Cirugía molecular y genómica

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GENERALIDADES DE LA BIOLOGÍA CELULAR 
MOLECULAR
El inicio de la medicina moderna puede rastrearse hasta hace siglos, 
cuando los médicos y científicos comenzaron a estudiar la anatomía 
humana en cadáveres de las morgues y la fisiología animal después 
de las expediciones de caza. Poco a poco, a partir del estudio más 
detallado de animales y plantas y el descubrimiento de los micro-
bios, los principios científicos que controlan la vida condujeron al 
nacimiento de las ciencias biológicas. Conforme estas últimas se 
desarrollaron y ampliaron, los científicos y los médicos empezaron 
a utilizar los principios de las ciencias biológicas para resolver los 
desafíos de las enfermedades humanas, al tiempo que continuaron 
la exploración de los fundamentos de la vida con mayor detalle. 
Con las herramientas científicas más modernas siempre en evolución, 
la comprensión del funcionamiento de las células, tejidos, órganos 
y organismos enteros, hasta el plano de la estructura molecular y 
subatómica, han dado lugar a la biología moderna, con un enorme 
impacto en la atención a la salud y el descubrimiento a un ritmo 
exponencial de tratamientos sorprendentes para la enfermedad. Se 
ha hecho un progreso significativo en los estudios moleculares del 
desarrollo orgánico, la señalización celular y la regulación génica. 
El advenimiento de la tecnología de DNA recombinante y técnicas 
como la reacción en cadena de polimerasa (PCR) y la conclusión 
del proyecto del genoma humano han afectado de manera positiva a 
la sociedad al ampliar el conocimiento y comprensión del desarro-
llo de la enfermedad, pero también al ofrecer cambios necesarios 
en el tratamiento de las enfermedades.
El cirujano de hoy en día cada vez se hace más consciente de 
que muchos de los procedimientos quirúrgicos modernos dependen 
de la información obtenida a través de investigaciones moleculares. 
La información genómica, como la de los proto-oncogenes BRCA 
y RET se han utilizado para ayudar en procedimientos profilácti-
cos con el fin de eliminar tejidos potencialmente peligrosos antes 
de que dañen al paciente. La ingeniería molecular ha conducido a 
genoterapia específica para el cáncer que servirá en el futuro cer-
cano como un método auxiliar eficaz para la citorreducción quirúr-
gica de tumores más que la radiación con quimioterapia, de forma 
que los cirujanos se beneficiarán de la clara introducción de la bio-
química básica y de los principios biológicos relacionados con la 
biología molecular. En el capítulo se revisa la información actual 
sobre biología molecular moderna para la comunidad quirúrgica. 
Conceptos básicos de investigación molecular
La era moderna de la biología molecular, que se ha concentrado 
sobre todo en la forma en que los genes controlan la actividad celu-
lar, inició en 1953 cuando James D. Watson y Francis H. C. Crick 
llevaron a cabo uno de los más grandes descubrimientos cientí-
ficos al deducir la estructura de doble hélice del ácido desoxirri-
bonucleico o DNA.1,2 El año 2003 marcó el quincuagésimo 
aniversario de este descubrimiento. En ese mismo año se 
completó el Proyecto Genoma Humano, con la secuenciación de 
cerca de 20 000 a 25 000 genes y 3 000 millones de pares de bases 
en el DNA humano.3 Antes del año 1953, uno de los aspectos 
más misteriosos de la biología era la forma en que el mate-
rial genético se duplicaba con precisión de una generación a la 
siguiente. Aunque se ha implicado al DNA como material genético, 
era la estructura de pares de bases del DNA lo que proporcionaba 
la interpretación lógica de la forma en que la doble hélice se “des-
comprimía” para hacer copias de sí misma. Esta síntesis de DNA, 
denominada replicación, dio origen de inmediato al surgimiento 
de la noción de que participaba una plantilla en la transferencia de 
información entre generaciones, y de ésta se confirmó la sospecha 
de que el DNA portaba la información hereditaria del organismo.
En el interior de las células, el DNA se agrupa en los cro-
mosomas. Una característica importante del DNA como material 
genético es su capacidad para codificar información importante 
para las funciones de todas las células corporales (fig. 15-1). Con 
base en los principios de bases complementarias, los científicos 
también descubrieron cómo se transfería con precisión la informa-
ción contenida en el DNA hacia la estructura proteínica. El DNA 
actúa como plantilla para la síntesis de RNA, hecho que se conoce 
como transcripción, lo que incluye al RNA mensajero (mRNA, o 
RNA codificador de proteínas), RNA ribosómico (rRNA) y RNA 
de transferencia (tRNA). El mRNA contiene la información del 
DNA para la síntesis de proteínas, fenómeno que se conoce como 
traducción y para el cual cuenta con la asistencia de rRNA y tRNA. 
Cada una de estas etapas se controla con precisión de forma tal que 
los genes se expresen de manera apropiada en cada célula a cada 
momento y ubicación específicos. En años recientes se identifica-
Generalidades de la biología 
celular molecular 443
Conceptos básicos de investigación 
molecular / 443
Métodos moleculares para la investigación 
quirúrgica / 444
Bases de la biología celular 
y molecular 444
DNA y herencia / 444
Regulación génica / 446
Genoma humano / 449
Ciclo celular y apoptosis / 450
Vías de transducción de señales / 450
Genoterapia y fármacos moleculares 
en cáncer / 453
Investigación de células madre / 456
La teoría atómica de la enfermedad / 456
Tecnologías de biología celular 
y molecular 456
Clonación de DNA / 456
Detección de ácidos nucleicos 
y proteínas / 457
Manipulación celular / 462
Manipulación génica / 463
Medicina genómica personalizada 
y cirugía / 468
1
2
Cirugía molecular y genómica
Xin-Hua Feng, Xia Lin, Juehua Yu, John Nemunaitis 
y F. Charles Brunicardi15capítulo 
http://booksmedicos.org
ron nuevas clases de RNA no codificadores (ncRNA), por ejem-
plo, el microRNA (miRNA) y RNA con interacción Piwi (piRNA) 
y RNA largo intergénico no codificador (o lincRNA). Aunque se 
desconoce el número de ncRNA codificados en el genoma humano 
y no se ha validado la función de muchos ncRNA, éstos se han 
vinculado con la regulación de la expresión génica mediante el con-
trol génico posterior a la transcripción, como la degradación del 
mRNA, o con la regulación epigenética, tal como la modificación 
de la estructura de la cromatina y la inducción de metilación del 
DNA.4 En consecuencia, la actividad génica diferencial determina 
las acciones, propiedades y funciones celulares.
Métodos moleculares para la investigación 
quirúrgica
Los rápidos avances en biología molecular y celular en los últi-
mos 50 años han revolucionado la comprensión de la enfermedad y 
transformado en forma radical la práctica de la cirugía. En el futuro, 
cada vez se aplicarán con mayor frecuencia técnicas moleculares 
para enfermedades quirúrgicas y surgirán nuevas estrategias para 
la selección e implementación de tratamientos quirúrgicos. Los 
cirujanos deben estar familiarizados con los principios funda-
mentales de biología molecular y celular, de forma que los des-
cubrimientos científicos pueden traducirse en mejor atención del 
paciente quirúrgico.
Los grandes avances en el campo de la biología molecular 
han ocurrido en áreas de análisis y manipulación de DNA.1 Desde 
el descubrimiento de la estructura del DNA por Watson y Crick, 
se han realizado grandes esfuerzos para descubrir los secretos más 
profundos de este ácido. Entre los avances tecnológicos, un descu-
brimiento en particular cambió de manera espectacular el mundo 
de la biología molecular: el descubrimiento de las técnicas enzimá-
ticas y microbiológicas que producen DNA recombinante. La tec-
nología de DNA recombinante incluye manipulación enzimática de 
DNA y más tarde la clonación del mismo. Las moléculas de DNA 
se clonan con diversos propósitos, lo que incluye protección de 
muestras de DNA, facilitación de secuencias, generación de sondas 
y la expresión de proteínas recombinantes en uno omás organis-
mos hospedadores. El DNA puede producirse por diversos méto-
dos, lo que incluye la digestión restringida de un vector existente, 
PCR y síntesis de cDNA. Conforme se han desarrollado técnicas de 
clonación de DNA en los últimos 25 años, los investigadores han 
modificado su interés del estudio del DNA al estudio de las funcio-
nes de las proteínas y de los modelos celulares y animales a los tra-
tamientos moleculares en seres humanos. La expresión de proteínas 
recombinantes proporciona un método para analizar la regulación, 
estructura y función génicas. En años recientes se expandió el uso 
de proteínas recombinantes para incluir varias aplicaciones nuevas, 
lo que comprende la genoterapia y la biofarmacéutica. Los méto-
dos moleculares básicos para la investigación quirúrgica incluyen 
clonación de DNA, manipulación celular, modelos de enfermedad 
en animales y estudios clínicos en seres humanos.
BASES DE LA BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
DNA y herencia
El DNA forma una estructura de doble hélice con giro hacia la 
derecha que está compuesta por dos cadenas antiparalelas de 
desoxirribonucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster entre los 
carbonos 5′ de un radical desoxirribosa con el carbono 3′ del 
siguiente (fig. 15-2). El DNA está compuesto por cuatro tipos de 
desoxirribonucleótidos: adenina (A), citocina (C), guanina (G) y 
timina (T). Los nucleótidos se unen a través de enlaces fosfodiés-
ter. En la estructura de doble hélice deducida por Watson y Crick, 
las dos cadenas de DNA son complementarias una con otra. Por el 
tamaño, forma y composición química, una molécula de adenina 
siempre se combina con timina, y lo mismo ocurre con la citocina 
y guanina, a través de la formación de puentes de hidrógeno entre 
las bases complementarias que estabilizan la doble hélice.
