURA 15-6 El mecanismo de activación mediada por receptor (o in-
hibición) de efectores por medio de proteínas G heterotriméricas. En 
el paso 1, el ligando se une al receptor, alterando su conformación e in-
crementando su afinidad por la proteína G a la que se une. En el paso 2, 
la subunidad Gα libera su GDP, el cual se reemplaza por GTP. En el paso 
3, la subunidad Gα se disocia del complejo Gβ y se une a un efector (en 
este caso adenilil ciclasa), activando el efector. El dímero Gβ también 
puede unirse a un efector (no se muestra), como un canal iónico o una 
enzima. En el paso 4, la adenilil ciclasa activada produce cAMP. En el 
paso 5, la actividad GTPasa de Gα hidroliza GTP unido, desactivando Gα. 
En el paso 6, Gα se reasocia con Gβ, reformando la proteína G trimérica, 
y el efector cesa su actividad. En el paso 7, el receptor ha sido fosforila-
do por un GRK, y en el paso 8 el receptor fosforilado se ha unido por 
una molécula de arrestina, que inhibe que el receptor unido a ligando 
active proteínas G adicionales. El receptor unido a arrestina es probable 
que sea absorbido por endocitosis.
15.3 • Transducción de señal por receptores acoplados a proteína G
 
589que unen nucleótidos de guanina, ya sea GDP o GTP. Se descri-
ben como heterotriméricas porque todas ellas consisten de tres 
subunidades de polipéptidos diferentes, llamadas α, β, y γ. Esta 
propiedad las distingue de pequeñas proteínas G monoméricas, 
como Ras, que se analizan más adelante en este capítulo. Las 
proteínas G heterotriméricas se mantienen en la membrana plas-
mática por cadenas de lípidos que se unen covalentemente a las 
subunidades α y γ (figura 15-5a).
El sitio de unión al nucleótido de guanina está presente en la 
subunidad Gα. La sustitución del GDP por GTP, después de 
la interacción con un GPCR activado, resulta en un cambio con-
formacional en la subunidad Gα. En su conformación unida a 
GTP, la subunidad Gα tiene una baja afinidad por Gβ, condu-
ciendo a la disociación del complejo trimérico. Cada subunidad 
Gα disociada (con GTP unido) es libre para activar una proteína 
efectora, como la adenilil ciclasa (figura 15-6, paso 3). En este 
caso, la activación del efector conduce a la producción del segun-
do mensajero monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) (paso 4). 
Otros efectores incluyen fosfolipasa C-β y fosfodiesterasa de GMP 
cíclico (véase más adelante). Los segundos mensajeros, en cam-
bio, activan una o más proteínas de señalización celular.
Se dice que una proteína G está “encendida” cuando su sub- 
unidad α está unida a GTP. Las subunidades Gα pueden apagarse 
por hidrólisis de GTP a GDP y fosfato inorgánico (Pi, inorganic 
phosphate) (figura 15-6, paso 5). Esto resulta en un cambio confor-
macional que causa una disminución en la afinidad por el efector 
y un aumento en la afinidad por la subunidad βγ. Así, después de 
la hidrólisis de GTP, la subunidad Gα se disociará del efector y se 
reasociará con la subunidad βγ para reformar a la proteína G he-
terotrimérica inactiva (paso 6). En un sentido, las proteínas G 
heterotriméricas funcionan como temporizadores moleculares. 
Ellas se encienden por la interacción con un receptor activado y 
se apagan a sí mismas por hidrólisis de unión a GTP después que 
haya pasado una cierta cantidad de horas. Mientras ellas perma-
necen activas, las subunidades Gα pueden encender los efectores 
corriente abajo.
Las proteínas heterotriméricas G poseen cuatro formas, Gs, 
Gq, Gi y G12/13. Esta clasificación se basa en subunidades Gα y los 
efectores a los cuales se acoplan. La respuesta particular provoca-
da por un GPCR activado depende del tipo de proteína G con la 
cual interactúa, aunque algunos GPCR pueden interactuar con 
diferentes proteínas G y desencadenar más de una respuesta fi-
siológica. Los miembros de la familia Gs acoplan los receptores a 
la adenilil ciclasa. La adenilil ciclasa se activa por subunidades 
unidas a GTP. Los miembros de la familia Gq contienen subuni-
dades Gα que activan PLCβ. El PLCβ hidroliza fosfatidilinositol 
bisfosfato, produciendo inositol trifosfato y diacilglicerol (p. 598). 
Las subunidades Gi activadas funcionan inhibiendo la adenilil 
ciclasa. Los miembros G12/13 están menos bien caracterizados que 
otras familias de proteínas G, aunque su activación inapropiada 
se ha asociado con la proliferación celular excesiva y la transfor-
mación maligna. Después de su disociación de la subunidad Gα, 
el complejo βγ también tiene una función de señalización y se 
puede unir a varios tipos diferentes de efectores, incluyendo 
PLCβ, canales de iones K+ y Ca+ y adenilil ciclasa.
Terminación de la respuesta
Se havisto que la unión del ligando da como resultado la activa-
ción del receptor. Los receptores activados encienden las proteí-
nas G y estas encienden a los efectores. Para evitar la sobreesti-
mulación, los receptores tienen que ser bloqueados de continuar 
activando las proteínas G. Para recuperar la sensibilidad a estímu-
los futuros, el receptor, la proteína G, y el efector deben ser de-
vueltos a su estado inactivo. La desensibilización, el proceso que 
bloquea los receptores activos de encender las proteínas G adicio-
nales, tiene lugar en dos pasos. En el primer paso, el dominio 
citoplásmico del GPCR activado se fosforila por un tipo específico 
de cinasa, llamada cinasa de receptor acoplado a proteína G 
(GRK, G protein-coupled receptor kinase) (figura 15-6, paso 7). La 
GRK forma una pequeña familia de cinasas proteínicas de seri-
na-treonina que reconoce específicamente al GPCR activado. 
