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I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES
1. Diferenciación gonadal y sexual
La existencia de hormonas gonadales en un individuo
y su concentración en un momento determinado de su
vida constituyen un marco de referencia que, en condi-
ciones fisiológicas, se halla establecido por los mecanis-
mos de diferenciación sexual. La determinación del sexo
y la diferenciación sexual son procesos secuenciales que
implican, de manera sucesiva, el establecimiento del sexo
genético o cromosómico del cigoto en el momento de la
concepción, la determinación del sexo gonadal o prima-
rio en respuesta al sexo genético y la regulación por parte
del sexo gonadal de la diferenciación del aparato genital
que define al sexo fenotípico. El desarrollo de los carac-
teres sexuales secundarios, específicos de cada sexo, en
la época de la pubertad refuerza la expresión fenotípica
del dimorfismo sexual.
La determinación del sexo está íntimamente relacionada con el con-
trol del desarrollo del sexo gonadal o primario, es decir, de los ovarios
o los testículos, y la diferenciación sexual depende de los sucesos que
ocurran después de la organogénesis gonadal. Estos procesos están re-
gulados por no menos de 30 genes localizados en los cromosomas se-
xuales o autosomas, los cuales actúan mediante diversos mecanismos,
como los factores de organización, las hormonas esteroideas gonada-
les, ciertas secreciones peptídicas y receptores tisulares específicos.
Tanto el embrión masculino como el femenino poseen órganos prima-
rios comunes e indiferenciados que siguen una tendencia inherente ha-
cia la feminización, a menos que en su desarrollo sean interferidos por
factores masculinizantes de diversa naturaleza, es decir, un ovario se di-
ferencia como tal a menos que la gónada embrionaria indiferente sea
desviada por un factor organizador del testículo, el cual es regulado por
el cromosoma Y. Más aún, la diferenciación femenina de las estructu-
ras somáticas sexuales (el tracto genital interno y externo) es indepen-
diente de la existencia de las hormonas gonadales y aparecerá siempre
que no existan testículos, aun cuando no existan ovarios. Por consi-
guiente, el dimorfismo sexual del fenotipo, derivado de la diferencia-
ción sexual, está mediado por el testículo fetal y sus secreciones hor-
monales, no por el ovario. La diferenciación masculina si existen
testículos surge a pesar de que el feto se encuentra en un ambiente rico
en estrógenos y gestágenos de origen placentario.
La principal función del cromosoma Y es dirigir la gónada embrio-
naria bipotencial e indiferenciada hacia la diferenciación como tes-
tículo y asegurar la espermatogénesis. La organización testicular se ori-
gina hacia los 45 días de la gestación, a diferencia del ovario que no sale
50
Hormonas sexuales: estrógen
y anticonceptivos hormonales
J. A. Amado y J. Flórez
de su etapa indiferenciada hasta los 3 meses. Las primeras células es-
pecíficas del varón que se diferencian son las células de Sertoli, que ro-
dean las células germinales. Estas células obligatoriamente han de te-
ner la dotación cromosómica Y. La siguiente diferenciación de las
células de Leydig (hacia los 60 días) parece que está bajo el control de
las células de Sertoli. Estas células germinales no dirigen la diferencia-
ción gonadal; sólo toman la forma de la gónada en la que se encuentran
(oocitos en el ovario normal y espermatogonias en el testículo normal).
Los genes WT1, codificador de la proteína del tumor de Wilms, y
SF1, codificador del factor esteroidogénico 1, son esenciales para el de-
sarrollo de la gónada indiferenciada.
Posteriormente, en la diferenciación hacia testículo desempeña un
papel esencial el gen SRY (sex determining region of Y) del cromosoma
Y. La proteína SRY tiene una secuencia central de 80 aminoácidos ho-
móloga a las proteínas HMG (high mobility group), que se fija al ADN
y actúa como un factor de transcripción. También resulta esencial para
la diferenciación hacia testículo un gen del cromosoma 17, el SOX9, que
también codifica una proteína HMG, la cual es potenciadora de los efec-
tos de la proteína SRY. Además, en la diferenciación hacia ovario es
necesaria la actuación de un gen del cromosoma X, el DAX1, que per-
tenece a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas.