El reconocimiento de la transmisión hereditaria de la infor-
mación genética se atribuye a un monje austriaco, Gregor Men-
del, cuyo trabajo original se ignoró desde su publicación hasta su 
redescubrimiento en el año 1900, en el cual establecía las leyes 
de la segregación y la variedad independiente. Estos dos princi-
Puntos clave
1 Las ciencias biológicas han tenido un desarrollo espectacular en 
los últimos 60 años después que Watson y Crick descubrieron la 
estructura del DNA.
2 La culminación de la secuenciación del genoma humano en 2003 
representa un gran hito en la ciencia moderna.
3 La tecnología que nace de la biología molecular y celular revolu-
cionó la comprensión de la enfermedad y transformará de manera 
radical la práctica de la cirugía.
4 El uso de modelos de ratón con modificaciones genéticas y de 
líneas celulares con terapia génica y terapia de interferencia con 
el RNA ha contribuido mucho a la comprensión de las bases 
moleculares de las enfermedades humanas y los tratamientos 
enfocados.
5 La secuenciación del genoma de cada individuo conlleva la 
posibilidad de mejorar la afirmación, prevención y tratamiento 
enfocado de la enfermedad, lo que conduce a la medicina y 
cirugía personalizadas. 
6 El uso de la genómica funcional y los análisis moleculares 
modernos facilitará el descubrimiento de los genes suscepti-
bles de modificación para guiar la elección del tratamiento.
Figura 15-1. Flujo de la información genética del DNA a la proteína y 
a las funciones celulares. El proceso de transmisión de la información 
genética de DNA a RNA se denomina transcripción y el proceso de 
transmisión de RNA a una proteína se denomina traducción. Las proteí-
nas son componentes controladores esenciales de la estructura celular, la 
señalización celular y el metabolismo. La genómica y la proteómica son 
el estudio de la composición genética de un organismo vivo al nivel del 
DNA y de las proteínas, respectivamente. El estudio de la relación entre 
los genes y sus funciones celulares se denomina genómica funcional.
Genómica
Proteómica
Genómica
funcional
DNA
RNA
Proteínas
Transcripción
Traducción
Estructura
Metabolismo
Señalización
Funciones celulares
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Ciru
gía m
oleCu
lar y gen
óm
iCa
CaPíTu
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cleasa inactivado a la actividad transformadora del DNA. La misma 
forma, a inicios del decenio de 1950, antes del descubrimiento de la 
estructura del DNA bicatenario, es la entrada del DNA viral y no de 
su cubierta proteínica en una bacteria hospedadora, lo que se creía 
necesario para iniciar la infección por un virus bacteriano o bacte-
riófago. En el cuadro 15-1 se muestran los eventos históricos clave 
relacionados con la genética.
pios establecieron la existencia de unidades elementales pares de 
herencia y definieron las leyes estadísticas que los controlaban.5 En 
1869 se aisló el DNA y a principios del siglo xx se llevaron a cabo 
varias observaciones importantes de las bases hereditarias de cier-
tas enfermedades. Hoy en día parece fácil comprender la forma en 
que se replica el DNA, pero antes del decenio de 1950 la idea del 
DNA como material genético primario no era muy apreciada. La era 
moderna de la biología molecular inició en 1944 cuando se demostró 
que el DNA era la sustancia que llevaba la información genética. La 
primera evidencia experimental de que el DNA es material genético 
provino de experimentos de transformación simple realizados en el 
decenio de 1940 con estudios en Streptococcus pneumoniae. Una 
cepa de la bacteria se convirtió en otra al incubarla con DNA de 
otra bacteria, al igual que el tratamiento de DNA con desoxirribonu-
Figura 15-2. Representación esquemática de la molécula de DNA que 
forma una doble hélice. El DNA está constituido por cuatro tipos de 
nucleótidos, los cuales se unen de forma coherente para dar origen a una 
cadena de DNA. Una molécula de DNA está compuesta por dos cadenas 
que se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre los pares de 
bases. Las puntas de flecha en los extremos de las cadenas de DNA indi-
can la polaridad de las dos cadenas, que corren en sentido antiparalelo 
una con otra en la molécula de DNA. El diagrama en el extremo inferior 
izquierdo de la figura muestra una molécula de DNA rectificada. En rea-
lidad, la molécula de DNA forma una doble hélice, en la cual cada vuelta 
del DNA está constituida por 10.4 pares de nucleótidos, como se muestra 
en la imagen de la derecha. (Con autorización de Garland Publishing, 
Inc. From Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of 
the Cell, 5th ed. New York: Garland Science; 2008. Con autorización 
facilitada a través de Copyright Clearance Center, Inc.)
Bloques de construcción de DNA
G
T
G
G
C
C
T
A
A
A
5'
3'
3'
5'
A
T
C
G
A
T
G
G
C
C
T
A
G
G
C
T
T
A
3'
5'
5'
3'
5' 3'
G
G
G C TA
Cadena de DNA
C
A
G
G
C
C
T
T
T
A
Carbohidrato
fosfatado
Fosfato
Carbohidrato
DNA bicatenario DNA de doble hélice
Estructura de
carbohidratos-fosfato
Pares de bases unidas
por puentes de hidrógeno
+
NucleótidoBase
Cuadro 15-1
Eventos históricos en genética y biología molecular
Año INVestIGADoR ACoNteCIMIeNto
1865 Mendel Establecimiento de las leyes de la 
 genética
1869 Miescher Aislamiento del DNA
1905 Garrod Metabolopatías congénitas humanas
1913 Sturtevant Mapeo lineal de genes
1927 Muller Demuestra que los rayos X causan 
 daño genético
1928 Griffith Descubrimiento de la transformación
1941 Beadle y Tatum Concepto de “un gen, una enzima”
1944 Avery, MacLeod, 
 McCarty
DNA como material de herencia
1950 McKlintock Se confirma la existencia de 
 transposones
1953 Watson y Crick Estructura helicoidal doble del DNA
1957 Benzer y Kornberg Recombinación y DNA polimerasa 
1966 Nirenberg, 
 Khorana, Holley
Se establece el código genético
1970 Temin y Baltimore Transcriptasa inversa
1972 Cohen, Boyer, 
 Berg
Tecnología de DNA recombinante
1975 Southern Transferencia de fragmentos 
 de DNA con base en el 
 tamaño en gel de nitrocelulosa 
 (electrotransferencia)
1977 Sanger, Maxim, 
 Gilbert
Métodos de secuenciación de DNA
1982 — Fundación de la basede datos 
 GenBank
1985 Mullis Reacción en cadena de polimerasa
1986 — Secuenciación automatizada de 
 DNA
1989 Collins Identificación del gen de fibrosis 
 quística por coronamiento 
 posicional y análisis de unión
1990 — Se inicia el proyecto del genoma 
 humano
1997 Instituto Roslin Clonación de un mamífero (oveja 
 Dolly)
2001 IHGSC y Celera 
 Genomics
Publicación de versiones previas de 
 las secuencias de genoma humano
2003 — Conclusión del proyecto del genoma 
 humano
IHGSC, International Human Genome Sequencing Consortium.
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Con
sideraCion
es BásiCas
ParTe i
Regulación génica
Las células vivas tienen los mecanismos necesarios para transcri-
bir por medios enzimáticos el DNA en RNA y traducir el mRNA 
en proteínas. Estos mecanismos ocurren a través de los dos pasos 
principales necesarios para la expresión génica en todos los orga-
nismos: transcripción y traducción (fig. 15-4). Sin embargo, la regu-
lación génica es mucho más compleja, en particular en organismos 
eucariotas. Por ejemplo, gran parte de la transcripción génica debe 
empalmarse para eliminar las secuencias intermedias. Las secuen-
cias con corte y empalme se denominan intrones, que al parecer 
carecen de utilidad, pero que de hecho portan cierta información 
reguladora. Las secuencias que se unen y que en forma eventual 
son traducidas en proteínas, se denominan exones. La regulación 
adicional de la expresión génica incluye la modificación de mRNA, 
control de la estabilidad de mRNA y su exportación nuclear hacia 
el citoplasma (donde se ensamblan en ribosomas para su traduc-
ción). Después que el mRNA es traducido en proteínas, los niveles 
y funciones de las proteínas pueden regularse en el proceso después 
de la traducción. Sin embargo, en las secciones siguientes se reali-
zarán sobre todo la regulación génica y los fenómenos siguientes a 
la transcripción y traducción.
Transcripción. La transcripción es el proceso enzimático de síntesis 
de RNA a partir de DNA.6 En las bacterias, una sola RNA polime- 
rasa lleva a cabo toda la síntesis de RNA, lo que incluye al mRNA, 
rRNA y tRNA. La transcripción a menudo se acopla con la traduc-
ción en forma tal que una molécula de mRNA tiene acceso pleno a 
Para que las células pasen su material genético (DNA) a cada 
miembro de su progenie, la cantidad de DNA debe duplicarse. Wat-
son y Crick reconocieron que la estructura de pares de bases com-
plementarias de DNA implicaba la existencia de un mecanismo 
de plantilla para la copia del material genético.1 La transferencia 
de material de DNA de la célula madre a las células hijas tiene 
lugar durante la división de la célula somática (proceso también 
conocido como mitosis). Antes de la división celular, el DNA debe 
duplicarse con precisión. Durante la replicación, las dos cadenas 
de DNA se separan y cada cadena crea una nueva cadena com-
plementaria por la correspondencia precisa de pares de bases (fig. 
15-3). Las dos nuevas moléculas de DNA bicatenario poseen la 
misma información genética, la cual se pasará a las dos células 
hijas. Los mecanismos de corrección aseguran que el proceso de 
replicación se lleve a cabo con un alto grado de precisión. La fide-
lidad de la replicación del DNA es absolutamente crucial para el 
mantenimiento de la integridad del genoma de una generación a 
la siguiente. Sin embargo, aún pueden ocurrir errores durante este 
proceso, lo que da origen a mutaciones, que pueden ocasionar un 
cambio de las proteínas codificadas por el DNA y, en consecuen-
cia, cambiar la conducta de las células. La dependencia de muchas 
características de los organismos modernos de cambios sutiles en 
el genoma se asocia con los mecanismos de herencia mendelianos y 
también contribuye al proceso evolutivo descrito por Darwin. Ade-
más, pueden ocurrir cambios masivos, también conocidos como 
inestabilidad genética en el genoma de células somáticas, como en 
las células cancerosas.