La fosforilación del GPCR prepara el escenario para el segun-
do paso, que es la unión de proteínas, llamadas arrestinas (figura 
15-6, paso 8). Estas forman una pequeña familia de proteínas que 
se unen al GPCR y compiten por la unión con proteínas G hete-
rotriméricas. Como consecuencia, la unión a arrestinas previene 
la activación posterior de proteínas G adicionales. Esta acción se 
denomina desensibilización porque la célula cesa de responder a 
estímulos a pesar de la presencia continuada del estímulo en la 
superficie exterior de la célula. La desensibilización es uno de los 
mecanismos que permite a una célula responder a un cambio en 
su entorno, más que continuar su “disparo” de modo indefinido 
en la presencia de un entorno inmutable. La importancia de la 
desensibilización se ilustra por la observación de que las mutacio-
nes que interfieren con la fosforilación de la rodopsina por una 
GRK conducen a la muerte de las células fotorreceptoras en la 
retina. Este tipo de muerte celular retinal se cree que es una de 
las causas de ceguera resultante de la enfermedad retinitis pig-
mentosa.
La arrestina se puede describir como centros proteínicos en el 
sentido de que son capaces de unir a una variedad de proteínas 
diferentes involucradas en los distintos procesos intracelulares. 
Mientras ellas están ligadas a los GPCR fosforilados (paso 1, 
FIGURA 15-7), las moléculas de arrestina también son capaces de 
unirse a moléculas adaptadoras AP2 que están situadas en fosas 
recubiertas de clatrina (sección 8.17). La interacción entre arres-
tinas unidas y fosas recubiertas de clatrina (paso 2) promueve la 
captación de GPCR fosforilado en la célula por endocitosis. 
Dependiendo de las circunstancias, los receptores que han sido 
eliminados de la superficie por endocitosis pueden participar en 
varios resultados alternativos. En algunos casos, los receptores 
viajan a lo largo de la vía endocítica dentro de los endosomas 
(sección 8.17), donde las moléculas de arrestina asociadas sirven 
como un andamio para el ensamblaje de varios complejos de se-
ñalizaciones citoplásmicas. Las vías MAPK que se discuten a ple-
nitud luego en el capítulo, se considera que están activadas por 
GPCR unidos a arrestinas localizadas dentro del endosoma (paso 
3). El descubrimiento de “los endosomas de señalización” llegó 
en el campo de la señalización celular como una sorpresa para los 
investigadores, quienes habían estado trabajando bajo la suposi-
ción de que el GPCR (y también las RTK) eran los únicos capaces 
de la transducción de señal cuando residían en la superficie celu-
lar. Ahora aparece que las señales transmitidas por los endoso-
mas tienen diferentes propiedades y funciones fisiológicas de 
aquellas que surgen de la membrana plasmática. En un segundo 
resultado, los receptores internalizados pudieran traficar desde 
los endosomas a los lisosomas donde ellos se degradan (paso 4). 
Si los receptores se degradan, las células pierden, al menos de 
modo temporal, sensibilidad por el ligando en cuestión. Final-
mente, de acuerdo con un tercer esquema, GPCR unidos a arres-
tina pudieran desfosforilarse y retornar a la membrana plasmáti-
ca (paso 5). Si los receptores retornan a la superficie celular, las 
células permanecen sensibles al ligando (se dice que son resensi-
bilizados).
La señalización por la subunidad Gα activada se termina por 
un mecanismo menos complejo: la molécula de GTP unida sim-
plemente se hidroliza a GDP (paso 5, figura 15-6) Así, la fuerza y 
duración de la señal se determinan en parte por la tasa de hidró-
lisis de GTP por la subunidad Gα. Las subunidades Gα poseen una 
débil actividad de la GTPasa, lo cual les permite hidrolizar lenta-
mente la unión GTP e inactivarla. La terminación de la respuesta 
se acelera por reguladores de señalización de la proteína G (RGS, 
regulators of G protein signaling). La interacción con una proteína 
RGS aumenta la tasa de hidrólisis de GTP por la subunidad Gα. 
Una vez que el GTP está hidrolizado, el Gα-GDP se reasocia con 
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
590
las subunidades Gβγ para reformar el complejo trimérico inactivo 
(paso 6) como se discutió anteriormente. Esto devuelve al sistema 
al estado de reposo.
El mecanismo para transmitir señales a través de la membrana 
plasmática por las proteínas G es de origen evolutivo antiguo y 
está muy conservado. Esto se ilustra mediante un experimento en 
el que las células de levadura fueron genéticamente modificadas 
para expresar un receptor para la hormona de mamífero somatos-
tatina. Cuando estas células de levadura fueron tratadas con so-
matostatina, los receptores de mamífero en la superficie celular 
interactuaron con las proteínas G heterotriméricas en el interior 
de la superficie de la membrana y desencadenaron una respuesta 
que condujo a la proliferación de las células de levadura.
Los efectos de ciertas mutaciones en la función de los recep-
tores acoplados a la proteína G se discuten en la “Perspectiva 
humana” (sección 15.5).
Toxinas bacterianas
Debido a que las proteínas G son tan importantes para la fisiolo-
gía normal de organismos multicelulares, proporcionan excelen-
tes blancos para los patógenos bacterianos. Por ejemplo, la toxina 
del cólera (producida por la bacteria Vibrio cholerae) ejerce su efec-
to modificando a las subunidades Gα e inhibiendo su actividad 
GTPasa en las células del epitelio intestinal. Como resultado, las 
moléculas de adenilil ciclasa permanecen en un modo activado, 
produciendo cAMP, que causa que las células epiteliales secreten 
grandes volúmenes de líquido en la luz intestinal. La pérdida de 
agua asociada con esta respuesta inapropiada a menudo conduce 
a la muerte debido a la deshidratación.
La toxina pertussis es uno de los varios factores de virulencia 
producidos por Bordetella pertussis, un microorganismo que causa 
tos ferina. Esta es una infección del tracto respiratorio debilitante 
que se observa en 50 millones de personas en todo el mundo cada 
año, y causa la muerte en aproximadamente 350 000 de estos 
casos anualmente. La toxina pertussis también inactiva las sub- 
unidades Gα, lo que interfiere con la vía de señalización que con-
duce al huésped a organizar una respuesta defensiva contra la 
infección bacteriana. 
