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COMPLETO Bienvenidos sean al área de virus y parásito. Creo que todos los términos que mencioné son conocidos por ustedes, probablemente no sepan que son las Archeas y las Archeas son organismos microorganismos unicelulares que carecen de núcleo, por lo tanto son células procariotas. Las Archeas pertenecen a uno de los tres dominios de la vida, siendo estos dominios Archea, Bacteria y Eukarya. La función principal de las Archeas es poco estudiada, este microorganismo, sin embargo lo que se ha podido saber es que son productores y consumidores de materia orgánica a altas temperaturas en el ecosistema donde se desenvuelva. En cuanto a las Eucariotas son organismos celulares que si tienen núcleos que pueden ser unicelulares o pluricelulares, por lo tanto son unas células eucariotas. Dependiendo del comportamiento de estos microorganismos los podemos clasificar en tres, los comensales, los mutualistas y los patógenos. Los comensales son aquellos microorganismos que están en el huésped, no hacen daño, pero tampoco provocan un beneficio, esta es la diferencia con los mutualistas. Los mutualistas son microorganismos que si le aportan un beneficio al huésped, así como el huésped le aporta un beneficio al microorganismo, esta es la diferencia fundamental entre mutualistas y comensales. Los patógenos son estos microorganismos que están en el huésped y le hacen daño al huésped. Como ejemplo podemos hablar de que tenemos microorganismos comensales en nosotros que son el estafilococo, aureus, la echerichia coli y la candida albicans. Yo creo que todos han pensado que estos microorganismos son patógenos y realmente bajo un sistema inmunológico capacitado y una microbiota fisiológica estos microorganismos no nos provocan beneficio pero tampoco nos provocan daño. Es cuando hay una disminución en la respuesta inmunológica o una alteración por ejemplo en el número de estos microorganismos lo que van a provocar que estos patógenos nos hagan o que estos microorganismos se conviertan en patógenos. Precisamente estos tres microorganismos se llaman patógenos oportunistas porque aprovechan y cambian de ser comensales a ser patógenos bajo ciertas circunstancias. Otro término importante que debemos conocer es que es el microbioma y el microbioma se refiere a todo el hábitat, incluye a todos los microorganismos que ya mencionamos, sus genes y las condiciones ambientales en las cuales se desenvuelven. ¿Por qué estamos incorporando este tema a nivel de inmunología? Porque es ahora cuando hay estudios y se ha demostrado de que la microbiota interviene en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes pues los productos microbianos regulan el desarrollo y la función del sistema inmune tanto inapto como adaptativo. Además debemos saber que la microbiota tiene ciertas características una puede ser latente o puede ser transitoria. La microbiota latente es aquella que está todo el tiempo con nosotras y que ha perdurado a lo largo del desarrollo de nuestra vida. La transitoria es aquella que por motivos externos o que no pueden ser modificados no está todo el tiempo por lo tanto no somos dependientes de esta microbiota. Esta microbiota puede ser transitoria uno por la edad porque a medida que avanzamos en edad la microbiota va cambiando. Otra es que las estaciones en ciertos países hacen que se altere la microbiota por esto el desarrollo de algunas enfermedades. Lo otro es el ambiente externo o que haya un cambio en el ambiente donde nos desenvolvemos también provoca que la microbiota sea transitoria. Otra de las características de la microbiota es que hay una microbiota que es autóctona que es propia de nosotros y otra microbiota que es alóctona que pertenece a un sistema o un ecosistema externo por lo tanto podemos estar en contacto con ella pero no es parte de nosotros Se han considerado factores ambientales y genéticos como posibles detonantes entre ellos la dieta juega un rol importante al influir directamente sobre la composición microbiana que se va modificando a lo largo de la vida. Los cambios no favorables de la dieta pueden transformar a la microbiota en un estado inductor de enfermedad y alterar la actividad metabólica de los microorganismos causando una respuesta inflamatoria exagerada del organismo. Entre ellos tenemos la dieta rica en proteínas van a incrementar la cantidad de agentes microbianos o de microorganismos microbianos y que a su vez estos van a producir mayor metabolitos tóxicos de lo que normalmente ellos producen. Al revés o en caso contrario una alimentación rica en fibra va a aumentar la proporción de bacteriasque nos van a beneficiar