Conseguida la diferenciación testicular, las células de Sertoli se-
gregan, entre otros elementos, la sustancia inhibidora del conducto de
Müller, una glucoproteína que funciona como secreción paracrina, que
avanza por difusión y disuelve el conducto. Esta proteína pertenece a
la familia del factor de crecimiento transformante b, es similar a la in-
hibina y su gen se ha localizado en el cromosoma 19. Las células de Ley-
dig comienzan a sintetizar testosterona a las 9 semanas, al tiempo que
aparecen en ellas receptores para las gonadotropinas hCG y LH (v.
cap. 49).
Aunque la involución mülleriana no depende de la testosterona, la
estimulación de los conductos de Wolff para que se diferencien en epi-
dídimo, conducto deferente y vesículas seminales depende de la exis-
tencia de testosterona y de receptores androgénicos. Curiosamente, el
gen responsable de la síntesis de receptores androgénicos está locali-
zado en el cromosoma X. En cambio, la diferenciación de los genitales
externos masculinos y del seno urogenital se debe a la dihidrotestoste-
rona, derivado activo producido por la enzima 5a-reductasa. La prós-
tata y las glándulas bulbouretrales provienen del seno urogenital y su
diferenciación está mediada también por la dihidrotestosterona. Las
máximas concentraciones de testosterona fetal (200-600 ng/dl) se al-
canzan a las 16 semanas de gestación, y son comparables a las del adulto.
Entre las semanas 16.ª y la 20.ª cae la testosterona a 100 ng/dl, y tras la
24.ª semana, la concentración es mínima y similar a la de la fase prepu-
beral. Durante la diferenciación sexual masculina, la hCG segregada en
el sincitiotrofoblasto estimula la secreción de testosterona. Pasado el
período crítico de diferenciación sexual, las gonadotropinas hipofisa-
rias mantendrán el crecimiento y la función del testículo fetal. La LH
hipofisaria actúa concertadamente con la hCG para promover el creci-
miento normal del pene y del escroto ya diferenciados, y el descenso de
los testículos.
867
os, gestágenos, andrógenos
868 Farmacología humana
En ausencia de cromosoma Y, el primordio gonadal tiene una ten-
dencia inherente a desarrollarse como ovario, siempre que existan cé-
lulas germinales y pervivan. Este estado indiferente persiste en el feto
femenino hasta varias semanas después que el masculino haya iniciado
la organogénesis testicular. Hacia la 12.ª semana de gestación, las célu-
las intersticiales del primordio ovárico muestran signos de esteroido-
génesis, si bien el feto aún se encuentra bañado en estrógenos de ori-
gen placentario. El ovario, a diferencia del testículo, no influye en la
diferenciación sexual del tracto genital femenino, que sigue su curso
para que se desarrollen las trompas de Falopio y el útero a partir de los
conductos de Müller e involucionen los conductos de Wolff. Posterior-
mente, se desarrollan los genitales externos femeninos, sin que sea pre-
cisa la mediación estrogénica fetal.
La unidad gonadotrópica hipotálamo-hipofisaria, descrita en el ca-
pítulo anterior y responsable de la secreción pulsátil y variable de la
GnRH hipotalámica y de la FSH y LH hipofisarias, madura ya en la
vida fetal, sufre un aletargamiento en la infancia y la niñez, y se reac-
tiva al comienzo de la pubertad. El patrón de la secreción de FSH y LH
varía según el sexo. El varón segrega FSH y LH de forma pulsátil, pero
relativamente constante (secreción tónica), mientras que en la mujer la
secreción continúa siendo pulsátil, pero además cíclica, con aumentos
preovulatorios que ocasionan la ovulación. De nuevo, la tendencia na-
tural es desarrollar un patrón hipotalámico femenino de secreción que
origine variaciones cíclicas de gonadotropinas. En ciertas especies, la
existencia de andrógenos en losdías próximos al nacimiento convierte
el patrón femenino en masculino, perdiéndose ya su potencial para de-
sarrollar un ritmo cíclico. Sin embargo, en la especie humana no ocu-
rre así, ya que fetos femeninos expuestos a dosis altas de andrógenos
continuarán mostrando después el patrón femenino de secreción go-
nadotrópica.
