VIH Y SIDA

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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Etiología: Virus de inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2:
Familia: Retrovirus, Subfamilia: Lentivirus.
Se clasifica además en múltiples subtipos agrupados en 4 grupos M, N, O, P. Envoltura: GP120 (unión a CD4), GP41 (unión a CXCR4-CCR5)
Cápside: icosaédrica: p24
Genoma: RNA monocatenario, positivo, 9 genes:
· GAG: proteínas de la cápside y la matriz
· ENV: glicoproteínas de envoltura
· POL: proteasa, transcriptasa inversa (TI), RNAsa, integrasa.
· 2 genes de proteínas reguladoras
· 4 genes de proteínas accesorias
Epidemiología: prevalencia: 4/1000 adultos, incidencia: 14,7/ 100,000 habitantes. 2/3 en hombres. Cerca de 30 años.
Transmisión:
· Sexual: vaginal, anal y oral. Es la más frecuente. R= 0,1 – 3%
· Sanguínea: transfusiones, jeringas, transplantes, accidentes contacto con sangre. Por exposición percutánea R=0,3%. Menos probabilidad de contagio que HepC o HepB
· Vertical: transplacentario o en canal de parto, lactancia (15%)
Fisiopatología
1. Unión GP120-CD4 y requiere la unión GP41- CCR5 (MF y LT) y CXCR4 (LT)
2. Fusión de membrana y envoltura
3. Síntesis de ADNc (-) por TI, síntesis de ADNc (+) con alto índice de errores y mutaciones.
4. Integración al ADN hospedador
5. Transcripción y traducción a poliproteínas
6. Formación de proteínas del virus por la proteasa
7. Formación del virión
8. Gemación a través de la membrana integrándose a la futura envoltura.
Se replica activamente en menos del 1% de los linfocitos infectados, en la mayoría se mantiene latente conformando un reservorio.
A raíz de esto se produce una disminución de la vida media de los LT CD4+ a 2 días y una hiperplasia de LB con formación de una hipergammaglobulinemia policlonal.
Además se ha visto que el virus está presente en células fagocíticas: de Langerhans, dendríticas submucosas, microglía cerebral.
Clínica
Historia natural de la enfermedad
1. Primoinfección: pasa desapercibida en más de la mitad de los casos.
Período de mayor contagio por una alta concentración de viriones en el plasma detectables como CV a las 2 a 6 semanas. El VIH invade tejido linfático y disminuyen los CD4 (memoria por tener CCR5) en órganos linfoides secundarios (H, B, Ganglios) y también en MALT: sobre todo en GALT. Los anticuerpos tardan 3 a 6 semanas en aparecer (4-12).
Puede ser asintomático o presentarse como un Síndrome Retroviral agudo (50-70%):
· PI: 1-4 Semanas (promedio 2 sem) y Duración: 1-2 semanas, siempre <12sem.
· Fiebre, mialgias, sudoración nocturna, artralgias, faringitis, adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, elevación de transaminasas, pancreatitis. Exantema maculo papular en cara tronco y extremidades.
· Lab: trombocitopenia, leucopenia (síndrome mononucleósico)
· Puede presentar una inmunosupresión aguda e infecciones oportunistas como candidiasis o TBC
· Puede presentar una meningoencefalitis aséptica aguda, Sme. Guillan Barré.
Seroconversión (2-6 Sem): detección de p24 del core viral en suero. Anticuerpos después de 4 a 18 semanas (período de ventana).
2. Período de latencia (fase intermedia o crónica): dura meses o años.
Luego de pasado el periodo inicial se establece un equilibrio entre la replicación viral y la destrucción viral mediada por el sistema inmune, principalmente por destrucción por LT citotóxicos (CD8). A medida que pasa el tiempo, a partir de aproximadamente el primer año de la infección, la carga viral disminuye notablemente y van disminuyendo de forma paulatina los CD4.
Puede ser asintomático o presentar:
· Adenopatías difusas asintomáticas: linfadenopatía persistente: ganglios linfáticos >1cm, 2 o más, extrainguinales, no asociados a otras patologías por >3 meses.
· Candidiasis oral o vaginal
· Diarrea, fatiga, fiebre.