ERK Otras vías
P
PArrestina
Clatrina
AP2
Endosoma
Endosoma
reciclador
Lisosoma P
P
1
2
3
4
5
6
P
P
FIGURA 15-7 Internalización de los GPCR mediada por arrestina. Los 
GPCR unidos a arrestina (paso 1) se internalizan cuando quedan atrapados 
en fosas recubiertas de clatrina que brotan en el citoplasma (paso 2). 
Como se discutió en la sección 8.8, los brotes recubiertos de clatrina se 
transforman en vesículas recubiertas de clatrina que entregan sus conte-
nidos, incluido el GPCR, a los endosomas. Cuando están presentes en los 
endosomas, las arrestinas pueden servir como andamios para el ensam-
blaje de complejos de señalización, incluyendo los que activan la cascada 
de MAPK y el factor de transcripción ERK (paso 3). Alternativamente, losGPCR se pueden entregar a los lisosomas, donde se degradan (paso 4), o 
pueden ser devueltos a la membrana plasmática en un endosoma recicla-
dor (paso 5), donde pueden luego interactuar con nuevos ligandos extra-
celulares (paso 6). 
Fuente: Tomado de SL Ritter y RA Hall. Nature Reviews MCB 
2009;10:820, Box 1b. Nature Reviews Molecular Cell Biology de Nature 
Publishing Group. Reproducido con permiso de Nature Publishing Group 
en el formato de reutilización en un libro/libro de texto mediante 
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REPASO
1. ¿Cuál es la función de las proteínas G en una vía de señaliza-
ción? 
2. Describa los pasos entre la unión de un ligando como el glu-
cagón a un receptor de siete transmembranas y la activación 
de un efector, como la adenilil ciclasa. ¿Cómo se suele atenuar 
la respuesta?
15.4 VÍAS EXPERIMENTALES
El descubrimiento y la caracterización 
de las proteínas de unión a GTP 
Durante las décadas de 1950 y 1960, Earl Sutherland y sus co-
legas en la Universidad Case Western Reserve descubrieron 
ciertas hormonas, como la epinefrina, que actúan uniéndose a 
un receptor específico en la superficie celular, lo que activa la 
enzima adenilil ciclasa en el interior de la membrana. Esta activa-
ción conduce a la producción de un segundo mensajero, el AMP 
cíclico, el cual se difunde en el citoplasma para iniciar la respues-
ta celular.revisado en 1 A finales de 1960, el concepto del segundo 
mensajero estaba bien establecido, pero se sabía poco sobre el 
mecanismo molecular preciso que permitía que una hormona (u 
otro ligando) se uniera en el exterior de la membrana para activar 
la actividad de la adenilil ciclasa. Se consideró una posibilidad 
muy probable de que el sitio activo de la adenilil ciclasa fuera 
parte del mismo receptor de hormonas.
Para conocer más sobre la relación entre los receptores de 
hormonas y la adenilil ciclasa, Martin Rodbell y Lutz Birnbaumer, 
de los Institutos Nacionales de Salud, comenzaron una serie de 
experimentos sobre las membranas plasmáticas aisladas de cé-
lulas de grasa y células hepáticas.2 Una de las primeras pregun-
tas que intentaron responder era si estas células, que responden 
a varias hormonas diferentes al producir cAMP, poseen una sola 
adenilil ciclasa que se activa por todas las diversas hormonas o 
591
15.4 • Vías experim
entales
tienen adenilil ciclasas separadas para cada una de las hormo-
nas a las que responden. Las células grasas se eligieron para 
estos estudios iniciales debido a que son fácilmente aisladas 
libres de otros tipos de células, responden a varias hormonas 
que causan un aumento rápido en los niveles intracelulares de 
cAMP (enzimas estimulantes implicadas en la degradación 
de los lípidos) y sus membranas plasmáticas pueden aislarse co-
mo “fantasmas” por lisis osmótica. Se descubrió que seis hormo-
nas diferentes (ACTH, epinefrina, glucagón, TSH, LH y prolactina) 
estimulan la actividad de la adenilil ciclasa en células grasas fan-
tasmas aisladas. Las curvas de respuesta a la dosis de las tres 
primeras hormonas que actúan por separado se muestran en la 
FIGURA 1. Como se muestra en la tabla 1, cuando estas hormo-
nas se combinaron en series de dos o tres, sus efectos sobre la 
actividad de la adenilil ciclasa no fueron aditivos, lo que sugiere 
que cada una de estas hormonas estimula la misma población de 
moléculas de adenilil ciclasa. Sin embargo, se demostró que las 
diferentes hormonas interactúan con receptores espacialmen-
te diferenciados. En conjunto, estos hallazgos le permitieron a 
Rodbell y Birnbaume proponer que, aunque los diversos recep-
tores hormonales estimulan una población común de moléculas 
de adenilil ciclasa, los receptores y los efectores adenilil ciclasa 
existen separados unos de otros en las membranas plasmáticas 
de las células grasas. 
En 1971 Rodbell y sus colegas publicaron una serie de artícu-
los sobre la estimulación de la adenilil ciclasa en las membranas 
plasmáticas aisladas de células hepáticas en respuesta al gluca-
gón y la epinefrina. Primero, midieron la unión de moléculas de 
glucagón marcadas radiactivamente al receptor en membranas 
plasmáticas aisladas. Debido a que el ATP es un sustrato de la 
reacción de la adenilil ciclasa, los efectos del ATP en la unión 
del glucagón marcado se controlaron, como lo fueron los efec-
tos de los otros tres nucleósidos trifosfatos comunes, UTP, CTP 
y GTP. Fue durante estas investigaciones que se señalaron las 
propiedades especiales del GTP.3 Uno de los efectos observa-
dos de los nucleósidos trifosfatos fue que causan la disociación 
del glucagón marcado que estaba unido a las membranas plas-
máticas aisladas. Mientras que ATP, UTP y CTP no afectaron la 
disociación del glucagón de las membranas a concentraciones 
inferiores a 100 mM, el GTP estimuló la disociación a concentra-
ciones tan bajas como 0.05 mM. En la FIGURA 2 se muestra una 
comparación de los efectos de ATP y GTP en la causa de la di-
sociación del glucagón de la membrana. (Téngase en cuenta que 
la concentración se traza en una escala logarítmica, indicando las 
grandes diferencias en la efectividad de los dos trifosfatos.) Estos 
resultados sugirieron al autor que los nucleótidos de guanilo indu-
cen un cambio en el estado o propiedades del receptor de glu-
cagón que disminuye su afinidad por el glucagón. Además, des-
cubrieron que las membranas hepáticas pueden hidrolizar GTP. 