2. Biosíntesis y secreción de las hormonas
gonadales
Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, pre-
sentan aspectos comunes que posteriormente se diversi-
fican según el tejido y los mecanismos en que se llevan a
cabo para producir los tres tipos de esteroides: andróge-
nos, estrógenos o gestágenos. El precursor de todos ellos
es el colesterol, el cual es formado intracelularmente a
partir de radicales acetato o es incorporado por las célu-
las y utilizado en las mitocondrias. En este caso, el coles-
terol sufre la rotura de la cadena lateral y se transforma
en pregnenolona (fig. 50-1), que es la reacción limitante
de la velocidad de síntesis. Esta reacción es AMPc-
dependiente; el AMPc es inducido por la interacción
de la LH o de la hCG con sus receptores específicos (v.
cap. 49, II, A, 2.3.).
A partir de la pregnenolona, la síntesis puede seguir
dos vías, la D4 o la D5, de acuerdo con la posición en que
se va a mantener la instauración de la molécula esteroi-
dea (fig. 50-1).
2.1. Síntesis de andrógenos
En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue
la vía D5: la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxi-
pregnenolona, deshidroepiandrosterona, androstenodiol
y testosterona. El estímulo proviene de la LH segregada
por la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce
una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH
hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en
otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y pla-
centa, en la forma de precursores que posteriormente se
convierten en andrógenos activos en los tejidos perifé-
ricos: hígado, piel y tejido adiposo. En la corteza supra-
rrenal, los proandrógenos son la deshidroepiandroste-
rona y la androstenodiona.
El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testos-
terona en el hombre adulto, originando unos niveles plas-
máticos de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circa-
diana. En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,
en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los an-
drógenos producidos por el ovario y las suprarrenales al-
canzan 0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-
65 ng/dl.
En los tejidos andrógeno-dependientes, la testoste-
rona es reducida por la 5a-reductasa a dihidroxitestos-
terona (DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.
La DHT es 1,5-2,5 veces más potente que la testostero-
na, pero su concentración plasmática es muy baja: 35-
75 ng/dl.
2.2. Síntesis de estrógenos
En las células de la granulosa del ovario, durante la
fase folicular, la pregnenolona formada a partir del coles-
terol sigue también la vía D5 para formarse 17a-hidro-
xipregnenolona, deshidroepiandrosterona, androsteno-
diona y testosterona, la cual sufre el proceso de aromati-
zación del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para
convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,
una pequeña parte de éste se convierte en estrona, pero
en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hi-
potálamo, la conversión en estrona es muy abundante.
En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreción
17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de la
granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de 17b-es-
tradiol a partir de la producción de androstenodiona y
testosterona en las células tecales estimuladas por la LH;
los andrógenos difunden a las células de la granulosa,
donde sufren la aromatización correspondiente.
Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiol
de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día,
lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde
un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio de
250-300 ng/ml.
También se segregan estrógenos en el testículo, en pe-
queñas cantidades por aromatización de una pequeña
fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en
la placenta es abundante, a partir principalmente del sul-
fato de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien
desarrollada corteza suprarrenal del feto.
2.3. Síntesis de progesterona
Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la proges-
terona en muy pequeña cantidad en las células folicula-
res; después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 869
HO
HO
1
2
3
4
5
6
9
10
11
1
19ACETATO
CO
Pre
HO
17a-Hidroxipregnenolona
 CH3
I
 C=O
OH
HO
Deshidroepiandrosterona
O
Andr
O
TEST
Androstenodiol
Vía 5
17a-Hidroxilasa
4-5
3b-ol-Deshidroge
 -Isomerasa
FASE FOLICULAR
Desmolasa
O
HO
OH
DIHIDROTESTOSTERONA
 O
OH
En el
testículo
5a-Reductasa
Fig. 50-1. Biosíntesis de 
7
8
2
13
14 15
16
1718
20
21 22
23
24 25
26
27
LESTEROL
gnenolona
20-Hidroxilasa
22-Hidroxilasa
20, 22-Desmolasa
 CH3
I
 C=O
OH
O
PROGESTERONA
 CH3
I
 C=O
O
O
17a-Hidroxiprogesterona
ostenodiona
OH
OSTERONA
 CH3
I
 C=O
Vía 4
4-5
 3b-ol-Deshidrogenasa
 -Isomerasa
nasa
FASE LÚTEA
HO
Estrona
O
17a-Hidroxilasa
Desmolasa
OH
HO
17b-ESTRADIOL
17b-ol-
Deshidrogenasa
Aromatasa
17b-ol-
Deshidrogenasa
Aromatasa
las hormonas gonadales.