que nos van a entonces dar un comportamiento mutualista porque van a degradar los carbohidratos complejos no absorbidos al inhibir el crecimiento de agentes patógenos como el crostridium y la echerichia coli. Entonces siguiendo con esto tenemos que entonces saber que tenemos un origen de la microbiota normal y cuál es este origen. El feto nace estéril hasta que rompe la membrana amniótica y a su salida ya empieza a ser expuesto. En el caso de un parto normal tiene una exposición con el tracto genital de la madre. En este momento si no tiene una microbiota fisiológica puede entonces tener infecciones asociadas el feto. Sin embargo si es una microbiota fisiológica entonces vamos a empezar la colonización ¿Qué es la colonización? Es un proceso mediante el cual el microorganismo se instala en un sitio e inicia su multiplicación o su replicación. Esto es dependiente de varios factores por ejemplo la alimentación y la exposición al medio ambiente. Esto es cuando hablamos de colonización. Entonces seguimos. La colonización inicia primero con la piel, luego con la bucofaringe, luego con el aparato digestivo y las otras mucosas. Las bacterias en el tracto digestivo empiezan a especializarse cuando empieza a recibir la leche materna a través de bacterias productoras de ácido láctico. Estos son los inicios de la microbiota que nosotros tenemos. Sin embargo no todo es totalmente expuesto durante esta vida extrauterina. Por ejemplo las axilas no tienen un contacto directo en el momento del parto vertical. Los ojos no necesariamente. El cuero cabelludo sí. Entonces las fosas nasales tampoco ni la tráquea por lo menos no mayormente. Entonces lo más probable es que suceda es que la flora que este nuevo ser viviente tiene va a ser muy parecida a la de sus padres y probablemente bastante parecida a las personas que viven cerca de este nuevo nacido. Entonces la microbiota, ajá, pero dónde está la microbiota en nosotros. La mayor cantidad de microbiota que tenemos nosotros se encuentra en el intestino donde está la mayor cantidad de flora. Se dice que hay un aproximado de 100.000 millones de bacterias nada más en el colon y comprenden además de este número unos cientos de especies bacterianas. Se ha estudiado que la microbiota que tiene mayores efectos fisiológicos y de beneficio es aquella microbiota que tiene mayor diversidad de especies. No la mayor cantidad de replicación de esta especie o no mayor número por cada especie. Pero la microbiota no está solamente en el intestino. Aquí es donde está la mayor cantidad. La microbiota también se encuentra en la piel, se encuentra en todas las superficies del cuerpo, todas las superficies mucosas, ojo, boca, tracto respiratorio, tracto digestivo y dependiendo de dónde la encontremos hay distinta diversidad de microbiota o diversa cantidad de microorganismos que se convierten en patógenos cuando inclusive cambian de ubicación. Cada individuo aloja su propio patrón y composición como ya les mencioné. Cada uno nacemos con una microbiota que nos va a ser determinado mayormente por nuestros padres. Esto va a ser determinado entonces por el genotipo del huésped y por la colonización que ya les comenté desde el nacimiento. Estas comunidadestienen un comportamiento como ya les dije dependiendo si es simbiótico que es comensal o mutualista y son imprescindibles algunos de ellos para que nuestro organismo funcione de manera óptima y fisiológica. Estas relaciones tanto comensal como mutualista mantiene un importante diálogo con el sistema inmune y tiene funciones homeostásicas que van a condicionar la salud o la eubiosis o la disbiosis. Eubiosises cuando todo tenemos en equilibrio y disbiosis cuando entonces ya empiezan a ser estos microorganismos patógenos. Entonces desde que nacemos el desafío que presenta el sistema inmunológico es discriminar lo que es patógeno de lo que no es patógeno. Recordemos que entonces lo que no es patógeno lo estamos llamando comensal y mutualista. Mediante qué ? Mediante una estimulación protectora de la inmunidad sin generar entonces la respuesta inflamatoria que venimos hablando que va a alterar la integridad de ciertas estructuras por ejemplo la mucosa. En este caso nos vamos a referir a la mucosa intestinal. Por qué? Porque estamos hablando de que la mayor cantidad de microbiota se encuentra a este nivel. Sin embargo la armonía que existe entre el intestino o los microorganismos del intestino y el sistema inmunológico puede estar afectado por factores como la predisposición genética, una comunicación errónea entre la inmunidad innata y adaptativa, la exposición a una microbiota específica, a la pérdida de la función de barrera que tiene