En el último artículo de la serie, Rodbell y sus colegas abor-
daron la cuestión de si los efectos de los nucleótidos de guanilo 
en la unión del glucagón guardan alguna relación con las accio-
nes del glucagón en el sistema adenilil ciclasa de las membranas 
hepáticas.4 Como se muestra en la FIGURA 3, el GTP estimuló la 
actividad basal de la adenilil ciclasa y lo hizo a concentraciones 
tan bajas como 0.01 mM. Ninguno de los otros nucleótidos po-
seía esta actividad. Los autores concluyeron que los nucleótidos 
de guanilo son necesarios para la activación de la adenilil ciclasa 
por el glucagón. Estudios posteriores en otros laboratorios de-
mostraron que el GTP potencia la respuesta de los sistemas de 
adenilil ciclasa a otras hormonas, aun las hormonas peptídicas, 
las catecolaminas (p. ej., epinefrina) y las prostaglandinas.
Los análogos no hidrolizables de los nucleósidos trifos-
fatos son útiles porque permiten a los investigadores distin-
guir entre los efectos de la unión de nucleótidos de los de la 
0
10–8 10–7
A
C
T
IV
ID
A
D
 A
D
E
N
IL
 C
IC
LA
S
A
CONCENTRACIÓN DE HORMONA (M)
Dentrol
ACTH
Glucagón
Epinefrina
10–6 10–5 10–4
1.0
2.0
3.0
4.0
FIGURA 1 Efectos de las concentraciones variables de ACTH, epinefri-
na y glucagón en la actividad adenilil ciclasa de la célula grasa fantas-
ma. La línea punteada representa la actividad en ausencia de hormonas 
añadidas. (La adenilil ciclasa se llamó inicialmente adenil ciclasa y más 
tarde se nombró adenilato ciclasa).
Fuente: De L Birnbaumer y M Rodbell. J Biol Chem 1969;244:3478. 
TABLA 1 Efectos de las combinaciones de hormonas, a concentraciones supramáximas, sobre la actividad 
de la adenilil ciclasa en las células grasas fantasma*
Adiciones
 Cambio en la actividad de la adenilil ciclasa debido a las hormonas
Experimento 1 (37°) Experimento 2 (30°)
Hallazgos Calculado si es aditivo Hallazgos Calculado si es aditivo
ACTH 0.57 ± 0.02 1.19 ± 0.07
Epinefrina 1.00 ± 0.06 1.79 ± 0.11
Glucagón 0.32 ± 0.01 0.57 ± 0.04
ACTH + epinefrina 0.80 ± 0.04 1.57 2.04 ± 0.12 2.98
Epinefrina + glucagón 0.99 ± 0.05 1.26 2.13 ± 0.10 2.36
ACTH + glucagón 0.64 ± 0.02 0.89 1.33 ± 0.06 1.76
ACTH + epinefrina + glucagón 0.85 ± 0.04 1.88 2.30 ± 0.10 3.55
* La actividad de adenilil ciclasa se midió a 37° en ausencia del, o a 30° en presencia del, sistema regenerador de ATP. Las siguientes concentra-
ciones de las hormonas utilizadas, ya sea individualmente o en combinación: ACTH, 400 µg por mL; epinefrina, 400 µg por mL; glucagón, 60 
µg por mL. Los valores son la media de la determinación por triplicado± desviación estándar.
Fuente: L Birnbaumer y M Rodbell. J Biol Chem 1969;244:3479.
(continúa)
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
592 hidrólisis de nucleótidos. Cuando un análogo no hidrolizable 
del GTP, 5´guanililimododifosfato, Gpp(NH)p (5´-guanylylimodo 
diphosphate) se incubó con las membranas plasmáticas del 
hígado, el glucagón, ATP, y otros ingredientes necesarios para 
la activación de la adenilil ciclasa, Gpp(NH)p imitó los efectos 
estimulatorios del GTP. De hecho, el análogo del GTP no hi-
drolizable activó la adenilil ciclasa incluso en la ausencia de 
hormonas.5 Estos resultados indicaron que la unión de GTP, en 
lugar de su hidrólisis, desempeñó una función importante en la 
activación de la adenilil ciclasa. La principal diferencia entre los 
efectos del GTP y un análogo del GTP no hidrolizable es que el 
primero estimula la adenilil ciclasa sólo transitoriamente, mientras 
que el último estimula la enzima por un periodo prolongado. 
Estos hallazgos llevaron a los investigadores a enfocarse en el 
mecanismo por el cual el GTP normalmente se hidroliza por el 
sistema de la adenilil ciclasa. 
A mediados de la década de 1970, varios laboratorios, 
incluyendo el de Rodbell, identificaron una GTPasa ubicada 
dentro de las membranas plasmáticas de varias células. En un 
estudio clave Don Cassel y Zvi Selinger, de la Universidad hebrea 
de Jerusalén, descubrieron que la adición de isoproterenol (una 
hormona de catecolamina similar a la epinefrina) al sistema 
de ensayo de la membrana plasmática GTPasa causó 30-70% de 
aumento en la hidrólisis de [32p] GTP cuando se midió la 
liberación de 32Pi (FIGURA 4).6 Cassel y Selinger propusieron 
que la hidrólisis del GTP por la GTPasa sirve para apagar la 
adenilil ciclasa activada, retornando la enzima al estado basal 
inactivo.