870 Farmacología humana
segrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona
sigue la vía D4, por lo que se convierte en progesterona y
17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de
la LH. Durante las primeras semanas del embarazo, la
progesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo,
bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo
hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con
enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las in-
ternan, hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resul-
tante para convertirlo en pregnenolona y progesterona.
Ésta se forma también en la corteza suprarrenal.
La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes
de la ovulación y de 20-30 mg/día durante la fase lútea.
Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml
en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en va-
rones, y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el mo-
mento del parto llegan hasta 100-200 ng/ml.
3. Receptor esteroideo: conceptos generales
Las hormonas esteroideas penetran en las células por
difusión (fig. 50-2); en sus células diana, es decir, las que
son sensibles a la hormona, el esteroide se une a macro-
moléculas receptoras de manera específica y con gran afi-
nidad, las cuales se encuentran tanto en el citoplasma como
en el núcleo de la célula. Son los receptores de tipo este-
roide que se explican en el capítulo 3 (VI, fig. 3-22). La fi-
jación del complejo receptor-esteroide a los sitios acepto-
res del núcleo modifica la expresión génica. Entre los
efectos resultantes de las interacciones esteroide-receptor
se encuentran la transcripción del ARNm precursor, su
procesamiento y translación a proteínas específicas que
modifican la función, el crecimiento y la diferenciación de
las células. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha
interactuado con los sitios aceptores del núcleo, sufre
reacciones que terminan por desocupar el receptor, que es
reciclado, y eliminar el esteroide de la célula.
Los receptores de cada hormona esteroidea son
estructuralmente distintos y se encuentran a concentra-
+
+
TraslaciónTranscrip-
ción y pro-
cesamiento
ARNm
Sitio
aceptor
Proteínas
Esteroide
metabolizado
Molécula
esteroidea
ADN
Fig. 50-2. Modelo general de la interacción entre una molé-
cula esteroidea con su receptor y sus consecuencias.
ciones muy diferentes en sus respectivas células, des-
de el 0,1 % para receptores progesterónicos hasta el
0,001 % para receptores aldosterónicos, pero presentan
algunos rasgos comunes que permiten sugerir que se
trata de unaclase especial de proteínas reguladoras: a)
poseen un sitio determinado para la fijación de la hor-
mona y otro sitio diferente con alta afinidad por el ADN;
b) tienden a agregarse en un medio de baja fuerza ió-
nica para formar dímeros o tetrámeros de subunidades,
y c) la unión a la hormona incrementa la afinidad por el
núcleo.
Los receptores esteroideos pueden constar de diversas
subunidades y mostrar grados distintos de asociación se-
gún si el esteroide está unido o no y según si progresa ha-
cia el núcleo o permanece en el citoplasma. Una manera
de detectar estos cambios en la asociación de subunida-
des es la ultracentrifugación en gradiente de sacarosa, en
condiciones de alta (0,3 M ClK) o baja (no ClK) fuerza
iónica. En el primer caso, las constantes de sedimenta-
ción suelen ser de 3,5 S a 4 S; en el segundo de 6 S a 10 S.
Un coeficiente alto de sedimentación en ambiente de
fuerza iónica baja indica que se ha formado un complejo
que contiene, por lo menos, una subunidad fijadora de
hormona.
II. ESTRÓGENOS
1. Características químicas
1.1. Con estructura esteroidea
El principal producto es la hormona natural 17b-es-
tradiol, cuyos metabolitos son la estrona y el estriol
(fig. 50-3). Poseen 18 C y es característica específica la
existencia de un anillo aromático o fenólico en A, y la ca-
rencia del grupo metilo en el C19. Otros esteroides natu-
rales son los obtenidos de la orina de caballo y yegua:
equilina y equilenina. Existen también ésteres de estra-
diol (valerato y succinato) para administración oral, y
otros ésteres en suspensión acuosa u oleosa para admi-
nistración intramuscular depot: cipionato, propionato,
valerato y fosfato.
Una forma moderna de administración de estradiol son
los parches transdérmicos de estradiol, de superficies y
contenidos diversos, que liberan lentamente la hormona
y consiguen mantener niveles estables en plasma.