el intestino y todo ello puede generar o desencadenar la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. No sé si ustedes en algún momento habrán escuchado que la apéndice tiene un efecto protector o está relacionada al sistema inmunológico y es por esto porque el apéndice forma parte del intestino y en el intestino hay una cantidad de microorganismos que forman parte de la microbiota y que por ende están relacionados al sistema inmunológico. Es por ello que se hablaba de esta particularidad en el apéndice. A raíz de todos estos estudios han surgido técnicas moleculares de la secuencia masiva a través de un término que se conoce como Next Generation Sequencing que determina la composición que tiene la microbiota. Usualmente la microbiota no se puede cultivar y es con intervención genética que se ha podido detectar secuencias de ADN para determinar la huella genética de cada microorganismo presente en distintas áreas del cuerpo. La utilización entonces ha permitido identificar y asignar taxonómicamente a la mayoría de los microorganismos sin necesidad de cultivarlos pues no es posible. Entonces una microbiota intestinal normal constituye una barrera protectora contra los patógenos. Ellas ayudan a aumentar el espacio en la barrera y además aportan una capacidad de secreción de sustancias antimicrobianas y ayudan acidificar el medio secretando ácidos orgánicos. Además las bacterias beneficiosas mantienen a las células epiteliales sanas ayudándolas y regulándolas a una renovación o un proceso de renovación constante que promueve el fortalecimiento de la barrera frente a microorganismos invasores. El intestino no podría digerir algunos nutrientes que ingerimos sin la ayuda de bacterias que son mutualistas. La microbiota intestinal interviene en procesos metabólicos como la digestión de proteína, descomposición de lípidos y fermentación de polisacáridos. Por ejemplo la fermentación de polisacáridos lleva a dar lugar a los monosacáridos y a los ácidos grasos de cadena corta, entre ellos el acetato, el propionato y el butirato. Entonces el acetato lo utilizan los miocitos y los cardiomiocitos, el propionato interviene en la glucogénesis hepática y el butirato proporciona un efecto antiinflamatorio a las células epiteliales. Otro ejemplo es que una cepa de género de cherisha va a producir vitamina K, vitamina B6, vitamina B12. Otras bacterias van a producir ácido fólico, van a producir vitamina B1 que es la teamina, la riboflavina que es vitamina B2. Además otras favorecen la absorción del calcio y del hierro en el colon y además son capaces de neutralizar a los nitritos y a las otras sustancias tóxicas. La microbiota tiene como beneficio o más que beneficio como una propiedad que es la capacidad de adaptarse frente a un agente perturbador o una situación adversa, conllevando a una recuperación del estado inicial a cuando aparecía la alteración o la agresión, es decir, tiene una capacidad de resiliencia. Este término ya lo habíamos visto adelante que era una eubiosis, es el equilibrio que tiene en su microbioma. El nivel de cambios en la microbiota no es solamente por la naturaleza o por como ya viene establecida desde que nacemos, sino que esta microbiota puede cambiar dependiendo del agente que la afecte, de la naturaleza de este agente, de la fuerza del agente y de la duración de la alteración. Además va a depender de la composición y de la estabilidad de cada microbiota individual. Creo que vamos bien hasta acá. “vamos es pero mal” En algunas ocasiones, si esta o si una alteración perdura en el tiempo o tiene mucha fuerza, es lo que nos va a causar el término que ya les había mencionado que es la dysbiosis, que es la pérdida de este equilibrio del microbioma. Por ejemplo, este tipo de interacciones a nivel de los mamíferos y se incluye al humano, tiene por ejemplo la relación de los filos. Los filos son microorganismos, entre ellos los bacteroidetes y los firmicudes, que en una microbiota normal se encuentra en 25 por ciento los bacteroidetes y un 60 por ciento los firmicudes. Estos son los que se encuentran en mayor cuantía, por eso son los únicos dos que se mencionan. Si existe un desequilibrio aquí, la proporciónde estos distintos grupos, es decir, que haya más bacteroidetes que firmicudes, va a tener como consecuencia, por ejemplo, la intolerancia alimentaria y la desregulación de los linfocitos T. En el caso de los bacteroides fragilis, van a promover a la diferenciación de linfocitos T y a una producción de interleuquina 10 y a la secreción de polisacáridos, que van a hacer o van a provocar una cohesión de la barrera intestinal. Otros, como el clostridium, van a favorecer la expresión