Figura 15-4. Cuatro pasos principales en el control de la expresión génica de células eucariotas. Los controles transcripcional y postranscripcional 
determinan la cantidad de RNA mensajero (mRNA) que está disponible para la síntesis de proteínas, en tanto que el control de la traducción y 
después de la misma determina el resultado final de las proteínas funcionales. Nótese que los controles postranscripcional y ulterior a la traducción 
consisten en varias etapas.
Núcleo Citoplasma
DNA
Transcripción
de RNA
mRNA mRNA Proteína
Proteína
activa
Recambio
de mRNA
Recambio
de proteínas
Transcripción
Transporte
de RNA
Control
transcripcional
Control
postranscripcional
Control
de la traducción
Control después
de la traducción
Envoltura nuclear
Degradación
de RNA
Degradación
de proteínas
Modificación
postranscripcionalTraducción
Procesamiento
de RNA
Figura 15-3. Replicación de DNA. El nucleó- 
tido A sólo se combina con T, y G únicamente 
con C; por lo tanto, puede establecerse la 
secuencia de nucleótidos de DNA en su 
cadena complementaria. De esta forma, es 
posible copiar con precisión la estructura del 
DNA de doble hélice. (Con autorización de 
Garland Publishing, Inc. From Alberts B, 
Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of 
the Cell, 5th ed. New York: Garland Science; 
2008. Con autorización facilitada a través de 
Copyright Clearance Center, Inc.)
G T G GC CTA A A
C A G GC CT T TA
C A G GC CT T TA
G T G GC CTA A A
C A G GC CT T TA
G T G GC CTA A A
Cadena aislada
Cadena aislada
Cadena aislada nueva
Cadena aislada nueva
Cadena aislada que actúa como plantilla
Cadena aislada que actúa como plantilla
5'
3'
3'
5'
5'
5'
5'
5'
3'
3'
3'
DNA original de doble hélice
(se muestra la molécula rectificada):
3'
El DNA es una plantilla para su propia duplicación
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de DNA. Sin embargo, la interacción entre la polimerasa y el DNA 
es mucho más compleja en células eucariotas que en procariotas. 
La mayor parte de los estudios se han dirigido a la regulación y 
función de las proteínas, por lo que este capítulo se enfoca princi-
palmente a la forma en que el mRNA que codifica a las proteínas 
es elaborado por acción de la RNA polimerasa II.
Traducción. El DNA dirige la síntesis de RNA, que a su vez dirige 
la síntesis de las proteínas. Estas últimas son polímeros polipeptí-
dicos de longitud variable compuestas por diversas combinaciones 
de 20 aminoácidos diferentes y que son las moléculas trabajado- 
ras de la célula. El proceso de decodificación de la información 
en el mRNA para la síntesis de proteínas se denomina traducción 
(fig. 15-1). La traducción tiene lugar en los ribosomas compuestos 
por rRNA y proteínas ribosómicas. Los numerosos descubrimien-
tos durante el decenio de 1950 facilitaron la comprensión de la 
forma en que la replicación del DNA y su transcripción involu-
cra la formación de pares de bases entre una y otra moléculas de 
DNA o entre moléculas de DNA y RNA. Sin embargo, a la fecha 
es imposible comprender la forma en que el mRNA transfiere la 
información a la maquinaria de síntesis de proteínas. La infor- 
mación genética en el mRNA está compuesta por secuencias de 
cuatro bases que son transferidas en una disposición lineal de 20 
aminoácidos en una proteína. Los aminoácidos se caracterizan por 
una unidad central de carbono unida a cuatro cadenas laterales: un 
grupo amino (−NH2), un grupo carboxilo (−COOH), un hidrógeno 
y un grupo variable (−R). La cadena de aminoácidos se ensambla 
a través de enlaces peptídicos entre los grupos amino de un ami-
noácido y el grupo carboxilo del siguiente. Por esta traducción, 
la información transportada por el mRNA depende del tRNA. La 
traducción incluye a los tres tipos de RNA. La transferencia precisa 
de la información de mRNA a proteínas es controlada por el código 
genético, un grupo de reglas por medio de las cuales se traducen los 
codones en aminoácidos (cuadro 15-2). Un codón es un triplete de 
bases quecodifica un aminoácido. En este caso, las combinaciones 
aleatorias de las cuatro bases forman 4 × 4 × 4, o 64 códigos. Los 
64 códigos son más que suficientes para los 20 aminoácidos, y por 
lo tanto la mayor parte de los aminoácidos son codificados por más de 
un codón. El codón de inicio es AUG, el cual también corresponde 
con la metionina; por lo tanto, casi todas las proteínas inician con 
este aminoácido. La secuencia de tripletes de nucleótidos que sigue 
al codón de señal de inicio se denomina marco de lectura. Los codo-
nes en el mRNA se reconocen de manera secuencial por proteínas 
adaptadas a las de tRNA. Las enzimas específicas denominadas 
aminoacil-tRNA sintetasas unen un aminoácido específico con un 
tRNA específico. La traducción de mRNA a una proteína requiere 
que el complejo ribosómico se desplace en forma escalonada a lo 
largo del mRNA hasta que se identifique la secuencia iniciadora 
de metionina. En coordinación con varios factores iniciadores de 
proteínas, la metionil-tRNA se coloca sobre el mRNA e inicia la 
síntesis proteínica. Cada nuevo aminoácido se añade de manera 
secuencial por el tRNA apropiado en combinación con las proteí-
nas denominadas factores de elongación. La síntesis proteínica se 
lleva a cabo en la dirección del grupo amino al extremo carboxilo.
La versatilidad biológica de las proteínas es sorprendente. 
Entre diversas funciones, las proteínas actúan como enzimas que 
catalizan reacciones bioquímicas críticas, transportan señales desde 
y hacia el medio extracelular y median diversas funciones regulado-
ras y de señalización en el medio intracelular. También transportan 
iones y varias moléculas pequeñas a través de las membranas plas-
máticas. Las proteínas constituyen los componentes estructurales 
fundamentales de las células y la matriz extracelular y participan 
en la motilidad celular. Las propiedades funcionales singulares de 
las proteínas están determinadas en gran medida por su estructura 
(fig. 15-5).
Regulación de la expresión génica. El organismo de los seres 
humanos está constituido por una miríada de diversos tipos celula-
los ribosomas, y la síntesis de proteínas bacterianas inicia con una 
molécula de mRNA incluso mientras se encuentra aún en síntesis. 
Por lo tanto, la revisión de la regulación génica de un sistema pro-
cariota simple siempre precede a procesos más complejos como la 
transcripción y regulación postranscripcional de los genes eucariotas.
Transcripción en bacterias. El inicio de la transcripción en células 
procariotas inicia con el reconocimiento de secuencias de DNA por 
la RNA polimerasa. En primer lugar, la RNA polimerasa bacteriana 
cataliza la síntesis de RNA a través de unión laxa a cualquier región 
en el DNA bicatenario y más tarde a través de la unión específica 
con regiones promotoras con la asistencia de proteínas accesorias 
denominadas factores σ (factores sigma). Una región promotora es 
la región de DNA al inicio del sitio de transcripción. La RNA poli-
merasa se une en forma estrecha a los sitios promotores y causa la 
rectificación de la estructura del DNA bicatenario. En consecuen-
cia, pocos nucleótidos pueden ser pares de bases, con las cuales la 
plantilla de DNA inicia la transcripción. Una vez que inicia la trans-
cripción, se libera el factor σ. La cadena de RNA creciente puede 
separarse conforme se elonga la cadena. Esto ocurre de forma que 
siempre existen 10 a 12 nucleótidos de la cadena de RNA en síntesis 
que forman pares de bases con la plantilla de DNA.
El promotor bacteriano contiene una región de casi 40 bases 
que incluyen dos elementos conservados denominados región −35 
y región −10. El sistema de numeración comienza en el sitio de ini-
cio, el cual se designa como posición 1 y se lleva a cabo una cuenta 
regresiva (números negativos) desde el promotor y hacia la región 
transcrita. Aunque ambas regiones con diferentes promotores no 
tienen las mismas secuencias, están muy conservadas y son muy 
similares. Esta conservación proporciona el inicio rápido y preciso 
de la transcripción para la mayor parte de genes bacterianos. Tam-
bién es común en las bacterias que un promotor sirva para transcribir 
una serie de genes agrupados, denominados operones. Un mRNA 
transcrito contiene una serie de regiones de codificación, cada una 
de las cuales se traduce más tarde en forma independiente. De esta 
manera, los productos proteínicos se sintetizan en una forma coor-
dinada. La mayor parte de las veces tales proteínas participan en la 
misma vía metabólica, lo que demuestra que el control por un operón 
es un sistema eficiente. Después del inicio de la transcripción, la 
polimerasa se desplaza a lo largo del DNA para elongar la cadena de 
RNA, aunque en cierto punto se detendrá. Cada paso de la síntesis 
de RNA, lo que incluye el inicio, elongación y terminación requiere de 
funciones integrales de la RNA polimerasa, así como interacciones 
de la polimerasa con las proteínas reguladoras.
Transcripción en células eucariotas. Los mecanismos de trans-
cripción en células eucariotas difieren de los que se observan en 
células procariotas. Las características singulares de la transcrip-
ción en las primeras son: a) en las células eucariotas participan tres 
polimerasas separadas de RNA; la RNA polimerasa I transcribe 
los precursores de RNA 5.8S, 18S y 28S; la RNA polimerasa II 
sintetiza los precursores de mRNA y de microRNA; la RNA poli-
merasa III sintetiza tRNA y rRNA 5S. b) En células eucariotas, 
la transcripción inicial a menudo es el precursor para los mRNA, 
tRNA y rRNA finales. El precursor más tarde se modifica, se pro-
cesa o ambas cosas en su forma funcional final. El corte y empalme 
de RNA es un tipo de procesamiento para eliminar intrones que 
no codifican (las regiones entre los exones que sí codifican) en el 
mRNA. c) A diferencia del DNA bacteriano, el DNA de células 
eucariotas a menudo está empacado con una histona o proteína 
no histona en la cromatina. La transcripción ocurre sólo cuando 
la estructura de la cromatina cambia en forma tal que el DNA se 
encuentra accesible a la polimerasa. d) El RNA se forma en el 
núcleo y se transporta hacia el citoplasma, donde ocurre la traduc-
ción. Por lo tanto, a diferencia de las bacterias, las células eucariotas 
sufren transcripción no acoplada y traducción.