· Citopenias asintomáticas: trombocitopenia <150.000, presentando una púrpura de patogenia autoinmunitaria (el megacariocito tiene Rc CD4 y CXCR4; existen anticuerpos antiplaquetarios). Clínica igual a trombocitopenia idiopática: petequias, equimosis mucocutáneas, hematomas, epistaxis, melena, hematuria, metrorragia, hipermenorrea, etc.
· Manifestaciones neurológicas inespecíficas, centrales o periféricas.
· Estado de inflamación crónico producido por el propio HIV o por hiperactivación inmunológica que produce: envejecimiento acelerado, deterioro cognitivo, ateroesclerosis, DBT, IRC y aumenta el riesgo de ciertas neoplasias.
	
	Categoría Clínica
	Cifra de CD4+/uL
	A
	B
	C
	>500 (>29%)
	A1
	B1
	C1
	200-500 (14-29%)
	A2
	B2
	C2
	<200 (<14%)
	A3
	B3
	C3
A. Primoinfección, asintomático con adenopatía generalizada.
B. Enfermedades asociadas no definidoras
C. Enfermedades definidoras de SIDA
3. Fase Final: SIDA
Enfermedades desarrolladas según CD4+/uL
	>500 CD4
	<200 CD4
	Sarcoma de Kaposi Vaginitis Candidiásica Síndrome retroviral agudo
Linfadenopatía generalizada persistente
	Neumonía por P. jirovecii*
HSV crónico/diseminado >1mes* Toxoplasmosis (cerebral)* Histoplasmosis (diseminada)* Coccidioidomicosis (diseminada)* Criptosporidiosis crónica* Microsporidiosis
TBC extrapulmonar/miliar* Leishmaniasis visceral Criptococosis (extrapulmonar)*
	200 – 500 CD4
	<50 CD4
	Neumonía por neumococo
	CMV diseminado (extrahepático, bazo y linfáticos)
	TBC pulmonar*
	>1mes*
	Zóster
	Retinitis por CMV*
	Muguet
	M. avium, intracellulare diseminado*
	Candidiasis esofágica*
	LMP*
	Criptosporidiosis
	
	Linfoma NO Hodgkin: Burkitt, inmunoblástico
	
	y cerebral 1ª.*
	
Otras infecciones:
· Cáncer de cervix invasivo*
· Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar*
· Encefalopatía por HIV*
· Isosporidiasis crónica*
· Micobacteriosis*
· Neumonía recurrente*
· Leucoencefalopatía multifocal progresiva (<50 CD4)*
· Sepsis por salmonella no typhi*
· Wasting Syndrome*
* Enfermedades definidoras de SIDA (categoría C)
Clasificación de los pacientes VIH según la progresión
1. Progresores Rápidos (5-10%)
· Progresión a SIDA entre 1 y 5 años de la infección
· Disminución rápida en los niveles de CD4+
· Disminución rápida de la respuesta CD8
· Carga Viral alta (>10,000 copias de ARN/ml) que no cae de forma importante tras la infección primaria.
· VIH-1 con fenotipo inductor de sincitios.
2. Progresores Típicos (80-90%)
· Progresión a partir de los 5 anos con mediana de progresión a SIDA de 10 años.
· Respuesta CD8 citotóxica importante tras la primoinfección.
· Descenso muy importante de la carga viral tras la primoinfección.
3. Progresores lentos (5-10%)
· Pacientes asintomáticos infectados por el VIH-1 con mas de 10 años de seguimiento sin inmunosupresión celular (>500 linfocitos CD4+/mm3) y sin haber recibido tratamiento antirretroviral.
· Fuerte respuesta inmunológica humoral y celular.
· Polimorfismo de CCR5 (∆32), CCR2, CXCR4
· Carga Viral muy baja o negativa
· VIH-1 de fenotipo no inductor de sincitios
Enfermedades que presenta un paciente HIV +
Infecciones Pulmonares:
· Neumonía bacteriana (S. pneumoniae): fiebre alta <7 días, infiltrado lobular. Lab: leucocitosis y aumento de Proteína C reactiva. Tratamiento: cefalosporinas de 3ªG o levofloxacina.
· Neumonía por TBC o Pneumocistis jirovecii: >7 días de evolución, patrón intersticial, tos no productiva. Lab: aumento de la LDH. Por P. jirovecii: Rx puede ser normal, realizar DLCO, gammagrafía con galio o gasometría arterial, si dan anormales solicitar examen de esputo, fibrobroncoscopía con LBA. Tratamiento: TMP-SMX.