del interferón beta del colon y la secreción de monoglobulina E, lo que va a tener entonces efectos beneficiosos en la inducción de la respuesta inmune. Entonces, podemos decir que en adultos sanos, la microbiota intestinal tiene función protectora metabólica y estructural, la protectora porque ayuda a disminuir la cantidad de microorganismos patógenos, metabólica porque nos ayuda a hacer todo lo que anteriormente les comenté y estructural por lo que ya también les comenté, que ayuda a reforzar la barrera intestinal. La microbiota intestinal tiene función inmunomoduladora como promoviendo la producción de mediadores y generando una respuesta para mantener la homeostasis intestinal inmunológica. Induce al desarrollo de una inmunidad innata y específica o adquirida que se estimula a través de la respuesta inmune del tracto gastrointestinal Sin embargo, la microbiota no es el único involucrado en el sistema inmune intestinal, también está relacionado a factores como la saliva, el ácido gástrico, el peristaltismo, el moco, las enzimas proteolíticas, capas de células epiteliales y otra serie de agentes que forman parte del sistema inmunológico intestinal. En el caso del estómago y el intestino delgado, entre ellos el duodeno, decimos que se alojan números muy bajos de microorganismos, menos de 103 tipos de células bacterianas por gramo de contenido, en su mayoría formado por lactobacilos y streptococos. Las secreciones acidas biliares y pancráticas suprimen la mayoría de los microbios que son ingeridos. Esta es como les digo, no todo es parte de la microbiota, no la microbiota es todo el sistema inmune, sino varios factores que influyen en el sistema inmunológico intestinal. Claro, la microbiotatiene un papel protagónico en todo este sistema. Algunos autores inclusive el ilión, el número de bacterias va incrementándose de 107 por gramo de contenido en el ilión y en el yeyuno. Y en el intestino grueso, bueno, ya habíamos dicho que son muchísimas más, de ciento y pico pasamos a más de mil y a este nivel son anaerobias. Todas las bacterias a este nivel tienen un comportamiento anaerobio. ¿Dónde se encuentran todas estas células o perdón, todos estos microorganismos? A nivel de la barrera entre las criptas intestinales, entre las células epiteliales. Allí están inmersas o están inmersos todos estos microorganismos. Un término que también cabe acá es el término de simbiosis. La simbiosis es la interacción normal entre las bacterias. En este caso, las bacterias intestinales y el huésped. Esto es lo que se denomina relación simbiótica. El mutualismo, que lo habíamos hablado arriba, es un tipo de relación simbiótica. A este nivel, hay una importante influencia de las bacterias en el intestino y la función inmunológica por la presencia de gran número de estructuras linfoides organizadas en la mucosa del intestino delgado, entre ellas las placas de Peyer Su epitelio, que está especializado, capta y toma las muestras de antígenos y contiene centros germinales linfoides para la producción de la respuesta inmunológica de manera adquirida. En el colon, los microorganismos pueden proliferar fermentando sustratos disponibles de la dieta y las secreciones endógenas. Entonces vamos a ver este gráfico donde vamos a ver la estructura del GALT. ¿Qué es el GALT? El GALT es el tenjido linfoide asociado al intestino. Es parte del sistema inmunitario. ¿Qué vamos a encontrar aquí? Vamos a encontrar la estructura del intestino delgado. Solamente esta foto que corresponde al duodeno, yeyuno y el ilium. Y el revestimiento de las vellosidades y las criptas de Livercum, que está formado por células derivadas de las células pluripotenciales que están situadas cerca de las criptas intestinales, específicamente en sus bases. Esta tiene diferentes células epiteliales, entre ellas los enterocitos, las células caliciforme, las células de PANET, las células M y las células enteroendocrinas. Todas ellas van a interactuar con leucocitos y van a cooperar a la respuesta del GALT manteniendo la homeostasis del sistema inmune intestinal. Por ejemplo, los enterocitos a través de sus uniones estrechas hacen que a los microorganismos se les haga difícil entrar, atravesar la barrera. Además, ellos van a dirigir la respuesta inflamatoria. Por otra parte, las células caliciformes son células que son mucosecretoras y se encuentran en todo el intestino, sobre todo en el intestino delgado, y ayudan a la secreción de moco que actúa como lubricante y protector de la mucosa, evitando la adhesión de bacterias entéricas al epitelio. Otras células del epitelio son las células de PANET que van a mantener la inmunidad innata mediante la secreción