La transcripción génica en células eucariotas también incluye 
el reconocimiento y unión de la RNA polimerasa con el promotor 
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res que, pese a sus características sumamente diferentes, contienen 
el mismo material genético. Esta diversidad celular es controlada 
por el genoma y se logra a través de la regulación estrecha de la 
expresión génica. Esto conduce a la síntesis y acumulación de dife-
rentes complementos de RNA y, por último, a las proteínas que se 
encuentran en varios tipos celulares. Por ejemplo, el músculo y 
el hueso expresan genes diferentes o los mismos genes a diferen-
tes momentos. Además, la elección de los genes que se expresan 
en una célula dada en un momento dado depende de las señales 
recibidas del entorno. Existen múltiples niveles a los cuales puede 
controlarse la expresión génica a lo largo de la vía de DNA a RNA 
y a proteínas (fig. 15-4). El control transcripcional se refiere a 
los mecanismos para regular el momento y la frecuencia con la 
que se transcribe un gen. El corte y empalme de una transcripción 
primaria de RNA (control de procesamiento de RNA) y la selec-
ción del mRNA completado para la exportación nuclear (control 
de transporte de RNA) constituyen un paso regulador adicional. El 
mRNA en el citoplasma puede traducirse de manera selectiva en 
los ribosomas (control de la traducción) o puede estabilizarse o 
degradarse de manera selectiva (control de degradación de mRNA). 
Por último, las proteínas resultantes pueden sufrir inactivación 
selectiva, inactivación o compartimentalización (control de acti-
vidad de las proteínas).
Numerosos genes son reguladosal nivel de la transcripción, y 
por lo tanto a la regulación de la transcripción génica (es decir, mRNA) 
a menudo se le conoce como regulación génica en una definición 
estrecha. Cada uno de los pasos durante la transcripción es regu-
lado de manera apropiada en las células eucariotas. Los genes se 
regulan de manera diferencial uno con otro, y por lo tanto un gen 
puede regularse de manera diferencial en distintos tipos de células 
Figura 15-5. Maduración de una proteína funcional. A menudo se 
muestra la secuencia lineal de aminoácidos de una proteína, pero la 
función de una proteína también depende del plegamiento tridimen-
sional correcto. Además, muchas proteínas tienen modificaciones 
coherentes después de la traducción, como fosforilación o unión no 
covalente con una molécula pequeña o una proteína.
Proteína inactiva no plegada
Proteína inactiva plegada
Proteína inactiva madura
Unión a proteína
Modificación después
de la traducción
(p. ej., fosforilación)
P
Unión a un cofactor
Cuadro 15-2 
El código genético
seGUNDA BAse eN eL CoDÓN
U C A G
Primera
base en
el codón
U UUU Phe [F] UCU Ser [S] UAU Tyr [Y] UGU Cys [C] U Tercera
base en el 
codón
UUC Phe [F] UCC Ser [S] UAC Tyr [Y] UGC Cys [C] C
UUA Leu [L] UCA Ser [S] UAA STOP — UGA STOP — A
UUG Leu [L] UCG Ser [S] UAG STOP — UGG Trp [W] G
C CUU Leu [L] CCU Pro [P] CAU His [H] CGU Arg [R] U
CUC Leu [L] CCC Pro [P] CAC His [H] CGC Arg [R] C
CUA Leu [L] CCA Pro [P] CAA Gln [Q] CGA Arg [R] A
CUG Leu [L] CCG Pro [P] CAG Gln [Q] CGG Arg [R] G
A AUU Ile [I] ACU Thr [T] AAU Asn [N] AGU Ser [S] U
AUC Ile [I] ACC Thr [T] AAC Asn [N] AGC Ser [S] C
AUA Ile [I] ACA Thr [T] AAA Lys [K] AGA Arg [R] A
AUG Met [M] ACG Thr [T] AAG Lys [K] AGG Arg [R] G
G GUU Val [V] GCU Ala [A] GAU Asp [D] GGU Gly [G] U
GUC Val [V] GCC Ala [A] GAC Asp [D] GGC Gly [G] C
GUA Val [V] GCA Ala [A] GAA Glu [E] GGA Gly [G] A
GUG Val [V] GCG Ala [A] GAG Glu [E] GGG Gly [G] G
A, adenina; C, citosina; G, guanina; U, uracilo; Ala, alanina; Arg, arginina; Asn, asparagina; Asp, ácido aspártico; Cys, cisteína; Glu, ácido glutámico; 
Gln, glutamina; Gly, glicina; His, histidina; Ile, isoleucina; Leu, leucina; Lys, lisina; Met, metionina; Phe, fenilalanina; Pro, prolina; Ser, serina; Thr, treonina; 
Trp, triptófano; Tyr, tirosina; Val, valina. La letra en corchetes [ ] indica el código de una letra para el aminoácido.
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genómica hacia las aplicaciones de la salud ha producido el campo 
de la medicina genómica.
El surgimiento de la genómica como ciencia transformará la 
práctica de la medicina y la cirugía en este siglo. Este avance 
ha permitido que los científicos obtengan conocimientos 
que son de gran importancia para la vida de los seres humanos. 
Por último, el objetivo consiste en utilizar dicha información para 
desarrollar nuevas formas para el tratamiento, curación o incluso 
prevención de miles de enfermedades que afectan a la humanidad. 
En el siglo xxi el trabajo incorporará la información incluida en la 
secuencia del genoma humano a la práctica quirúrgica. Al hacer 
esto, la información de la genómica puede utilizarse para el diag-
nóstico y pronóstico de las enfermedades y la susceptibilidad a las 
mismas. Pueden desarrollarse pruebas diagnósticas diseñadas para 
detectar genes nocivos en pacientes en quienes se sospechen enfer-
medades particulares o se encuentran en riesgo de desarrollarlas. 
Además, hoy en día es posible la exploración de la función de cada 
gen humano, lo que brinda la información de la forma en que los 
genes faltantes participan como causa de la enfermedad. Este cono-
cimiento también hace posible el desarrollo de nuevas generaciones 
de tratamientos basados en genes. El diseño de los fármacos se ha 
revolucionado conforme los investigadores crean nuevas clases de 
medicamentos con base en métodos razonados para el uso de la 
información de las secuencias genéticas y la función estructural de 
las proteínas en lugar de emplear el método tradicional de ensayo y 
error. Los fármacos dirigidos a sitios específicos en el cuerpo pro-
meten tener menos efectos secundarios que muchos de los medica-
mentos disponibles hoy en día. Por último, otras aplicaciones de la 
genómica incluirán la transferencia de genes para la sustitución de 
versiones defectuosas o el uso de la genoterapia para incrementar 
las funciones normales, por ejemplo, la respuesta inmunitaria.
El término proteómica se refiere al estudio de la estructura 
y expresión de las proteínas, así como las interacciones entre las 
proteínas codificadas por el genoma humano (fig. 15-1).9 Existen 
varios sitios en la Internet para secuencias de proteínas, lo que 
incluye la página electrónica Swiss-Prot (http://www.expasy.ch). 
Estas bases de datos permiten la comparación de proteínas que se 
identificaron en fechas recientes con secuencias identificadas con 
anterioridad para permitir la predicción de similitudes, identifica-
ción de variantes de corte y empalme y predicción de la topología 
de membrana y modificaciones después de la traducción. Las herra-
mientas para el perfil de la proteómica incluyen la electroforesis 
en gel tridimensional, “tiempo de vuelo” en la espectrometría de 
masa, desorción/ionización de matriz asistida con láser y microma-
triz proteínica. La proteómica estructural se encarga de describir 
la estructura tridimensional de las proteínas que son fundamentales 
para comprender su función. La genómica funcional asigna las fun-
ciones bioquímicas, fisiológicas, de biología celular, del desarrollo 
o varias de éstas para cada gen estudiado. Los métodos cada vez 
más numerosos incluyen animales transgénicos, interferencia de 
RNA (RNAi) y diversas estrategias de mutación, lo que permite 
la disección de funciones relacionadas con los genes recién descu-
biertos. Aunque el potencial de este campo de estudio es vasto se 
encuentra en etapas iniciales.
Se espera que la genómica y la proteómica como métodos 
para el estudio de la enfermedad conduzcan a una nueva compren-
sión de la patogenia, lo que dará origen al desarrollo de estrategias 
eficaces para el diagnóstico precoz y el tratamiento.10 Por ejemplo, 
la identificación de la expresión de proteínas alteradas en órganos, 
células, estructuras subcelulares o complejos proteínicos puede 
conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores para la detección 
de la enfermedad. Además, la mejor comprensión de la forma en 
que la estructura proteínica determina las funciones permitirá la 
identificación racional de objetivos terapéuticos, y por lo tanto ace-
lerará el desarrollo de fármacos y permitirá la creación de nuevas 
estrategias para valorar la eficacia terapéutica y el potencial tóxico.9
o en diferentes etapas del desarrollo. Así, la regulación génica al 
nivel de la transcripción depende en gran medida del contexto. Sin 
embargo, hay un esquema común que aplica la transcripción al nivel 
molecular (fig. 15-6). Cada gen promotor posee secuencias únicas 
denominadas cajas TATA que pueden ser reconocidas y unirse a 
complejos grandes que contienen RNA polimerasa II, formando la 
maquinaria de transcripción basal. Los potenciadores son varias 
secuencias reguladoras que se encuentran al inicio de la caja TATA 
(pero en ocasiones a distancias más largas) que son reconocidos por 
proteínas reguladoras conocidas como factores de transcripción. 