Los estrógenos sintéticos con estructura esteroidea re-
sisten más que el estradiol la metabolización hepática, por
lo que se administran por vía oral. Los más importantes
poseen un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestra-
nol, que en el organismo se desmetila y se convierte en
etinilestradiol, y quinestrol.
Los estrógenos conjugados son una combinación de
las sales sódicas de los ésteres sulfato de la estrona y equi-
lina, similares a los eliminados en la orina de yegua em-
barazada, que se pueden administrar por vía oral.
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 871
La tibolona carece de estructura estrogénica, pero po-
see actividad estrogénica (v. V, 1 y 3, y fig. 50-4).
1.2. Con estructura no esteroidea
Ciertos derivados estilbénicos poseen intensa activi-
dad estrogénica; en su configuración trans muestran una
relación estructural con el estrógeno que explica su capa-
cidad para interactuar con el receptor estrogénico. Los
principales son el dietilestilbestrol y el clorotrianiseno; a
partir de este último surgieron los fármacos con capaci-
dad para actuar como antagonistas sobre el receptor es-
trogénico (v. III): tamoxifeno, clomifeno (fig. 50-3) y ta-
loxifeno.
2. Receptor estrogénico
En ausencia de estrógenos, los receptores se encuen-
tran predominantemente, pero no de forma exclusiva, en
el citoplasma con un valor de 8 S en gradientes hipotóni-
cos (PM: 360.000) y de 4 S en gradientes hipertónicos
(PM: 80.000). El número de receptores es de unos 10.000
por célula, mostrando el 17b-estradiol una alta afinidad
(0,1 nM); en cambio, la estrona y el estriol presentan me-
nor afinidad, lo que facilita su disociación del receptor y
ello explica su menor actividad. En el receptor estrogé-
nico se han identificado dos dominios de activación de la
transcripción. El dominio AF-1 reside en la parte ami-
noterminal de la molécula y no necesita fijar estrógeno
HO
OH
Estradiol
Clomifeno
HO
O
Estrona
CH2 CH2O – – –N
C2H5
C2H5
C2Cl
Tamo
CHO –
A. ESTRÓGENOS ESTEROIDES Y NO ESTEROIDES
B. ANTAGONISTAS
Fig. 50-3. Estructura química de estrógenos naturales y
para iniciar la transcripción génica. El dominio AF-2 re-
side en la porción carboxiterminal donde se fijan los es-
trógenos (v. fig. 3-22). El complejo receptor-estrógeno
cambia las características del receptor y, una vez intro-
ducido en el núcleo, permite la unión de una larga serie
de factores de transcripción intermedios (proteínas co-
activadoras) que inician la transcripción génica. Recien-
temente se ha descrito la existencia de un segundo re-
ceptor estrogénico, lo que añade más complejidad al
mecanismo de acción de los estrógenos.
3. Acciones fisiofarmacológicas de los estróge-
nos
3.1. Sobre el sistema reproductor
Como consecuencia de la activación de los receptores
específicos situados en los correspondientes órganos, los
estrógenos estimulan el desarrollo de las características
sexuales secundarias en la mujer y controlan su ciclo re-
productivo. En la pubertad promueven el crecimiento y
el desarrollo de útero, vagina, vulva y trompas de Falo-
pio y favorecen el desarrollo mamario al provocar el cre-
cimiento de los conductos, de la estroma y la deposición
de grasa. Favorecen el crecimiento óseo y la especial con-
figuración y moldeado del cuerpo femenino, si bien faci-
litan el cierre de las epífisis.
A lo largo del ciclo fértil femenino, las variaciones cí-
clicas de estrógenos ocasionan los cambios característi-
Dietilestilbestrol
RO
 O
R = H: Etinilestradiol
R = CH3: Mestranol
C = CH
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
HO
H5
xifeno Fadrozol
2 CH2– –N
N
N
C = N
C. INHIBIDOR DE LA AROMATASA
 sintéticos, antiestrógenos e inhibidor de la aromatasa.
872 Farmacología humana
cos en los órganos genitales: la proliferación de la mucosa
uterina y vaginal, el aumento de la secreción del cuello y
la turgencia de las mamas; la caída en la concentración de
estrógenos provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa
uterina, que se desprende. Todos estos efectos serán com-
pletados por los propios de la progesterona.