de péptidos antimicrobianos, como la alfa-f-enzina, que va a ayudar a la capacidad fagocítica de ciertas bacterias y protozoarios, desempeñando un papel importante en la regulación de la microbiota intestinal del intestino delgado. Otras células epiteliales, que son las células M, están especializadas para captar los antígenos luminales que están presentes en los pliegues y van a presentar y van a transportar de manera eficiente a los linfocitos T. Esto ayuda a que la respuesta inmunitaria del GAL sea reforzada. Por otra parte, la mayoría de las células plasmáticas de la lámina propia del intestino tienen la capacidad de secreción de inmunoglobulina A y otras de inmunoglobulina E. La inmunoglobulina A se va a unir a los antígenos, a las toxinas y a los microorganismos, ofreciendo una vigilancia que es continua. Mientras que la inmunoglobulina E se va a unir a la membrana plasmática de los mastocitos de la lámina propia, lo que va a sensibilizar los antígenos específicos que provengan de la luz intestinal, provocando una respuesta atópica ante todo tipo de antígenos. También las células dendríticas, que se encuentran no dentro, sino distribuidas en todo el intestino a través de la mucosa intestinal, va a captar los antígenos que están presentes en la luz por la transmisión a las dendritas a través de las uniones estrechas entre las células epiteliales y esto va a mantener la integridad también de la barrera intestinal. Por otra parte, el mismo sistema inmunointestinal, pero en el intestino grueso. Es esta diapositiva que tenemos aquí. Aunque contienen los mismos componentes básicos que el intestino delgado, tiene ciertas diferencias. Por ejemplo, la capa de la mucosa del intestino grueso. Recordemos que incluye ciego colones recto. Es mucho más lisa que la del intestino delgado. Además, contiene los mismos tipos de células, pero las células calciformes, que son células del epitelio, están en mayor cantidad. Además, carece de las placas de Peyer, por lo que están únicamente disponibles a nivel del intestino delgado. La lámina propia del intestino grueso tiene predominancia de células B que son secretoras de inmunoglobulina A. Y el galt, que es el tejido linfóide asociado al intestino, está mucho más desarrollado y se tiene la teoría de que es debido a la gran cantidad y variedad de microorganismos que este contiene. Entonces, retomando la simbiosis, tenemos que el intestino está estrechamente relacionado a la función inmunológica con aproximadamente el 60 por ciento de las células inmunológicas del organismo que están presentes en la mucosa intestinal, como ya lo vimos. El sistema inmunológico va a controlar las respuestas contra las proteínas de la dieta, previniendo las alergias alimentarias, además contra microorganismos patógenos como, por ejemplo, rotavirus y polivirus pertenecientes al grupo de los virus. La Salmonena, el Dicteria y Clostridium pertenecientes a las bacterias y, por ejemplo, el Toxoplasma, que pertenece a los parásitos. Entonces, en esta gráfica vamos a intentar explicar la interacción a grosso modo del sistema inmune y la microbiota intestinal: Aquí vemos el lumen intestinal, que es la línea naranja donde se encuentran las bacterias. Luego vemos la capa de moco, una más externa y otra más interna ,luego la monocapa de células epiteliales, luego la lámina propia. La defensa intestinal frente a patógenos es un sistema complejo que se inicia con la microbiota intestinal. Esta compite por espacio y nutrientes con los microorganismos que son patógenos .Luego viene la capa de moco, que constituye una barrera física que tiene antimicrobianos y la monoglobulina A. Luego vienen las células epiteliales, que es una monocapa con uniones estrechas formadas por los enterocitos, que además actúan como un sensor en el entorno luminal, detectando la presencia de los patógenos utilizando sus receptores. Luego vienen las otras células epiteliales implicadas en la respuesta inmunitaria que están preparadas para causar una respuesta a estos agentes patógenos que logren penetrar a nivel de la mucosa. El sistema inmune va a ofrecer dos tipos de protección que ustedes ya muy bien conocen, que es la inmunidad innata o la inmunidad adquirida. La inmunidad innata es la primera línea de defensa, eso también lo conocen ya ustedes, que produce una respuesta rápida, pero es inespecífica, pero que actúa mientras la inmunidad adaptativa o específica genera una respuesta específica, pero más lenta contra el antígeno, pero que nos va a proporcionar una memoria inmunológica con una defensa duradera. La inmunidad innata está representada en el tacto gastrointestinal a través de las células