Estos factores de transcripción se unen de manera específica con 
los promotores, a menudo en respuesta a situaciones del entorno o 
del desarrollo, y cooperan uno con otro y con los factores de trans-
cripción basal para iniciar la transcripción. Las secuencias regulado-
ras que producen regulación negativa del inicio de la transcripción 
también se presentan en los promotores de DNA. Los factores de 
transcripción que se unen a estos sitios se denominan represores, a 
diferencia de los activadores, que activan la transcripción. Las inte-
racciones moleculares entre factoresde transcripción y promotores 
de DNA, así como entre los factores de transcripción cooperativos 
están muy reguladas y dependen del contexto para su función. En 
específico, el reclutamiento de factores de transcripción con el pro-
motor de DNA ocurre en respuesta a señales fisiológicas. Varios 
motivos estructurales de estos factores de transcripción que unen 
DNA facilitan este reconocimiento e interacción, lo que incluye los 
motivos hélice-giro-hélice, homeodominio, dedo de cinc, crema-
llera de leucina y hélice-asa-hélice.
Genoma humano
Genoma es un término colectivo para todos los genes presentes en 
un organismo. El genoma humano contiene secuencias de DNA de 
3 mil millones de pares de bases agrupados en 23 cromosomas; se 
calcula que contiene de 25 000 a 30 000 genes, y que en su con-
junto son 99.9% idénticos en todas las personas.7,8 Se han identifi-
cado casi 3 millones de ubicaciones donde existen diferencias en 
una base de DNA, lo que se conoce como polimorfismos únicos de 
nucleótido. Éstos pueden ser determinantes críticos de las variacio-
nes humanas en la susceptibilidad a la enfermedad y la respuesta a 
los factores ambientales.
En el año 2003 se completó la secuencia del genoma humano, 
lo que representó un gran avance en la ciencia moderna. El pro-
yecto del genoma humano dio origen al campo de la genómica, 
que consiste en el estudio del material genético en detalle (fig. 
15-1). El campo médico está construyendo el conocimiento, recur-
sos y tecnologías desde el genoma humano para la comprensión 
más amplia de las relaciones de los genes y sus mutaciones para 
la salud y enfermedad de los seres humanos. Esta expansión de la 
Figura 15-6. Control de la transcripción por la RNA polimerasa. El 
DNA se encuentra agrupado en la estructura de la cromatina. TATA, 
secuencia común en el promotor reconocida por TBP y la holoenzima 
polimerasa II; TBP, proteínas transportadoras de TATA y factores aso-
ciados; TF, factor de transcripción hipotética; TFBS, sitio de unión 
del factor de transcripción; estructuras redondeadas, nucleosomas. Los 
coactivadores o correpresores son factores que unen TF con el com-
plejo Pol II.
TF
Coactivador
o correpresor
Holoenzima
Pol II
TBPTBP
TATA
TFBS
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las células pueden cambiar o no a la siguiente fase. Durante la fase 
G1, las células reciben las señales de avance o alto, es decir, el inicio 
de la fase S o la detención en etapas G1. Las células en crecimiento 
proliferan sólo cuando reciben los factores mitógenos apropiados. 
La célula se compromete a entrar al ciclo celular sólo al finalizar la 
etapa G1. Las señales mitógenas estimulan la actividad de las CDK 
G1 tempranas (p. ej., ciclina D/CDK4) que inhiben la actividad de 
la proteína pRb y activan los factores de transcripción denominados 
E2F para inducir la expresión de las baterías de genes esenciales para 
la progresión de la etapa G1 a la fase S. Mientras tanto, las células 
también reciben señales contra la proliferación, como aquellas pro-
venientes de los supresores tumorales. Estas señales antiproliferati-
vas también actúan en la fase G1 para interrumpir el progreso de la 
célula hacia la fase S al inducir la producción de CKI. Por ejemplo, 
cuando hay daño del DNA, las células lo repararán antes de iniciar 
la fase S. Por lo tanto, la fase G1 contiene uno de los puntos de veri-
ficación más importantes para la progresión del ciclo celular. Si se 
establece la analogía de que CDK representa para la célula lo que es 
el motor para un automóvil, entonces las ciclinas y CKI constituyen, 
respectivamente, el acelerador y el freno. La proliferación acelerada 
o la progresión inapropiada del ciclo celular con DNA dañado serían 
desastrosas. Las mutaciones genéticas de incremento de la función 
en los oncogenes (que a menudo favorecen la expresión o actividad 
del complejo de ciclina/CDK) o las mutaciones con pérdida de la 
función en los supresores tumorales (que estimulan la producción de 
CKI) son factores causales de la transformación maligna.
Además del control del ciclo celular, las células utilizan 
mecanismos programados genéticamente para la destrucción celu-
lar. Este proceso celular, conocido como apoptosis o muerte celular 
programada es esencial para el mantenimiento de la homeostasis 
de los tejidos (fig. 15-8).
Los tejidos sanos sufren apoptosis de manera apropiada para 
eliminar células indeseadas, aquellas que han completado su tra-
bajo, que han sufrido daños o que proliferan de manera inadecuada. 
La apoptosis puede activarse por diversos estímulos fisiológicos, 
como señales de receptores de muerte (p. ej., Fas o la citocina fac-
tor de necrosis tumoral), privación de factores de crecimiento, daño 
de DNA y señales de tensión oxidativa. Dos de las vías principales 
para controlar los mecanismos bioquímicos controlan la apoptosis: 
el receptor de muerte y la vía mitocondrial. Sin embargo, avan-
ces recientes en investigación de apoptosis sugieren que existe una 
interconexión entre las dos vías. Un aspecto fundamental para el 
mecanismo de apoptosis es la activación de las proteinasas deno-
minadas caspasas. En forma similar a CDK en el ciclo celular, la 
actividad y expresión de caspasas están bien controladas por regu-
ladores positivos y negativos. El complejo mecanismo de apoptosis 
debe tener un control estricto. Las perturbaciones en este proceso 
pueden causar transformación neoplásica u otras enfermedades.
Vías de transducción de señales
La expresión génica está controlada en forma temporal y espacial, al 
menos en parte, por vías de señalización.11 Una vía de señalización 
por lo general inicia en la superficie celular y después la señal es 
transmitida por una cascada de efectores intracelulares que terminan 
en el núcleo (fig. 15-9). Todas las células tienen la capacidad de 
percibir cambios en el entorno externo; pueden responder a muchas 
sustancias bioactivas, lo que incluye proteínas, péptidos cortos, 
aminoácidos, nucleótidos/nucleósidos, esteroides, retinoides, ácidos 
grasos y gases disueltos. Algunas de estas sustancias son lipófilas y 
por lo tanto pueden cruzar la membrana plasmática por difusión para 
unirse a una proteína específica en el citoplasma (receptor intra-
celular). Otras sustancias se unen de manera directa con una pro-
teína transmembrana (receptor de superficie celular). La unión del 
ligando con su receptor inicia una serie de reacciones bioquímicas 
(transducción de señales) que por lo común implica interacciones 
entre proteínas y la transferencia de grupos fosfato ricos en energía, 
lo que produce diversas respuestas celulares terminales.
Ciclo celular y apoptosis
Todo organismo está compuesto por muchos tipos celulares distintos en 
diferentes etapas de desarrollo. Algunos tipos celulares continúan 
en crecimiento, otros detienen su crecimiento después de una etapa 
de desarrollo o lo reanudan luego de una pausa. Por ejemplo, las 
células madre embrionarias crecen de manera continua, mientras que 
las células nerviosas y las de músculo estriado detienen su división 
después de su maduración. El ciclo celular es el proceso de cualquier 
célula en la que el DNA se replica y se sintetizan proteínas; el DNA 
se divide a la mitad; y el DNA y las proteínas se empacan en las dos 
nuevas células formadas para permitir la transmisión de informa-
ción genética idéntica de una célula progenitora a dos células hijas. 
Así, el ciclo celular es el mecanismo fundamental para mantener la 
homeostasis de los tejidos. Un ciclo celular comprende cuatro perio-
dos: G1 (primera fase de inactividad antes de la síntesis de DNA), S 
(fase de síntesis, cuando ocurre la replicación del DNA), G2 (la fase 
de inactividad antes de la mitosis) y M (mitosis, la fase donde se 
generan dos células hijas con DNA idéntico) (fig. 15-7). Después de 
un ciclo celular completo, las células hijas entran de nuevo a la fase 
G1, y cuando reciben las señales apropiadas inician otro ciclo,y así, 
en forma sucesiva. Los mecanismos que estimulan la progresión del 
ciclo celular están constituidos por un grupo de enzimas denomina-
das cinasas dependientes de ciclina (CDK). La expresión de ciclinas 
varía durante el ciclo celular, y las ciclinas son esenciales para las 
actividades de CDK y forman complejos con CDK. La ciclina A/
CDK1 y la ciclina B/CDK1 estimulan la progresión de la fase M, en 
tanto que la ciclina A/CDK2 es el complejo primario en la fase S. 
La ciclina G1 temprana D/CDK4/6 o la ciclina G1 tardía E/CDK2 
controlan la transición entre las etapas G1 y S. También existen regu-
ladores negativos para CDK, denominados inhibidores CDK, que 
inhiben la actividad o unión para la formación de los complejos cicli-
na-CDK. La expresión de las ciclinas y de los inhibidores de la CDK 
a menudo está regulada por factores ambientales y del desarrollo.