Infecciones Gastrointestinales
· Candidiasis: oral, faringe.
· Leucoplasia oral vellosa: VEB.
· Candidiasis esofágica: disfagia, pirosis. Tratamiento antifúngico con nistatina tópica y fluconazol sin esperar la confirmación endoscópica.
· Esofagitis por CMV o HSV, sospechar si no hay Muguet asociado o no mejora con tratamiento antifúngico.
· Gastritis por CMV
· Colangitis esclerosante por CMV o coccidios
· Colecistitis alitiásica o estenosis papilar
· Hepatitis por TBC, micobacteriosis, CMV, virus de hepatitis, carcinomas (Sarcoma de Kaposi, linfoma, CHC). Hepatotoxicidad medicamentosa o alcohólica. Solicitar: ECO, TAC, Biopsia y cultivo.
· Diarrea: Salmonella, Campylobacter,Shigella, Giardia, Coccidios, CMV, M. avium – intercellulare.
Sistema Nervioso Central
Manifestaciones por HIV
· Meningoencefalitis autolimitada, crónica o recidivante. Asociada a la primoinfección.
· Polirradiculoneuritis aguda símil Guillan Barré
· Multineuritis, polimiositis por mecanismos autoinmunitarios asociado a anticuerpos contra antígenos aún no definidos de músculo y nervio.
· Complejo demencia del SIDA:
· Demencia subcortical progresiva
· Cambios conductuales
· Trastornos motores
· Amnesia y pérdida de interés
· Alteraciones de la marcha, movimientos finos.
· Mielopatía vacuolar
· Psicosis, agitación psicomotriz como forma de inicio
· Imágenes normales, LCR normal o aumento de B2 microglobulina.
· Parálisis espástica crónica: alteración de vía piramidal y propioceptiva: infrecuente.
Manifestaciones por infecciones oportunistas
· Meningitis tuberculosa o tuberculoma central
· Toxoplasmosis cerebral (causa más frecuente de afectación del SNC)
· Meningitis criptocócica
· Encefalitis herpética difusa o focal
· Zóster
· Retinitis por CMV/ventriculoencefalitis
· Leucoencefalopatía multifocal progresiva (poliomavirus JC)
· Meningitis luética
· Chagoma
Manifestaciones oculares
· Coriorretinitis por CMV: retinitis exudativo hemorrágica con vasculitis, CD4<50/uL
· Toxoplasmosis: produce lesiones antiguas claras redondeadas rodeadas por lesiones de focos de reactivación.
Renal: insuficiencia renal asociado a infecciones, fármacos o progresión del HIV. Cardíaca: endocarditis infecciosa, miocarditis, miocardiopatía dilatada, pericarditis.
Raumatológico: artritis reactiva, psoriásica, artritis séptica, miopatía por AZT (zidovudina) Hematológicos: trombocitopenia, anemias por enterovirus B19
Neoplasias:
· Sarcoma de Kaposi: tumor vascular originado en el endotelio linfático, asociado a HVH-
8. Múltiples máculas rojo azuladas que se elevan formando placas y pueden descamar y ulcerar. En MMSS, tronco y mucosas.
· Linfoma no Hodgkin: de celulas grandes o Burkitt
· Linfoma Hodgkin: H o MO: de celulas mixtas, depleción linfocítica o esclerosis nodular.
· CA de cerviz invasivo o anal
· Aumenta el riesgo de melanoma
Notificación obligatoria de infección por VIH/SIDA codificada, Ley 23798/90
Dx
Confirmación con 2 ELISA + y 1 WB +
1º ELISA +, repetir a los 6 meses, 2º ELISA + solicitar WB.
Clasificación de los métodos de laboratorio para el diagnóstico de la Infección por HIV:
Métodos Indirectos:
· Detección de anticuerpos específicos:
· Pruebas de screening (tamizaje): EIA, aglutinación, etc.
· Pruebas de confirmación: Western Blot, RIPA, IFI, LIA, etc.
Métodos Directos:
· Detección de ácidos nucleicos: PCR, bDNA, NASBA, etc.