En un estudio posterior, estos mismos investigadores hicie-
ron una conexión importante entre la proteína de unión al GTP, 
como llegó a ser llamada, y la infame toxina del cólera. Esta es 
una enfermedad causada por una toxina bacteriana que produ-
ce diarrea en exceso y la consiguiente pérdida de agua en in-
dividuos infectados. Durante los inicios de la década de 1970, 
varios laboratorios descubrieron que la toxina del cólera actúa 
estimulando la adenilil ciclasa en las células del epitelio intestinal. 
Se hizo evidente que la toxina del cólera imita la acción de las 
hormonas al actuar sobre uno de los componentes comúnmente 
0
–1–2–3–4–5–6–7–8–9
20
40
60
GTP
GTP o ATP (log[M])
12
5 
I-
G
LU
C
A
G
Ó
N
 D
IS
O
C
IA
D
O
 (
%
)
ATP
80
100
FIGURA 2 Efectos de las concentraciones variables de GTP y ATP en 
la disociación de [125I] glucagón de las membranas plasmáticas de 
celulas hepáticas. En este experimento, las membranas se preincuba-
ron por 15 minutos en un medio que contenía glucagón marcado. 
Entonces se añadió GTP o ATP en presencia de un gran exceso de 
glucagón no marcado. Después de 15 minutos de incubación en uno 
u otro nucleósido trifosfato, se tomaron muestras para medir el 
glucagón marcado que permanecía unido. El porcentaje de unión, 
el glucagón marcado disociado durante la incubación con ATP o GTP, 
se calculó comparando la radiactividad unida presente en el comienzo 
y al final de los 15 minutos de la incubación con el nucleósido trifosfato.
Fuente: De M Rodbell, et al. J Biol Chem 1971;246:1873.
0
0
200
400
600
800
1000
5 10
MINUTOS
BASAL
GLUCAGÓN
P
M
O
LE
S
 A
M
P
 C
ÍC
LI
C
O
/M
G
 P
R
O
T
E
ÍN
A
GLUCAGÓN
+GTP
FLUORURO
15 20
FIGURA 3 El efecto del ion fluoruro, el glucagón y una combinación 
de glucagón y GTP en la formación de AMP cíclico por una prepara-
ción de membranas plasmáticas de células hepáticas aisladas. La esti-
mulación marcada por GTP que se muestra aquí se logró con una con-
centración de GTP de 0.01 mM. También se descubrió que el ion 
fluoruro es un activador efectivo de adenilil ciclasa y se usó en numero-
sos ensayos posteriores.
Fuente: De M Rodbell, et al. J Biol Chem 1971;246:1879.
5 10
50
100
150
200
250
TIEMPO (min)
15 20
Isoproterenol B
No
adiciones A
G
T
P
 H
ID
R
Ó
LI
S
IS
 (
pm
ol
/m
g 
pr
ot
eí
na
)
II–A
FIGURA 4 El curso temporal de la hidrólisis de GTP en presencia y 
ausencia de la catecolamina isoproterenol por membranas de eritroci-
tos aisladas de pavo. El efecto de la hormona se observa en la curva 
inferior, que traza la diferencia en la hidrólisis de GTP entre preparacio-
nes de hormonas tratadas y membranas controladas.
Fuente: Reimpreso de D Cassel y Z Selinger. Catecholamin estimulated 
GTPase activity in turkey erythrocyte membranes. Biochim Biophys Acta 
1976;452:543. Copyright 1976, con permiso de Elsevier Science. 
593
15.4 • Vías experim
entales
presentes en el sistema adenilil ciclasa. En 1977 Cassel y Selinger 
demostraron que la toxina actuaba inhibiendo la actividad de la 
GTPasa de la membrana, que tenía el efecto de mantener la ade-
nilil ciclasa en un estado estimulado prolongado (FIGURA 5).7 
Los resultados de estos y otros experimentos demostraron 
la existencia de un componente regulador del sistema hormo-
na-adenilil ciclasa que se activó mediante la unión del GTP y se 
desactivó mediante la hidrólisis del GTP. La atención se dirigió a 
varias otras cuestiones. ¿Es la proteína de unión al GTP una parte 
integral de la adenilil ciclasa o un componente separado? Si la 
proteína de unión al GTP es un componente separado, ¿cuál es 
su estructura y cómo interactúa con los otros componentes prin-
cipales del sistema, el receptor y la adenilil ciclasa? 
La purificación de la proteína de unión al GTP fue llevada 
a cabo en 1980 por Alfred Gilman y sus colaboradores en la 
Universidad de Virginia. La purificación se logró extrayendo pro-
teínas de las membranas plasmáticas hepáticas en detergente 
y sometiendo la mezcla a seis procedimientos cromatográficos 
sucesivos (tabla 2).8 Como se indica en la tabla, la actividad espe-
cífica del extracto detergente aumentó aproximadamente 2 000 
veces durante el procedimiento de purificación, que correspon-
de a una purificación de 5 000 a 10 000 veces de las membranas 
plasmáticas, o aproximadamente 100 000 veces de la proteína 
celular total. Cuando la proteína de unión a GTP purificada fue 
sometida a SDS-PAGE, se encontraron tres polipéptidos distintos 
(masas moleculares relativas de 52, 45 y 35 kDa), lo que indica 
que la proteína reguladora era un complejo de multisubunida-
des. De los tres polipéptidos identificados en el estudio inicial, 
el polipéptido de 52 kDa estaba presente en cantidades mucho 
más pequeñas y variables y finalmente se descubrió que no era 
miembro de la proteína de unión al GTP. El polipéptido de 45 kDa 
se conoce como la subunidad α y el polipéptido de 35 kDa como 
la subunidad β. Posteriormente se descubrió un tercer polipépti-
do de 9 kDa (la subunidad γ). De las tres subunidades, se mostró 
que la subunidad α de 45 kDa es el polipéptido que contiene el 
sitio de unión a GTP. 