epiteliales, dendríticas, macrófagos, la célula natural killer, y todas estas dirigen una respuesta inflamatoria a través de los mediadores y citoquinas. Hay una relación estrecha entre la inmunidad innata y la adquirida o adaptativa, pudiendo, como yales dije, la innata activar a la adaptativa. Las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y las células dendríticas, van a presentar los patrones moleculares asociados a los patógenos, que son los PAMs, son presentados a los linfocitos T y crean una comunicación. Es aquí el puente entre la respuesta inmunológica innata y la adaptativa. Esto nos asegura la respuesta inmunitaria protectora y duradera. Dentro de la capa de moco existe una diferencia en el espesor y en el contenido de estas capas. Tienen glicocálix, que va a facilitar la absorción de nutrientes. Además, lo va a mantener hidratado y protegido el revestimiento epitelial. La masa externa previene la adhesión y la invasión al epitelio por parte de microorganismos. Se generan una serie de receptores, además del PAMs que ya les mencioné. Recuerden que son los patrones moleculares asociados a los patógenos que pertenece a la respuesta innata. Y esta, a su vez, va a poder reconocer la membrana de algunas bacterias, las membranas que tengan lipopolisacáridos y tanto de bacterias como hongos, levaduras y virus, depende. Los que tengan lipopolisacáridos y que van a ser reconocidos por otro receptor, que es el receptor TOL, que lo van a ver abreviado como TLR. En este caso, cuando hay bacterias gran negativas, es reconocido por estas TOL TLR4 que impulsan a que haya una traslocación nuclear y se liberen citoquinas proinflamatorias y quimiosinas. Que van a activar una respuesta inflamatoria, produciendo entonces una cascada de interleuquina 6, 4 y 12. Las células epiteliales expuestas a los lipopolisacáridos de estos microorganismos patógenos van a expresar o se van a ver a veces en una situación como una ausencia de respuesta. Hay autores y estudios que sugieren que los lactobacillus y los bacterioides y la echerichia coli pertenecientes a la microbiota intestinal fisiológica van a inhibir que haya esta traslocación. Por eso trae evacuación todo esto. Si tenemos una microbiota sana en su mayoría compuesta, como les digo, esto se ha venido estudiando por los lactobacillus, los bacterioides y la echerichia coli. Van a inhibir que el TOL4 o el TLR4 provoque la traslocación nuclear del patógeno que se está que está siendo reconocido con su membrana del lipopolisacárido. Ok, bueno, esto por acá, para no meterle mucho más, solamente un poquito en la lámina propia, las células epiteliales y la capa muscular de la mucosa se encuentran los linfocitos B, los T, los macrófagos, las células dendríticas. Los linfocitos T y los linfocitos B van a inducir una respuesta específica y de memoria. A su vez, la inmunidad adaptativa está protagonizada por la inmunoglobulina A, que es producida por los linfocitos B, las células dendríticas y los macrófagos, la lámina propia y las células M, que son las presentadoras del antígeno, ya se los dije anteriormente también, se los van a presentar específicamente a los linfocitos T que se encuentran en la placa de Peyer, y la placa de Peyer está en qué parte del intestino, en el delgado o en el grueso. A ver ¿qué piensan?, donde estimulan la maduración de las células B, que entran tanto a nivel linfático como a nivel sanguíneo, liberando entonces todos los dímeros de inmunoglobulina A en mayores cantidades a las que se habían provocado al inicio. Las células dendríticas van a permitir el paso de los antígenos de la luz intestinal hacia el tejido linfoide al extender las dendritas a través de las células epiteliales. Las propiedades antiinflamatorias que ofrece la acción de las células dendríticas va a ser inducida por la producción de TLR2, que es el TOL. Entonces, esto es un juego de activación y desactivación de ciertas sustancias en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, los lactobacilos también tienen un papel antiinflamatorio a través de la secreción de ácido láctico. Recuerden que nosotros empezamos a secretar ácido láctico al recibir lactancia materna. Las células dendríticas provocan también una tolerancia inmune. ¿Por qué? Porque secretan interleuquina 10 y suprimen la 17. Esto es antiinflamatorio, por lo que una microbiota completa produce señales a todo nivel que provocan una reacción de una respuesta inflamatoria fisiológica controlada, o sea que no llega a ser nociva para nosotros. Entonces, ya aquí podemos definir de manera general las principales funciones de la microbiota intestinal. Ya pueden deducir entonces que previene la colonización por