El ciclo celular está conectado con las vías de transducción de 
señales, al igual que con la expresión génica. Las fases S y M rara 
vez están sujetas a los cambios impuestos por las señales extracelula-
res, en tanto que las fases G1 y G2 son los periodos primarios cuando 
Figura 15-7. Ciclo celular y su sistema de control. M es la fase de 
mitosis, cuando el núcleo y el citoplasma se dividen; S es la fase en 
que el DNA se duplica; G1 es el intervalo entre las fases M y S; G2 es el 
intervalo entre las fases S y M. Un complejo de ciclina y cinasa depen-
diente de ciclina (CDK) controlan los procesos específicos de cada 
fase. Sin la ciclina, CDK es inactiva. Se muestran diferentes complejos 
de ciclina/CDK a lo largo del ciclo celular. A, B, D y E significan, 
respectivamente, ciclina A, ciclina B, ciclina D y ciclina E.
B/CDK1
A/CDK1
A/CDK2 E/CDK2
D/CDK4
D/CDK6
G1
G2
S
M
Mitosis
Replicación
de DNA
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Una característica común de las vías de transducción de seña-
les en las células es el control y especificidad a través de interaccio-
nes simples entre proteínas (lo que se conoce como interacciones 
adhesivas).12 La señalización también incluye actividades catalíticas 
de moléculas de señalización, como proteína cinasas/fosfatasas, que 
modifican la estructura de proteínas de señalización fundamentales. 
Hasta la unión, modificación, o ambas, por moléculas de señali-
zación, los efectores que participarán más tarde en las reacciones 
sufren un cambio conformacional (alostérico) y en consecuencia, 
cambian de función. La señal que se origina en la superficie celular 
se transmite a las proteínas del citoplasma y a menudo alcanza al 
final el aparato de transcripción en el núcleo. Esto altera la unión 
del DNA y las actividades de factores de transcripción que modi-
fican los genes de manera directa para activarlos o inactivarlos en 
respuesta a un estímulo dado. Las alteraciones en las actividades de 
señalización y capacidad en células por lo demás normales pueden 
conducir a enfermedades, por ejemplo, el cáncer.
En los últimos dos decenios, los avances en biología han 
expandido de manera espectacular la percepción de la forma en que 
las células están controladas por las vías de señalización. En una 
célula dada, muchas vías de señalización operan de manera simul-
tánea y mantienen comunicación una con otra. Una célula por lo 
general reacciona a una señal hormonal en diversas formas: a) al 
cambiar su metabolito o proteína, b) al generar una corriente eléc-
trica o c) al ocasionar una contracción. Las células están sujetas 
en forma continua a múltiples señales de estímulo que activan de 
manera simultánea y secuencial múltiples receptores y vías de trans-
ducción de señales que no son mediadas por receptores, lo que forma 
una red de señalización. Los reguladores causantes de la conducta 
celular se identifican con rapidez como consecuencia de las técnicas 
de genómica y proteómica, pero aún deben definirse las funciones 
específicas de las proteínas individuales, la forma en que se ensam-
blan y la red que controla la conducta celular. Un incremento en la 
comprensión de las vías reguladoras celulares (y de cómo se alte-
ran en estados patológicos) probablemente revelará temas comunes 
basados en dominios de interacciones proteínicas que dan origen 
a asociaciones directas de proteínas con otros polipéptidos, fosfolí-
pidos, ácidos nucleicos y otras moléculas reguladoras. Los avances 
en la comprensión de las redes de señalización necesitan de métodos 
de investigación diferentes a los métodos “lineales” tradicionales 
Figura 15-8. Esquema simplificado de la 
vía de la apoptosis. La vía del estímulo de 
muerte celular incluye la activación de los 
receptores de Fas y del factor de necrosis 
tumoral (TNF) con la consecuente acti-
vación de la vía de caspasa. La vía de 
muerte intracelular indica la liberación 
del citocromo c de la mitocondria, lo cual 
desencadena la activación de la cascada de 
caspasas. Durante la apoptosis, las células 
sufren fragmentación de DNA, destruc-
ción de las membranas celular y nuclear y, 
por último, digestión de la célula por otras 
células.
Núcleo
Señal de muerte
(p. ej., TNF o Fas)
Receptor de
la señal
de muerte
Membrana
plasmática
Activación de la
cascada de caspasa
Liberación
de citocromo c
Vía de
señalización
de muerte
del receptor
Mitocondria
Célula normal que recibe el estímulo
Célula en apoptosis
que recibió el estímulo
Figura 15-9. Vía de receptores intracelulares y de superficie. Vías de 
señalización extracelular: la mayor parte de los factores de crecimiento 
y otras moléculas hidrofílicas de señalización son incapaces de despla-
zarse a través de la membrana plasmática y activan de forma directa 
los receptores de superficie celular, como los receptores acoplados a 
proteína G y los unidos a enzimas. El receptor actúa como sitio de 
acoplamiento y a su vez desencadena una secuencia de señales celula-
res. Vía de señalización intracelular: las hormonas y otras moléculas 
difusibles penetran en la célula y se unen a receptores intracelulares en 
el citoplasma o en el núcleo. Las señales intracelulares o extracelulares 
alcanzan el núcleo para controlar la expresión génica.
Ligando
(p. ej., factor de crecimiento)
Receptor
de superficie
celular
Membrana
plasmática
Núcleo
Expresión
génica
Ligando
(p. ej., hormona)
Cascada de
señalización
Receptor
intracelular
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La función primaria de la insulina es la homeostasis de la glu-
cosa, que se logra a través de la estimulación de la captación de 
glucosa por tejidos sensibles a la insulina, como tejido adiposo y 
músculo estriado. Los defectos en la síntesis/secreción de insulina o 
en su respuesta son el factor principal causal en la diabetes, una de las 
principales causas de muerte e incapacidad en Estados Unidos, que 
afecta a casi 16 millones de estadounidenses. La diabetes tipo 2 cons-
tituye casi 90% de los casos de diabetes. La predisposición familiar 
en la diabetes tipo 2 y en determinados grupos étnicos apunta a fuer-
tes antecedentes genéticos para la aparición de la enfermedad. Más 
de 90% de los individuos afectados tienen resistencia a la insulina, 
la cual se desarrolla cuando el cuerpo ya no es capaz de responder en 
forma correcta a la insulina circulante. Poco se sabe con respecto a 
las bases bioquímicas de este trastorno metabólico, pero es claro que 
en dicha enfermedad hay una disfunción de la vía de señalización 
de la insulina. También se sabe que mutaciones genéticas en InsR 
o IRS causan diabetes tipo 2, aunque no se sabe con certeza cuáles. 
La mayor parte de casos de este trastorno puede ser consecuencia de 
defectos en los componentes de la vía de señalización de la insulina. 
La diabetes tipo 2 también se asocia con disminución en la función 
de las células β, con reducción en la secreción de insulina; estas vías 
se encuentran bajo intenso estudio. La comprensión plena de las 
bases de la resistencia a la insulina es fundamental parael desarrollo 
de nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2. Además de este tras-
torno, la resistencia a la insulina es una característica central de otros 
trastornos comunes en el ser humano, lo que incluye ateroesclerosis, 
arteriopatía coronaria, hipertensión y obesidad.
Vía del factor transformador del crecimiento β (TGF β) y 
cánceres.14 El factor de crecimiento envía señales para controlar 
el crecimiento, diferenciación y apoptosis celulares. La insulina 
y muchos factores de crecimiento mitógenos favorecen la proli-
feración celular, mientras que algunos factores de crecimiento y 
hormonas inhiben la proliferación celular. El factor transformador 
en la informática médica y biología computacional. La apabullante 
complejidad biológica de dichas redes obliga a la investigación mul-
tidisciplinaria y transdisciplinaria. La gran cantidad de información 
que surge con rapidez de la genómica y proteómica necesita del 
desarrollo de nuevos métodos para la creación de modelos, con el 
surgimiento de disciplinas de matemática y física médicas.
Las vías de señalización a menudo se agrupan con base en 
las propiedades de los receptores de señalización. Muchas molé-
culas de señalización hidrófobas son capaces de cruzar la mem-
brana plasmática por difusión y alcanzar de manera directa sitios 
citoplásmicos específicos. Las hormonas esteroideas, tiroideas, 
los retinoides y vitamina D son ejemplos de sustancias que ejer-
cen su actividad después de su unión a proteínas receptoras con 
relación estructural que pertenecen a la superfamilia de receptores 
hormonales nucleares. La unión a ligando induce un cambio con-
formacional que incrementa la actividad de transcripción de estos 
receptores. La mayor parte de las moléculas de señalización extra-
celular interactúa con proteínas transmembrana que actúan como 
receptores y que se unen a ligando para dar origen a señales intra-
celulares, produciendo las acciones biológicas.
Hay tres clases principales de receptores de superficie celular: 
conductos iónicos controlados por transmisores, receptores aco-
plados con proteína G con siete dominios transmembrana (GPCR, 
seven-transmembrane G-protein-coupled receptors) y los receptores 
unidos a enzimas. La superfamilia de GPCR es una de las fami-
lias más grandes de proteínas, que representa más de 800 genes del 
genoma humano. Los miembros de esta superfamilia comparten una 
configuración característica con siete dominios transmembrana. Los 
ligandos para estos receptores son diversos e incluyen hormonas, 
quimiocinas, neurotransmisores, proteinasas, mediadores inflama-
torios e incluso señales sensoriales como odoríferos y fotones. La 
mayor parte de las señales GPCR ocurren a través de proteínas G 
heterotriméricas que son complejos reguladores de guanina-nucleó-
tido. Así, el receptor actúa como el sitio de acoplamiento, la proteína 
G actúa como transductor y la enzima es la porción efectora. Los 
receptores unidos a enzimas poseen un dominio de reconocimiento 
del ligando extracelular y un dominio citosólico con actividad enzi-
mática intrínseca o que se une directamente con una enzima. Desde 
el punto de vista estructural, estos receptores por lo común tienen 
un dominio transmembrana. Los receptores de factores de creci-
miento, de al menos cinco formas de receptores unidos a enzimas 
clasificados con base en la actividad enzimática con la que se aco-
plan, como los receptores de tirosina cinasa o receptores de serina/
treonina cinasa median diversos eventos celulares, lo que incluye 
el crecimiento celular, diferenciación, metabolismo y superviven-
cia/apoptosis. Los trastornos de la regulación (en particular las 
mutaciones) de estos receptores parecen participar en situaciones 
de proliferación celular anómala en el contexto del cáncer. En las 
siguientes secciones se revisan dos ejemplos de vías de señalización 
de factores de crecimiento y de su conexión con enfermedades en 
seres humanos.