La purificación de la proteína de unión al GTP sentó las ba-
ses para el análisis de las propiedades moleculares y bioquími-
cas de la proteína. Como resultado de estos estudios, Gilman 
propuso que la activación de la adenilil ciclasa sigue a la disocia-
ción de la proteína de unión a GTP en sus subunidades, y que 
la subunidad α disociada con un GTP unido es responsable de 
activar la enzima productora de cAMP.9,10
Referencias
 1. Robison, GA, Butcher, RW, & Sutherland, EW. Cyclic AMP. 
Annu Rev Biochem 1969;37:149-174.
 2. Birnbaumer, L & Rodbell, M. Adenyl cyclase in fat cells: II. 
Hormone receptors. J Biol Chem 1969;244:3477-3482.
 3. Rodbell, M, et al. The glucagon-sensitive adenyl cyclase sys-
tem in plasma membranes of rat liver: IV. Effects of guanyl 
nucleotides on binding of 125I-glucagon. J Biol Chem 1971; 
246:1872-1876.
 4. Rodbell, M, et al. The glucagon-sensitive adenyl cyclase sys-
tem in plasma membranes of rat liver: V. An obligatoryrole of 
guanyl nucleotides in glucagon action. J Biol Chem 1971;246: 
1877-1882.
 5. Londos, C, et al. 5’-Guanylylimidodiphosphate, a potent acti-
vator of adenylate cyclase systems in eukaryotic cells. Proc 
Nat’l Acad Sci USA 1974;71:3087-3090.
 6. Cassel, D & Selinger, Z. Catecholamine-stimulated GTPase 
activity in turkey erythrocyte membranes. Biochim Biophys 
Acta 1976;452:538-551.
 7. Cassel, D & Selinger, Z. Mechanism of adenylate cyclase acti-
vation by cholera toxin: Inhibition of GTP hydrolysis at the 
regulatory site. Proc Nat’l Acad Sci USA 1977;74:3307-3311.
 8. Northup, J, et al. Purification of the regulatory component of 
adenylate cyclase. Proc Nat’l Acad Sci USA 1980;77:6516-
6520.
 9. Smigel, MD, Northup, JK, & Gilman, AG. Characteristics of the 
guanine nucleotide-binding regulatory component of aden-
ylate cyclase. Recent Prog Horm Res 1982;38:601-624.
 10. Northup, JK, et al. The subunits of the stimulatory regulatory 
component of adenylate cyclase. J Biol Chem 1983;258:11369-
11376.
GTP, μM
0
5
10
0
50
100
150
200
250
300
0 1 2 20
350
0 0.5 1.0
A
de
ni
la
to
 c
ic
la
sa
,
pm
ol
 c
A
M
P
/m
g 
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 m
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C
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ul
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po
r 
G
T
P
as
a,
pm
ol
 P
l/m
g 
pr
ot
eí
na
 p
or
 m
in
FIGURA 5 Efecto de la toxina del cólera en las actividades de la 
GTPasa estimulada por catecolamina (izquierda) y de la adenilil cicla-
sa (derecha) en varias concentraciones de GTP. Las membranas pre-
tratadas en ausencia (círculos vacíos) o presencia (círculos cerrados) de 
toxina se analizaron en cuanto a las actividades de la GTPasa y de la 
adenilil ciclasa en las concentraciones de GTP indicadas. En presencia 
de la toxina, la actividad más baja de la GTPasa (izquierda) conduce a 
un nivel elevado de la actividad de la adenilil ciclasa (derecha). 
Fuente: Tomada de D Cassel y Z Selinger. Proc Nat’l Acad Sci USA 
1977;74:3309.
TABLA 2 Purificación del componente regulador de la adenilil 
ciclasa del hígado de conejo* 
Paso
Proteína 
(mg)
Total 
unida-
des 
(nmol/
min)
Recupe- 
ración 
(%)
Actividad 
especí-
fica
(nmol/
min mg)
Extracto de 
quelato de 
membra-
nas
2 020 4 380 100 2.2
DEAE-
Sefacel
114 2930 67 26
Ultrogel AcA 
34
9.8 1820 42 190
Heptilamina-
Sefarosa
0.70 740 17 1 060
Hidroxi- 
apatita
0.03 350 8.0 1 200
GTP-
Sefarosa
0.18 290 6.6 1 600
DEAE-
Sefacel
0.039 150 3.5 3 800
* Se extrajeron y purificaron membranas plasmáticas de hígado de 
conejo (8.6 g de proteína). La actividad se midió mediante la reconsti-
tución de la actividad de la adenilil ciclasa activada por fluoruro. La 
actividad específica se define como la cantidad de actividad reconsti-
tuida por cantidad de proteína añadida a la reconstitución. Las recu-
peraciones son acumulativas a través de la preparación. 
Fuente: JK Northup, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1980;77:6518.
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación entre células
594
15.5 PERSPECTIVA HUMANA
Trastornos asociados con receptores acoplados a proteína G
Los GPCR representan la familia más grande de genes codifica-
dos por el genoma humano. Su importancia en la biología huma-
na se refleja en el hecho de que más de un tercio de todos los 
medicamentos recetados actúan como ligandos que se unen a 
esta gran superfamilia de receptores. Se han rastreado una serie 
de trastornos hereditarios a defectos tanto en GPCR (FIGURA 1) 
como en las proteínas G heterotriméricas (tabla 1). La retinitis pig-
mentosa (RP, retinitis pigmentosa) es una enfermedad hereditaria 
caracterizada por la degeneración progresiva de la retina y la po-
sible ceguera. La RP puede ser causada por mutaciones en los 
genes que codifican la rodopsina, el pigmento visual de los basto-
nes. Muchas de estas mutaciones conducen a la terminación pre-
matura o al plegamiento incorrecto de la proteína rodopsina y su 
eliminación de la célula antes de alcanzar la membrana plasmá-
tica (sección 8.7). Otras mutaciones pueden conducir a la síntesis 
de una molécula de rodopsina que no puede activar su proteína 
G y que no puede pasar la señal corriente abajo al efector. 