Los estrógenos actúan sobre el SNC, donde se ha de-
mostrado la existencia de receptores estrogénicos que se
distribuyen por núcleos especiales. La región basal me-
dial hipotalámica es un sitio particularmente rico en re-
ceptores estrogénicos, donde los estrógenos actúan modi-
ficando la frecuencia pulsátil de la GnRH en los términos
indicados en el capítulo 49 (v. II, 3). La disminución de
estrógenos, por ejemplo por ovariectomía, incrementa la
secreción pulsátil de GnRH y de FSH y LH, pero el au-
mento de estrógenos produce acciones más complejas
ya que éstos influyen también directamente sobre las cé-
lulas gonadotrofas de la hipófisis, que también poseen
receptores estrogénicos. El estradiol inhibe, por una
parte, la secreción de FSH, al igual que lo hace la proteí-
na inhibina, de origen ovárico y testicular; también inhibe
la secreción de LH (feed-back negativo), pero, por otra
parte, el aumento progresivo de estradiol durante la fase
folicular termina facilitando la secreción de GnRH
hipotalámica, necesaria para provocar la secreción de
LH, o es posible que se limite a sensibilizar las células hi-
pofisarias para que respondan mejor a la GnRH y segre-
guen abundante LH (feed-back positivo). Esta acción, sin
embargo, sólo se aprecia con concentraciones fisiológi-
cas; dosis elevadas y mantenidas de estrógenos consiguen
inhibir no sólo la secreción de FSH sino también la de
LH, impidiendo la ovulación.
Los estrógenos, además, estimulan la síntesis de re-
ceptores de progesterona en el hipotálamo, al que prepa-
ran para la acción siguiente de la progesterona.
La acción de los estrógenos en el SNC no se limita a
regular la secreción de GnRH. En especies inferiores, al
menos, la implantación de estrógenos en el hipotálamo
de animales castrados restaura la conducta sexual nor-
mal, aun cuando no se modifiquen los cambios atróficos
causados por la castración.
3.2. Efectos metabólicos y cardiovasculares
Los estrógenos presentan cierta actividad anabólica
que se traduce en retenciónde nitrógeno, sal y agua, con
tendencia a la formación de edemas. En la etapa preme-
nopáusica, el estrógeno bloquea la actividad de las cito-
cinas implicadas en la resorción ósea, lo cual explica la
pérdida de masa ósea que se produce a partir de la me-
nopausia (v. cap. 59).
A dosis suprafisiológicas, como las que se usan en los
preparados anticonceptivos, reducen la tolerancia a la
glucosa, sobre todo si el páncreas tiene menor capaci-
dad de segregar insulina. Aumentan los triglicéridos del
plasma, en especial de las VLDL, si bien pueden reducir
los niveles de colesterol en las LDL (v. cap. 55). Aumen-
tan las proteínas plasmáticas que fijan los esteroides (tes-
tosterona, estrógenos y cortisol), la tiroxina, el hierro y el
cobre. Incrementan también la fracción no fijada de cor-
tisol. Reducen la capacidad secretora del hígado para
ciertos iones orgánicos y pueden incrementar la síntesis
de enzimas y favorecer la retención de bilirrubina. Se mo-
difica la composición de la bilis, lo que puede originar co-
lelitiasis. Incrementan la síntesis de renina y angiotensina,
y favorecen la secreción de aldosterona. Favorecen tam-
bién la síntesis de varios factores de la coagulación (II,
VII, IX y X) y el plasminógeno, y disminuyen la activi-
dad de la antitrombina III (v. cap. 46).
A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usan
en el tratamiento del hipogonadismo o en la menopausia,
los estrógenos tienen un efecto beneficioso sobre el apa-
rato cardiovascular. Este efecto se debe a múltiples me-
canismos. Los estrógenos elevan el HDL-colesterol y los
triglicéridos, pero bajan el LDL-colesterol y la lipopro-
teína a. La adición de progestágenos bloquea la elevación
del HDL-colesterol. De todas maneras, la mejoría del per-
fil lipídico sólo explica el 30 % de los efectos beneficiosos
que los estrógenos ocasionan sobre el aparato cardiovas-
cular en estas condiciones. Los estrógenos a estas dosis
aumentan la producción de prostaciclina y óxido nítrico
en el endotelio vascular, mientras que reducen la produc-
ción de tromboxano A2 en las plaquetas y de endotelina.