Vía de la insulina y diabetes.13 El descubrimiento de la insulina 
al inicio del decenio de 1920 fue uno de los eventos más especta-
culares en el tratamiento de la enfermedad humana. La insulina es 
una hormona peptídica secretada por las células β del páncreas; es 
necesaria para el crecimiento y metabolismo de la mayor parte de 
las células de mamíferos, las cuales contienen receptores de super-
ficie celular para insulina (InsR, insulin receptors), a los que se une 
la insulina dando origen a la actividad de la cinasa de InsR. Éstos 
añaden grupos fosfato en un proceso conocido como fosforilación y 
más tarde activan su efecto intracelular inmediato, conocido como 
sustrato del receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrate), 
que participa en la coordinación de la señalización de insulina al 
activar diferentes vías de señalización, como la vía PI3K-Akt y 
MAPK, las cuales poseen múltiples proteína cinasas que controlan 
la transcripción, la síntesis proteínica y la glucólisis (fig. 15-10).
Figura 15-10. Vías de señalización de la insulina. La insulina es un 
factor de crecimiento peptídico que se une a un receptor complejo hete-
rotetramérico y lo activa (InsR), el cual posee actividad de tirosina 
cinasa y es capaz de causar la fosforilación del sustrato del receptor de 
insulina (IRS). El IRS fosforilado actúa como andamio y controla la 
activación de múltiples vías para la expresión génica, la supervivencia 
celular y el metabolismo de glucosa. La desactivación de la vía de 
insulina produce diabetes tipo 2.
Membrana
plasmática
Núcleo
Receptor
de insulina
(InsR)
Expresión
génica
Cascada
MAPK
Metabolismo
de lípidos
y glucosa
Supervivencia
celular
IRS
Insulina
Adaptador PI3K
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humanos. Los receptores del TGF-β y SMAD se identifican como 
supresores tumorales. El circuito de señalización del TGF-β puede 
alterarse en diversas formas y en diferentes tipos de tumores huma-
nos. Algunos pierden su capacidad de respuesta al TGF-β a través de 
la regulación descendente o mutaciones de sus receptores. Las pro-
teínas citoplásmicas SMAD4 transducen señales provenientes del 
ligando activado de los receptores del TGF-β a los sitios efectores y 
pueden eliminarse a través de la mutación del gen que los codifica. 
El locus que codifica al inhibidor del ciclo celular p15INK4B puede 
ser eliminado. Otra alternativa es que el sitio efector inmediato, la 
cinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4), puede no responder a las 
acciones inhibidoras de p15INK4B por una mutación que impida la 
unión a p15INK4B. El complejo resultante de ciclina D/CDK4 produce 
inactivación constitutiva del supresor tumoral pRb por hiperfosfori- 
lación. Por último, la molécula funcional pRb que es el final de esta 
vía, puede perderse a través de mutación de su gen. Por ejemplo, 
en los cánceres pancreáticos y colorrectales, 100% de las células 
derivadas de estos cánceres portan defectos genéticos en la vía de 
señalización del TGF-β. Por lo tanto, la convergencia de la vía antipro-
liferativa en pRb y el ciclo de división celular altera, en una forma 
u otra, la mayor parte de las células del cáncer humano. Además 
del cáncer, la pérdida de la regulación de la señalización del TGF-β 
se ha asociado con otras enfermedades en seres humanos, como el 
síndrome de Marfan y el aneurisma de la aorta torácica.
Genoterapia y fármacos moleculares en cáncer
Los avances en el uso de biología molecular para manipular el 
genoma han contribuido en gran medida a la comprensión de las 
bases moleculares de la forma en que las células viven, mueren 
o se diferencian. Dado el hecho de que las enfermedades en los 
seres humanos se originan de cambios inapropiados en el genoma, 
la comprensión continua de la manera en que éste funciona hará 
posible la elaboración de medicamentos en forma individual. Per-
sisten obstáculos significativos, pero la evolución de las aplicacio-
nes terapéuticas de la biología molecular ya se han analizado en 
varias publicacionesmédicas. En esta sección se utiliza el cáncer 
como un ejemplo de algunas aplicaciones terapéuticas de la biolo-
gía molecular. La medicina molecular moderna incluye genoterapia 
y fármacos moleculares dirigidos a genes o productos génicos que 
controlan la actividad de las células de los seres humanos.
El cáncer es una enfermedad compleja, que incluye el creci-
miento incontrolado y la diseminación de células tumorales (fig. 
15-12). El desarrollo del cáncer depende de la adquisición y selec-
ción de características específicas que diferencian a las células 
tumorales de las células somáticas normales. Las células cancerosas 
tienen defectos en los circuitos reguladores que controlan la proli-
feración celular normal y la homeostasis. Varias líneas de evidencia 
indican que el surgimiento de tumores es un proceso de varias eta-
pas, las cuales reflejan alteraciones génicas que favorecen la trans-
formación progresiva de las células humanas normales en derivados 
con alto grado de malignidad. Los genomas de las células tumorales 
de manera invariable presentan alteraciones en múltiples sitios, con 
alteraciones a través de lesiones tan sutiles como mutaciones pun-
tuales y como cambios obvios en los complementos cromosómicos. 
Una sucesión de cambios genéticos, cada uno confiriendo uno u otro 
tipo de ventaja en el crecimiento, conduce la conversión progresiva 
de las células humanas normales en células cancerosas.
La investigación del cáncer en los últimos 20 años ha gene-
rado un complejo y abundante cuerpo de conocimientos, que revela 
dicho trastorno como una enfermedad con cambios dinámicos en 
el genoma. Las causas de ésta incluyen predisposición genética, 
influencias ambientales, agentes infecciosos y envejecimiento. Esta 
transformación de células normales a células cancerosas por pér-
dida en la continuidad de varias vías reguladoras incluye las vías 
de transducción de señales, mecanismos del ciclo celular y vías de 
la apoptosis.15,16 La noción temprana de que el cáncer era causado 
por mutaciones en genes críticos para el control de la proliferación 
del crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor β) es uno de 
ellos. El equilibrio entre mitógenos y TGF-β desempeña una fun-
ción importante en el control del paso apropiado en la progresión 
del ciclo celular. La función de inhibición del crecimiento de la 
señalización de TGF-β en las células epiteliales tiene una partici-
pación importante en el mantenimiento de la homeostasis hística.
La superfamilia del TGF-β comprende a un gran número de 
factores de diferenciación y crecimiento con relación estructural que 
actúan a través de un complejo de receptores en la superficie celular 
(fig. 15-11). El complejo consiste en serina/treonina cinasas de trans-
membrana. El receptor produce señales a través de la activación de 
complejos heterotriméricos de efectores intracelulares denominados 
SMAD (por su relación con sus homólogos Caenorhabditis elegans 
Sma y Drosophila Mad, dos genes conservados por la evolución para 
la señalización del TGF-β). Hasta la fosforilación por los receptores, 
los complejos SMAD sufren translocación hacia el núcleo, donde se 
unen con genes promotores y cooperan con factores de transcripción 
específicos para regular la expresión génica que controla la prolifera-
ción y diferenciación celulares. Por ejemplo, del TGF-β induce fuer-
temente la transcripción de un gen denominado p15INK4B (un tipo de 
CKI) y, al mismo tiempo, reduce la expresión de muchos oncogenes 
como c-Myc. El resultado de la alteración en la expresión de genes 
conduce a la inhibición del progreso del ciclo celular. Mientras tanto, 
la duración y fuerza de la señalización del TGF-β es objeto de ajustes 
finos por diversos moduladores positivos o negativos, lo que incluye 
a las proteínas fosfatasas. Por lo tanto, la activación controlada de la 
señalización del TGF-β es un mecanismo intrínseco para asegurar 
que las células presentan proliferación controlada.
La resistencia del TGF-β a la acción antineoplásica es una 
de las características distintivas de las células cancerosas de seres 
Figura 15-11. Vía de señalización del factor transformador de cre-
cimiento β (TGF-β). La familia del TGF-β tiene al menos 29 miem-
bros codificados en el genoma humano. Éstos también son factores de 
crecimiento peptídicos. Cada miembro se une a un complejo hetero-
tetramérico que consiste en dos grupos distintos de receptores tipos 
I y II. Los receptores del TGF-β son proteínas del grupo de serina/
treonina cinasas y pueden causar la fosforilación de sustratos deno-
minados proteínas SMAD. Las moléculas de SMAD fosforiladas se 
transportan directamente al núcleo, donde se unen al DNA y regulan la 
expresión génica que inhibe la proliferación celular. La desactivación 
de la vía del TGF β a través de mutaciones genéticas en los receptores 
del TGF β o SMAD es frecuente en células cancerosas humanas, lo 
cual conduce a la proliferación incontrolada de las células neoplásicas.
Membrana
plasmática
Receptor de
Expresión
génica
Núcleo
SMAD
TGF
Efecto
antiproliferativo
β
TGF-β
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Con
sideraCion
es BásiCas
ParTe i
células normales los oncogenes favorecen el crecimiento celular al 
activar la progresión hacia el ciclo celular, en tanto que los supreso-
res tumorales contrarrestan la función de dichos oncogenes. Por lo 
tanto, el equilibrio entre los oncogenes y los supresores tumorales 
mantiene bien controlado el estado del crecimiento celular.
Durante el desarrollo de la mayor parte de tipos de cáncer 
humano, las células cancerosas pueden desprenderse de las masas 
tumorales primarias, invadir los tejidos adyacentes y viajar a sitios 
distantes donde forman nuevas colonias. Este proceso de disemina-
ción tumoral, denominado metástasis, causa 90% de las muertes de 
seres humanos con cáncer. Las células cancerosas metastásicas que 
alcanzan el torrente sanguíneo pueden encontrarse prácticamente en 
todos los tejidos corporales. Los huesos son uno de los sitios más 
comunes para que estas células se implanten y reinicien su creci-
miento. Las metástasis óseas son una de las causas más frecuentes 
de dolor en personas con cáncer. También puede causar fracturas 
óseas y producir otros síntomas y problemas para el paciente.