 La RP resulta de una mutación que conduce a una pérdida 
de función del receptor codificado. Muchas mutaciones que alte-
ran la estructura de las proteínas de señalización pueden tener 
un efecto opuesto, lo que se describe como una “ganancia de 
función”. En uno de estos casos, se ha encontrado que las muta-
ciones causan un tipo de tumor tiroideo benigno, llamado adeno-
ma. A diferencia de las células tiroideas normales que secretan 
hormona tiroidea en respuesta a la estimulación de la hormona 
pituitaria TSH, las células de estos adenomas tiroideos secre-
tan grandes cantidades de hormona tiroidea sin tener que ser 
estimuladas por TSH (se dice que el receptor actúa de manera 
constitutiva). El receptor de TSH en estas células contiene una 
sustitución de aminoácidos que afecta a la estructura del tercer 
asa intracelular de la proteína (FIGURA 1, mutaciones en los sitios 
5 o 6). Como resultado de la mutación, el receptor de TSH activa 
constitutivamente una proteína G en su superficie interna, en-
viando una señal continua a través de la vía que conduce no sólo 
a la secreción de la hormona tiroides excesiva, sino también a la 
proliferación celular excesiva que causa el tumor. Esta conclusión 
se verificó introduciendo el gen mutante en células cultivadas 
que normalmente carecen de este receptor y demostrando que 
la síntesis de la proteína mutante y su incorporación a la mem-
brana plasmática conduce a la continua producción de cAMP en 
las células genéticamente modificadas.
La mutación que causa los adenomas tiroideos no se en-
contró en la porción normal de la tiroides de un paciente sino 
sólo en el tejido tumoral, lo cual indicó que la mutación no era he-
reditaria sino que surgió en una de las células de la tiroides, que 
luego proliferaron para dar lugar al tumor. Una mutación en una 
célula del cuerpo, como una célula tiroidea, se llama mutación 
somática para distinguirla de una mutación heredada que estaría 
presente en todas las células del individuo. Como será evidente 
en el siguiente capítulo, las mutaciones somáticas son una causa 
principal de cáncer en los seres humanos. Se ha demostrado 
que al menos un virus causante de cáncer codifica una proteína 
TABLA 1 Enfermedades de los seres humanos relacionadas 
con la vía de la proteína G
Enfermedad Defecto en la proteína G*
Osteodistrofia hereditaria de 
Albright y pseudohipoparati-
roidismo
Gsα
Síndrome de McCune-Albright Gsα
Tumores pituitarios, tiroideos 
(oncogén gsp)
Gsα
Tumores adrenocorticales, de 
ovario (oncogén gip)
Giα
Combinada pubertad precoz y 
pseudohipoparatiroidismo
Gsα
Enfermedad
Defecto del receptor 
acoplado a proteína G
Hipercalcemia hipocalciúrica fa-
miliar
Análogo humano del receptor 
BoPCAR1 
Hiperparatiroidismo neonatal 
grave
Análogo humano de receptor 
BoPCAR1 (homocigoto)
Hipertiroidismo (adenomas tiroi-
deos) 
Receptor de tirotropina
Pubertad precoz masculina fami-
liar 
Receptor de hormona luteini-
zante 
Diabetes insípida nefrogénica 
unida a X
Receptor de vasopresina V2
Retinitis pigmentosa Receptor de rodopsina
Daltonismo, variaciones de sensi-
bilidad espectral 
Receptor de opsina del cono 
Deficiencia familiar de glucocor-
ticoides y deficiencia aislada 
de glucocorticoides
Receptor de hormona adre-
nocorticotropa (ACTH) 
Estatura baja, obesidad Receptor de ghrelina 
Obesidad grave de inicio tempra-
no
Receptor de melanocortina-4 
(hetererocigoto)
Disminución de la fertilidad Receptor de hormona folicu-
loestimulante
* Como se describe en el texto, una proteína G con una Gsα actúa para 
estimular al efector, mientras que una proteína G con una Giα inhibe 
al efector.
Fuente: DE Clapham, reimpreso con permiso de Nature 1994;(371):109, co-
pyright 1994. Nature por Nature Publishing Group. Reproducido con per-
miso de Nature Publishing Group en el formatode reutilización en un li-
bro/libro de texto a través de Copyright Clearance Center.Intracelular
Extracelular
NH2
COOH
2
4
7
6
5
8
1
3
FIGURA 1 Representación bidimensional de un receptor transmembra-
na “compuesto” que muestra los sitios aproximados de un número de 
mutaciones responsables de causar enfermedades humanas. La ma-
yoría de las mutaciones (números 1, 2, 5, 6, 7 y 8) resultan en estimula-
ción constitutiva del efector, pero otros (3 y 4) resultan en el bloqueo de 
la capacidad del receptor de estimular al efector. Las mutaciones en los 
sitios 1 y 2 se encuentran en el receptor de la hormona estimulante de 
melanocitos (MSH, melanocyte-stimulating hormone); 3 en el receptor 
de la hormona adrenocorticotropa (ACTH, adrenocorticotrophic hormo-
ne); 4 en el receptor de vasopresina; 5 y 6 en el receptor de la hormona 
estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone); 7 en el re-
ceptor de la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone), y 8 en ro-
dopsina, el pigmento sensible a la luz pigmento de la retina.
15.6 • Segundos m
ensajeros
595
15.6 Segundos mensajeros
AMP cíclico es un segundo mensajero capaz de difundirse a otras 
partes dentro de la célula. La síntesis de AMP cíclico sigue la 
unión de un primer mensajero —una hormona u otro ligando— a 
un receptor en la superficie externa de la célula. En la FIGURA 15-8 
se muestra la difusión de AMP cíclico dentro del citoplasma de 
una neurona después de la estimulación por una molécula men-
sajera extracelular. Mientras que el primer mensajero se une ex-
clusivamente a una sola especie receptora, el segundo mensajero 
a menudo estimula una variedad de actividades celulares. Como 
resultado, los segundos mensajeros permiten que las células orga-
nicen una respuesta coordinada a gran escala después de la esti-
mulación por un único ligando extracelular. Otros segundos son 
Ca2+, fosfoinosítidos, inositol trifosfato, diacilglicerol, cGMP y 
óxido nítrico. 