· Antigenemia (p24)
· Cultivo viral
ELISA: enzimoinmunoanálisis, detecta anticuerpos contra HIV. Es negativo hasta las 4-8 semanas (ventana). Muy S poco E,
WB: si el suero posee anticuerpos frente a una proteína se produce una banda coloreada que define la reactividad en WB. Detecta anticuerpos frente a las glicoproteínas de envoltura gp160/gp120, gp41 y p24. Detectando al menos dos de los tres es positivo, dos de tres bandas. Si una es positiva es un resultado indeterminado debe repetirse entre 4 a 6 semanas o realizar PCR (carga viral).
ELISA de cuarta generación: detecta anticuerpos y antígeno p24 disminuyendo el periodo de ventana.
Carga Viral: es la PCR, si el número de copias es <50 se considera indetectable.
Detección rápida de anticuerpos. las pruebas de inmuno adherencia (dot blot) son las más frecuentes, estudio de mujeres en trabajo de parto que no se hayan realizado los estudios serológicos, paciente fuente en caso de accidentes laborales cortopunzantes para decidir iniciar o no la profilaxis con antirretrovirales.
Exámenes complementarios
· Hemograma completo con recuento de plaquetas y eritrosedimentación (VSG)
· Exámenes bioquímicos: glucemia, uricemia, colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos.
· Hepatograma: GOT, GPT, FAL, Bilirrubina.
· Uremia, creatininemia, ionograma, filtrado glomerular.
· Sedimento de orina.
· Serologías: VDRL, Toxoplasmosis, Chagas (par serológico), HBsAg, AntiCore, HCV y HAV. Si está vacunado para HBV solicitar Ac anti superficie para evaluar nivel de protección y según resultado indicar refuerzo.
· PPD
· Rx de Tórax y ECG (para evaluar riesgo cardiovascular).
· Recuento de Subpoblaciones Linfocitarias: CD3, CD4, CD8.
· Carga Viral para HIV.
· De ser posible evaluación psicológica y Test neurocognitivos.
· En las mujeres: colposcopía y PAP y en caso de corresponder Mamografía.
· En los varones PSA a partir de los 40 años.
Tratamiento
Fármacos antirretrovirales
· Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide (T20). Se une a la gp41 impidiendo la unión viral. Subcutáneo. EA: hipersensibilidad en sitio de colocación.
· Inhibidor del CCR5: Maraviroc. Debe realizarse test de tropismo para ver si tiene CCR5
· Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos (ITIAN)
· Zidovudina (AZT): se fosforila y actúa como inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de cadena si se incorpora al ADN provírico. 300mg cada 12hs vía oral. Se puede utilizar en embarazo. EA: anemia, leucopenia, hiperlactacidemia por destrucción mitocondrial, esteatosis hepática, miopatía. Resistencias por mutaciones puntuales de la TI.
· Lamivudina (3TC): también activa contra VHB. 300mg al día vía oral. Se puede utilizar en embarazo. EA: diarrea, astenia, cefalea, neuropatía periférica
· Tenofovir (TDF): 300mg al día. EA: lactacidemia, dolor articular, IR, altera concentraciones de otros fármacos.
· Abacavir (ABC): cierta actividad contra VHB. 300mg c/ 12hs. EA: hipersensibilidad, fiebre, malestar, exantema, anorexia. Contraindicado si HLA B57-01.
· Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos No nucleósidos (ITINN)
· Nevirapina (NVP) Unión no competitiva a la TI. Atraviesa BHPlacentaria, BHE y se excreta por leche materna. EA: exantema, hepatotoxicidad, erupciones, hepatotoxicidad, induce CYP450. 200mg x día las primeras dos semanas y luego 200mg c/12 horas.
· Efavirenz (EFV) 600mg al acostarse. EA: hepatotóxico, pesadillas, vértigo, disminuye la atención, etc.
· Ertravirina (ETV)
· Inhibidores de la integrasa: Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
· Inhibidores de la proteasa (IP)
· Atazanavir (ATV): 400mg/día. EA: hiperbilirrubinemia
· Ritonavir (RIT): potenciador (booster) de los IP. 600mg 2 x día con alimentos. EA: Diarrea, nauseas, dolor abdominal, disgeusia, parestesias.
· Lopinavir (LPV) 400mg c/12hs se usa con RIT, es 10 veces más potente que el RIT, buena tolerancia, EA: hiperTAG y Col.