microorganismos patógenos, que nos ayuda a digerir los alimentos produciendo vitaminas B y K, que el organismo humano no es capaz de sintetizar. Además, estimula al sistema inmunológico, pues tras el nacimiento las células del sistema inmune carecen de estímulos, reconociendo a todos como antígenos a su alrededor como parte del organismo y bloqueando una respuesta inflamatoria contra todos ellos. La microbiota intestinal normal forma parte de un estado de la buena salud y su composición no tiene por qué ser igual en todas las personas. Sin embargo, diversos factores como la dieta, enfermedades infecciosas, el alcoholismo, el tabaco, la exposición a sustancias tóxicas, el uso de antibióticos, entre otros, van a establecer variaciones intraindividuales en la composición de la microbiota intestinal y por lo tanto en las funciones que nos ofrece a lo largo de la vida. Uno de los factores involucrados o afectados en este proceso inmunomediado están las enfermedades inmunomediadas, entre ellas la diabetes tipo 1, que es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de las células beta productoras de insulina debido a linfocitos TCD8 y la expresión de la interleuquina 17 que está ligada a otros procesos además de autoinmunidad. La inflamación del tejido adiposo y la acumulación anormal de la grasa por una ingesta excesiva que no es metabolizada y sintetizada sino que simplemente almacenada favorecen al desarrollo de alteraciones metabólicas que correlacionan con una escasa diversidad bacteriana en la flora intestinal y con modificaciones en el patrón de la expresión genética. No sé si han escuchado que la ingesta excesiva de azúcares carbohidratos por ejemplo provoca una multiplicación excesiva de la candida albicans y entonces provoca la candidiasis como les dije como habíamos dicho al principio es un hongo que con una microbiota fisiológica ella debería ser un comensal pero aprovecha esta desregulación o este desequilibrio para entonces ella proliferar y pasar a ser un agente patógeno. Los obesos el ratio está alterado porque hay un aumento de los firmicudes que es uno de los filos que yo les había comentado. El aumento de las firmicudes se ha descrito también en las personas ancianas pero de aquí si es de una manera fisiológica. Cambios en la microbiota se acuerdan que habíamos hablado ya de que la microbiota sufre modificaciones a nivel intra individual desde que nacemos hasta que vamos creciendo ella va madurando y va adquiriendo un grado de complejidad hasta que estamos en edad adulta y esta debe mantenerse relativamente estable si los factores externos no se modifican o no son tan duraderos estos cambios en el tiempo. En el caso de la diabetes y vamos a retomar esto y en la tipo 1 específicamente hay un desbalance en la microbiota. Unos aumentan mucho por ejemplo los clostridium bacterioides recordemos que el bacterioide era un 25% entonces este aumenta mucho más y disminuye en otros como el lactobacillus bifidobacterium y el lactobacillus. Recordemos que el lactobacillus debe estar en mayores proporciones porque nos da ciertas ventajas como ya lo hemos mencionado. Además de que otra cosa que le había mencionado que es la diversidad de microbiota en los pacientes con diabetes hay menos diversidad y probablemente mayor cantidad de estos que ya les mencioné. Además incrementa el ratio efectivamente entre bacterioides y firmicudes. Los firmicudes dejande ser tan altos acuérdense que hablábamos un 60% entonces póngase que ahora es al revés 60 los bacterioides y entonces 25 los firmicudes. En los niños diabéticos se encuentran también incrementos. Por estas alteraciones hay más procesos inflamatorios en colon como en la enfermedad de Crohn. También se puede ver en obesos pero con menos frecuencia. ¿Cuáles son entonces los mecanismos moleculares? Convergen tanto el Alzheimer como el cáncer, la diabetes y la obesidad en que hay una respuesta inflamatoria excesiva y no controlada. La obesidad es un proceso inflamatorio del tejido adiposo el cual tiene exceso de depósitos y una creciente filtración celular de monocitos y macrófagos. La proporción de monocitos diferenciados a M1 es mayor que las de M2. Además aumenta la quimioquina que es el M1 y hay una proliferación creciente de los adipositos y una sobreexpresión de la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa que lo que da como resultado es una respuesta pro-inflamatoria. Más de los mecanismos moleculares los receptores TOL, recuerda que les dije que eran los TLRN y los adipositos, se activan los dos por ácidos grasos saturados y péptido glicanos bacterianos y se relaciona con bajos niveles de factores pro- inflamatorios. Recuerden