El descubrimiento de AMP cíclico 
¿Cómo la unión de una hormona a la membrana plasmática cam-
bia la actividad de las enzimas citoplásmicas, como la glucógeno 
fosforilasa, una enzima implicada en el metabolismo del glucóge-
no? La respuesta a esta pregunta fue proporcionada por estudios 
que comenzaron a mediados de la década de 1950 en los labora-
torios de Earl Sutherland y sus colegas de la Universidad de Case 
Western Reserve. El objetivo de Sutherland era desarrollar un 
sistema in vitro para estudiar las respuestas fisiológicas a las hor-
monas. Después de un esfuerzo considerable, fue capaz de acti-
var glucógeno fosforilasa en una preparación de células rotas que 
habían sido incubadas con glucagón o epinefrina. Esta prepara-
ción de célula-rota debió dividirse mediante centrifugación en 
una fracción particulada que constaba principalmente de mem-
branas de células y una fracción sobrenadante. Aunque el glucó-
que actúa como un GPCR constitutivamente activo. El virus es 
un tipo de virus del herpes que es responsable del sarcoma de 
Kaposi, que causa lesiones violáceas en la piel y es frecuente 
en pacientes con sida. El genoma del virus codifica un receptor 
constitutivamente activo para la interleucina-8, que estimula vías 
de señalización que controlan la proliferación celular.
Como se observa en la tabla 1, las mutaciones en los genes 
que codifican las subunidades de proteínas G heterotriméricas 
también pueden conducir a trastornos hereditarios. Esto se ilus-
tra en un informe sobre dos pacientes masculinos que padecen 
una rara combinación de trastornos endocrinos: pubertad precoz 
e hipoparatiroidismo. Ambos pacientes contenían una única sus-
titución de aminoácidos en una de las isoformas G. La alteración 
en la secuencia de aminoácidos causó dos efectos en la proteína 
G mutante. A temperaturas por debajo de la temperatura normal 
del cuerpo, la proteína G mutante se mantuvo en estado activo, 
aun en ausencia de un ligando unido. Por el contrario, a tempera-
turas normales del cuerpo, la proteína G mutante estaba inactiva, 
ambas en presencia y ausencia de ligando unido. Los testículos, 
que son alojados fuera del núcleo del cuerpo, tienen una tempe-
ratura más baja que los órganos viscerales del cuerpo (33 ºC vs. 
37 ºC). Normalmente, las células endocrinas de los testículos ini-
cian la producción de testosterona en el momento de la pubertad 
en respuesta a la hormona pituitaria LH, que comienza a produ-
cirse en ese momento. La LH circulante se une a los receptores 
LH en la superficie de las células testiculares, induciendo la sín-
tesis de cAMP y la producción posterior de la hormona del sexo 
masculino. Las células testiculares de los pacientes que portan 
la mutación de la proteína G se estimularon para sintetizar cAMP 
en ausencia del ligando LH, conduciendo a la síntesis de testos-
terona y la pubertad precoz. En contraste, la mutación en esta 
misma subunidad Gα en las células de las glándulas paratiroides, 
que funcionan a una temperatura de 37 ºC, causó que la proteína 
G permaneciera inactiva. Como resultado, las células de la 
glándula paratiroides no pudieron responder a los estímulos que 
normalmente provocarían la secreción de hormona paratiroides, 
lo que condujo a la enfermedad de hipoparatiroidismo. El hecho 
de que la mayoría de los órganos corporales funcionaran de 
manera normal en estos pacientes sugiere que esta isoforma Gα 
particular no es esencial en las actividades de la mayoría de las 
otras células. 
Se considera que las mutaciones son cambios raros e 
incapacitantes en la secuencia de nucleótidos de un gen. Los 
polimorfismos genéticos, en cambio, se consideran variaciones 
comunes y “normales” dentro de la población (sección 10.15). 
Sin embargo, ha quedado claro en los últimos años que los 
polimorfismos genéticos pueden tener un impacto considerable 
en la enfermedad de los seres humanos, haciendo que ciertos 
individuos sean más o menos susceptibles a trastornos particulares 
que otros individuos. Esto ha sido bien documentado en el caso 
de GPCR. Por ejemplo, ciertos alelos del gen que codifican el 
receptor adrenérgico β2 se han asociado con mayor probabilidad 
de desarrollar asma o hipertensión; ciertos alelos de un recep-
tor de dopamina están asociados con un mayor riesgo de abuso 
de sustancias o esquizofrenia, y ciertos alelos de un receptor 
de quimiocinas (CCR5, chemokine receptor) se asocian con una 
supervivencia prolongada en individuos infectados por VIH. Como 
se discutió en el capítulo 10, la identificación de asociaciones entre 
la susceptibilidad a enfermedades y polimorfismos genéticos es 
un interés actual de la investigación clínica.
FIGURA 15-8 La formación localizada de cAMP en una célula viva en respuesta a la adición de una molécula mensajera extracelular. Esta serie de fo-
tografías muestra una célula nerviosa sensorial de la liebre marina Aplysia. La concentración de cAMP libre se indica por color: azul representa una baja 
concentración de cAMP, amarillo una concentración intermedia, y rojo una concentración alta. La imagen de la izquierda muestra el nivel de cAMP intra-
celular en la neurona no estimulada, y las tres imágenes siguientes muestran los efectos de la estimulación por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxi-
triptamina) en los momentos indicados. Se debe notar que los niveles de cAMP caen en 109 s a pesar de la presencia continua del neurotransmisor. (El ni-
vel de cAMP se determinó indirectamente en este experimento mediante microinyección de una proteína cinasa dependiente de cAMP, marcada con 
fluoresceína y rodamina en diferentes subunidades. La transferencia de energía entre las subunidades (véase p. 697) proporciona una medida de la con-
centración de cAMP.)
Fuente: Tomada de Brian J Bacskai, et al. Science 1993;260:223. Reproducido con permiso de AAAS.
120 μm
Antes de 5-HT 19 s después 50 μm 5-HT 109 s después de 5-HT 10 min después de 5-HT 
C
APÍTU
LO
 15 • Señalización celular y transducción de señal: com
unicación