La progresión en el conocimiento de la biología del cáncer 
se ha acelerado en años recientes. Los conocimientos científicos 
adquiridos a través del arduo trabajo e investigación han hecho 
posible la prevención y tratamiento de dicho trastorno. Como 
consecuencia de los nuevos descubrimientos, se han desarrollado 
algunos tratamientos modernos. El éxito de estos últimos, en con-
junto con tratamientos tradicionales como los procedimientos qui-
rúrgicos, resaltan aún más por el hecho de que en el año 2002 la 
tasa de cáncer se redujo en Estados Unidos. Los métodos recientes 
para el tratamiento del cáncer incluyen la destrucción de células 
neoplásicas con compuestos químicos tóxicos, radiación o cirugía. 
Asimismo, han surgido varios nuevos tratamientos biológicos y 
genoterapia dirigidos a incrementar las defensas corporales natu-
rales contra los cánceres invasores. La comprensión de la biología 
de las células neoplásicas ha llevado al desarrollo de terapéuticas 
diseñadas para la prevención y tratamiento del cáncer. La genote-
rapia, modulación del sistema inmunitario, anticuerpos creados por 
ingeniería genética y fármacos químicos diseñados a nivel molecu-
lar son métodos promisorios en la lucha contra el cáncer.
Inmunoterapia. El crecimiento del cuerpo es controlado por 
muchas señales naturales a través de vías de señalización com-
plejas. Algunos de estos agentes naturales se han utilizado en el 
tratamiento del cáncer y han demostrado su eficacia en diversos 
cánceres a través de estudios clínicos. Tales agentes biológicos 
naturales, como los interferones, interleucinas y otras citocinas 
pueden producirse en el laboratorio. Éstos, al igual que los agentes 
sintéticos que simulanseñales naturales, se administran a pacientes 
para influir en la respuesta inmunitaria natural ya sea al alterar de 
manera directa el crecimiento de las células neoplásicas o al actuar 
en forma indirecta para ayudar a las células sanas a controlar el 
cáncer. Una de las aplicaciones más excitantes de la inmunoterapia 
proviene de la identificación de ciertos objetivos tumorales deno-
minados antígenos hacia los cuales se dirigen anticuerpos. Esto se 
utilizó por primera vez como un método de localización de tumores 
en el cuerpo para el diagnóstico, y en fechas más recientes para ata-
car a las células cancerosas. El trastuzumab es un ejemplo de tales 
fármacos;17 consiste en un anticuerpo monoclonal que neutraliza la 
actividad mitógena de los receptores de factor de crecimiento de 
la superficie celular HER-2. Casi 25% de los cánceres mamarios 
expresan en exceso HER-2. Tales tumores tienden a crecer con 
mayor rapidez y por lo general tienen mayor probabilidad de recu-
rrir en comparación con los tumores que no producen cantidades 
excesivas de HER-2. Trastuzumab se diseñó para atacar células 
neoplásicas que expresan en exceso HER-2; reduce o interrumpe 
la tasa de crecimiento de las células e incrementa la supervivencia 
de las pacientes con cáncer mamario positivo para HER-2. Otro 
ejemplo significativo es la administración de interleucina-2 (IL-2) a 
pacientes con melanoma metastásico o cáncer renal, que ha mos-
trado mediar una regresión duradera del cáncer metastásico. 
celular implicó que la estabilidad del genoma es importante para la 
prevención de la glucogénesis. Existen dos clases de genes neoplá-
sicos en los cuales se han identificado alteraciones en las células 
cancerosas humanas y animales: oncogenes con mutaciones domi-
nantes de incremento de la función y genes supresores de tumores, 
con mutaciones recesivas que causan pérdida de la función. En las 
Figura 15-12. Evolución clonal tumoral y metástasis. Un tumor pro-
gresa debido a células mutantes con múltiples mutaciones genéticas. 
A través de alteraciones repetidas en el genoma, las células epiteliales 
mutantes son capaces de desarrollar un grupo de células (denomina-
das clona tumoral) que proliferan de forma incontrolada. Los cambios 
adicionales en las células tumorales pueden transformarlas en grupos 
celulares que alcancen los vasos sanguíneos y se establezcan en nuevas 
ubicaciones.
Las células tumorales abandonan
los vasos sanguíneos y proliferan
para formar tumores metastásicos
Vasos sanguíneos
Las células tumorales pierden
sus mecanismos de fijación
Proliferación celular
incontrolada
Proliferación celular
Proliferación celular
Célula con múltiples
mutaciones
Célula con dos mutaciones
Células epiteliales normalesCélulas epiteliales mutantes
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tamiento del cáncer. En el último decenio se ha atestiguado un rápido 
progreso en la comprensión de aspectos moleculares y químicos de 
la genoterapia, pero hasta la fecha tal modalidad terapéutica no ha 
mostrado ser superior a los tratamientos estándar en seres humanos.
Deben resolverse varios problemas para transformarlos en una 
forma de tratamiento de importancia clínica. Los principales aspec-
tos que limitan su traducción a la clínica incluyen la necesidad de 
mejorar la selección de células tumorales, mejorar el suministro del 
fármaco al tumor y el incremento de la tasa de transducción de las 
células de interés. En la mayor parte de estudios clínicos de genote-
rapia para enfermedades malignas, puede accesarse al tumor e inyec-
tarse directamente (genoterapia in situ); el tratamiento génico in situ 
también ofrece una mejor distribución del virus vector a través del 
tumor. Por último, podría ser más eficaz una combinación de estrate-
gias de genoterapia que el uso de un sistema de genoterapia aislado. 
Un aspecto importante de la genoterapia eficaz incluye la elección de 
los genes apropiados para la manipulación. Los genes que favorecen 
la producción de compuestos químicos mensajeros u otras sustan-
cias con actividad inmunitaria pueden transferirse a las células de 
los pacientes. Esto incluye genes que inhiben la progresión del ciclo 
celular; que inducen apoptosis; que mejoran la respuesta inmunita-
ria del hospedador contra las células neoplásicas; que bloquean la 
capacidad de las células cancerosas para producir metástasis; y que 
favorecen la muerte de las células tumorales. El desarrollo reciente 
en la tecnología de RNAi, que utiliza un método de pérdida de la fun-
ción para bloquear funciones génicas, asegura una nueva oleada de 
métodos para la genoterapia. No obstante, ésta es aún experimental y 
se encuentra en desarrollo en varios estudios clínicos para diferentes 
tipos de cáncer. El mapeo de los genes causantes de cáncer en seres 
humanos probablemente proporcionará en el futuro nuevos objetivos 
para la genoterapia. Los resultados preliminares de ésta para cáncer 
son alentadores, y conforme se realicen avances en la comprensión 
de la biología molecular del cáncer en seres humanos, el futuro de 
este campo en rápido desarrollo tendrá un gran potencial para el tra-
tamiento de esta enfermedad.
Cabe hacer notar que el uso de múltiples modalidades terapéu-
ticas ha demostrado ser de mayor utilidad que un método aislado. El 
uso de quimioterapia después de la cirugía para destruir unas cuantas 
células cancerosas residuales en el cuerpo se denomina tratamiento 
complementario (o auxiliar). El tratamiento complementario se probó 
por primera vez y demostró su eficacia en el cáncer mamario. Más 
tarde se adoptó en otros cánceres. El principal descubrimiento en la 
quimioterapia es la ventaja de múltiples quimioterapéuticos (denomi-
nada quimioterapia combinada) en lugar de un solo fármaco. Algu-
nos tipos de leucemias y linfomas con proliferación rápida (tumores 
de afectan células de la médula ósea y ganglios linfáticos) responden 
bastante bien a la quimioterapia combinada, y los estudios clínicos 
han dado origen a mejorías graduales en las combinaciones farma-
cológicas empleadas. Muchos de estos tumores pueden curarse hoy 
La IL-2 es una citocina producida por los linfocitos T colabo-
radores humanos que tiene una amplia gama de efectos reguladores 
inmunitarios, lo que incluye la expansión de linfocitos después de 
la activación por un antígeno específico. La IL-2 no tiene impacto 
directo sobre las células neoplásicas; su impacto sobre las células can-
cerosas in vivo se deriva de su capacidad para incrementar el número 
de linfocitos con actividad antitumoral. Los linfocitos expandidos 
reconocen de alguna forma los antígenos sobre las células cancerosas. 
De esta manera, la identificación molecular de antígenos neoplásicos 
abrió nuevas posibilidades para el desarrollo de inmunoterapias efica-
ces para pacientes con cáncer. Estudios clínicos empleando inmuniza-
ción con péptidos derivados de antígenos cancerosos mostraron que 
pueden producirse cifras elevadas de linfocitos con actividad antitu-
moral en pacientes con cáncer. Es posible aislar linfocitos antitumora-
les con gran actividad, de pacientes inmunizados, para su crecimiento 
in vitro y sus uso en tratamientos con transferencia celular.
Quimioterapia. La función principal de los compuestos químicos 
antineoplásicos es bloquear las diferentes etapas relacionadas en el 
crecimiento y replicación celulares. Tales compuestos a menudo 
bloquean reacciones químicas críticas en una vía de transducción 
de señales o durante la replicación de DNA o expresión génica. Por 
ejemplo, STI571, también conocido como mesilato de imatinib es 
uno de los primeros fármacos moleculares dirigidos que se basa en 
los cambios que produce el cáncer en las células.18 El mesilato de 
imatinib ofrece un método promisorio para el tratamiento de la leu-
cemia mieloide crónica (CML, chronic myeloid leukemia) y muy 
pronto superará al interferón γ como tratamiento estándar para la 
enfermedad. En la leucemia mieloide