que este TOL va a estar relacionado con la inhibición o la activación de la señalización en este caso en particular para hablar de la insulina y el efecto tóxico de los tejidos de toda esta cascada inflamatoria. Todo esto provoca un bloqueo de anticuerpos de los receptores TLR4 que podría tener un efecto preventivo sobre la obesidad. O sea, sería una respuesta acerca de cómo se podría inhibir el desarrollo de la obesidad. La inflamación de la resistencia a la insulina debido a la polarización de monocitos, ya habíamos dicho muchos M1 y menos M2. Otros factores que también participan en esta señalización pro-inflamatoria sería el factor 88 de la meloide, abreviado así como está acá MYD88, son elementos claves en regular el proceso. En caso de la diabetes tipo 2 y la obesidad está influida por la dieta, un exceso de nutrientes como ácidos grasos poliinsaturados o la escasez de oligosacáridos alteran el metabolismo de la microbiota. Por otro lado, se van a favorecer una menor proporción de las bacterias granpositivas. En la diabetes tipo 1 hay una abundancia de bacterioides y la disminución de butirato. Acuerdense que esto ya lo habíamos mencionado que son anti-inflamatorias, lo que va a aumentar la permeabilidad de la capa del tejido gastrointestinal y a su vez una mayor respuesta intestinal que va a disminuir entonces la tolerancia también a alimentos y a las especies. Y se va entonces a provocar alergias por ejemplo intolerancia a la leche probablemente por aumento en la secreción de inmunoglobulina E que está suprimida para evitar este tipo de intolerancia. Además afecta el sistema inmune frente a infecciones enterovíricas. Como les digo este es un tema que está en pleno auge, está en crecimiento, está en investigación y se están dando cuenta que hay muchas patogénesis involucradas en el disbalance de los microorganismos y el huésped. Recientemente se ha descrito la existencia del eje cerebrointestino que conecta el sistema nervioso central con la microbiota intestinal a través del nervio vago. El sistema parasimpático, los metabolitos bacterianos que pueden tener acciones como neurotransmisores y el sistema endocrino asociado al tracto digestivo. ¿Qué otras enfermedades pueden estar asociadas entonces? El autismo, la ansiedad, la depresión y la dependencia alcohólica. Entonces un poquito más porque también sé que lo han escuchado acerca de prebióticos y probióticos. ¿Y qué son los prebióticos? Son sustancias que afectan las bacterias intestinales aumentando el número de bacterias anaerobias beneficiosas disminuyendo la población de microorganismos que son potencialmente patógenos. Tienen efectos metabólicos como la producción de ácidos grasos de cadena corta, metabolismo graso, absorción de iones como calcio, hierro y magnesio. Aumentan la inmunidad del huésped a través de la producción de monoglobulina A por cualquiera de las vías que ya mencionamos y modulan las citoquinas. Y los probióticos que de seguro lo han escuchado mucho más que prebióticos tienen dos mecanismos de acción y son distintos a los de los prebióticos. Pues estos actúan no de una manera metabólica sino de una manera uno estimulando los mecanismos inmunitarios de la mucosa y dos no inmunitario provocando una competencia o un antagonismo con los patógenos potenciales. ¿Qué logran entonces los probióticos? Reducir por ejemplo la incidencia y la gravedad de la diarrea que es uno de sus usos más ampliamente reconocidos. Reducen el riesgo de cáncer de colon. Esto es solamente investigado en modelos animales. Probablemente relacionado a que ciertas enzimas bacterianas pueden aumentar los niveles pro carcinógenos aunque no está demostrado en humanos como les comenté. ¿Cuáles son los beneficios entonces de los probióticos? Hay inmunológicos y no inmunológicos. Los inmunológicos activan los macrófagos locales aumentando la presentación de los antígenos a los linfocitos B y aumenta la producción de inmunoglobulina A tanto local como sistémico. Modula los perfiles de citoquina. Induce la disminución de la respuesta a los antígenos de los alimentos entre otros. Los beneficios no inmunológicos. Digere los alimentos y compite con los patógenos por los nutrientes. Altera el pH local para crear un ambiente favorable para el patógeno. Terminando, los probióticos van a producir bacterioquinas para inhibir a los patógenos. Van a fagocitar radicales superóxitos. Van a estimular la producción de mucina a nivel epitelial. Aumentan la función de la barrera intestinal potenciando todos los efectos. Compite por la herencia con los patógenos y modifica la toxina de origen patógeno.
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