· Indinavir (IND)
· Saquinavir (SQV)
Condiciones para iniciar el tratamiento:
· CV> 100.000
· CD4+<450/uL
· CD4+ >500 con comorbilidades como cirrosis hepática, VHC, VHB, FR CV, trastornos neurocognitivos, etc.
· >65 años
· Embarazo
· Categoría clínica C o B
· Interés en inicio del tratamiento aunque sea asintomático con
>500 CD4+
Se recomienda el inicio con triple terapia: AZT + 3TC + EFV
Profilaxis de infección oportunista en paciente HIV
· PPD + (>5mm): isoniazida x 9 meses
· < 200 CD4+/uL: Trimetoprima-Sulfametoxazol (160mg/800mg) 3 por semana o dapsona-pirimetamina, para P. jirovecii y T. gondii.
· < 75 CD4+ acitromicina 1200mg por Sem, o claritromicina o rifabutina para M. avium y
M. intercellulare.
· < 50 CD4+ Examen oftalmológico y valganciclovir para CMV.
· Vacunas: antigripal, antineumocócica, VHA, VHB
· Fluconazol 200 mg/día o 400 mg/sem para candidiasis o criptococosis Se suprimen la profilaxis cuando: CD4+>200 y CV<50
Prevención: evitar la transmisión
· Diagnóstico y tratamiento precoz
· Preservativo y reducción de conductas de riesgo, educación sexual.
Profilaxis post exposición del trabajador de salud
Se considera de riesgo: injuria percutánea, contacto con mucosas o piel no intacta, sangre, semen, secreción vaginal y otros tejidos o fluidos corporales.
Riesgo por exposición percutánea: 0,3 %
Ante la exposición: presionar la zona para que sangre (exprimir el dedo), lavar la zona con agua y jabón, estudiar la fuente con test rápido y para VHB, VHC, Sífilis.· Si Test +: iniciar terapia con tres drogas dentro de las 2 a 6hs hasta 72hs y durante 4 semanas. ZDV + 3TC + (IP o ITINN). Y AZT x 4 semanas.
· Si la fuente es desconocida tratamiento con dos drogas: AZT 600mg/día + 3TC 300 mg/día
HIV y Embarazo
El contagio materno infantil se produce:
· Sin tratamiento en el 70%
· Con cesárea y AZT 8%
· Con tratamiento de la embarazada 2%
· HIV + es contraindicación absoluta de lactancia materna (R de infección es 15%)
Toda embarazada debe realizar controles de rutina en 1º y 3º trimestre para: Toxoplasmosis, VDRL, HIV, HepB y Chagas.
El objetivo final del tratamiento de las embarazadas con HIV es que al momento del nacimiento la carga viral (CV) sea indetectable o por lo menos <1000 copias.
Diagnóstico positivo en el 1º trimestre
· Iniciar tratamiento en la semana 12 con AZT (Zidovudina) y 3TC (Lamivudina) asociado a: Atazanavir + Ritonavir o Lopinavir + Ritonavir
· Una vez por trimestre se mide CV y CD4+ y al final del embarazo solicitar carga viral:
· <1000 se permite parto natural
· >1000 cesárea
· Antes de ruptura de membrana (en ambos casos): AZT 2mg/kg carga en 1º hora y luego 1mg/kg/hora hasta clampear el cordón.
· Al recién nacido: profilaxis con AZT 6 semanas, controlar con PCR la primer semana y realizar 3 veces hasta el año de vida. A los 18 meses solicitar ELISA (no antes por presencia de anticuerpos maternos), de ser negativo se da de alta al RN.
La madre sigue en tratamiento para toda la vida y se suspende la lactancia materna (cabergolina)
Madre diagnosticada en el 3° trimestre:
· Iniciar tratamiento con AZT + 3TC
· Cesárea en semana 37 e indicar AZT de carga y mantenimiento como en el caso anterior + NVP (Nevirapina) 200 + 3TC (Lamivudina) 300 monodosis oral.
· RN con AZT x 6semanas + (NVP+3TC) x 7 días
Test rápido + en embarazada, en trabajo de parto, sin control previo
· Cesárea, AZT carga y mantenimiento, NVP, 3TC,.
· Suspender lactancia hasta confirmar el diagnóstico de HIV.
· Si ELISA + se debe evaluar criterios de tratamiento en la madre y tratar al RN.
· Si ELISA – no se realiza tratamiento, ya que lo realizado fue profilaxis.