Los gestágenos interfieren en los efectos sobre el óxido
nítrico. Los estrógenos en mujeres posmenopáusicas me-
joran la sensibilidad a la insulina y previenen la elevación
del fibrinógeno y del factor inhibidor de la activación de
la plasmina, pero también bajan la antitrombina III y ele-
van los factores VII y X, lo que los hace neutros desde el
punto de vista de la coagulación (v. cap. 46). Además, tie-
nen un efecto bloqueante de los canales del calcio y, en
cambio, abren los canales del potasio, tienen efecto an-
tioxidante y facilitan la formación de colaterales. Por todo
ello mejoran el riesgo cardiovascular.
4. Características farmacocinéticas
Los estrógenos se absorben bien por cualquier vía, in-
cluidas la piel y la vagina, pero los estrógenos naturales
por vía oral sufren rápida inactivación intestinal y hepá-
tica por la acción de la 17b-hidroxiesteroide-deshidroge-
nasa, produciendo un elevado índice estrona/estradiol;
por ello, su biodisponibilidad oral es muy baja y no re-
sulta eficaz esta vía. En cambio, por vía transcutánea o
vaginal alcanzan niveles de estradiol en el intervalo de la
fase folicular normal, con menor elevación de la estrona.
Los estrógenos sintéticos, tanto esteroides como no este-
roides, se metabolizan lentamente y por ello se emplean
por vía oral. Determinados ésteres arilo y alquilo retra-
san extraordinariamente la absorción parenteral; su ac-
ción se inicia lentamente, pero llega a durar varias sema-
nas (valerato y cipionato de estradiol).
Los estrógenos naturales se fijan en el plasma a la al-
búmina y a la globulina fijadora de hormonas sexuales.
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 873
En el hígado, el estradiol se oxida en estrona y estriol; to-
dos ellos sufren conjugaciones para convertirse en glucu-
rónidos (C3 y C16) y en sulfatos (C3), reduciendo así su
actividad y facilitando su eliminación biliar y urinaria; en
el intestino, el glucurónido se puede hidrolizar y el es-
trógeno se reabsorbe.
El etinilestradiol y los estilbenos se metabolizan lenta-
mente en el hígado por mecanismos parecidos. Pero los
estilbenos pueden sufrir procesos de oxidación con for-
mación de reactivos intermedios de tipo semiquinona y
quinona, que pueden ser responsables de su acción tera-
tógena y carcinógena.
La metabolización de los estrógenos es estimulada por
diversos inductores, entre los que destacan los barbitúri-
cos y la rifampicina.
5. Reacciones adversas
Su aparición y su intensidad dependen de varios facto-
res: a) dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisio-
lógicas; b) duración del tratamiento, que puede ser por
períodos cortos o prolongados; c) administración exclu-
siva de estrógenos o administración conjunta o seguida
de gestágenos, y d) sexo de la persona que recibe la medi-
cación.
En la terapéutica sustitutiva, las reacciones más fre-
cuentes son las náuseas (6-10 %), los vómitos, que no qui-
tan el apetito y ceden tras 1-2 semanas de tratamiento;
se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis pe-
queñas. La hiperplasia endometrial aparece en el 12 %,
con sangrado uterino anormal, si el estrógeno se admi-
nistra de forma continuada y no asociado a un gestágeno;
por ello es recomendable administrar los estrógenos de
modo cíclico (21-25 días/mes), adicionando gestágenos en
los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para
el desarrollo de un adenocarcinoma de endometrio. Su
utilización en pacientes con endometriosis o miomas ute-
rinos puede acelerar su evolución. En el 12 % de las pa-
cientes aparecen tensión e hipersensibilidad en las ma-
mas. Pueden acelerar la evolución de los melanomas y
aumentar el riesgo de litiasis biliar. Su uso está contrain-
dicado en pacientes con cáncer de mama sensible a estró-
genos o con cáncer de endometrio.
Dosis altas, como las que se emplean en el tratamien-
to de algunos cánceres de mama, producen náuseas de
modo constante; si hay metástasis óseas, pueden provo-
car hipercalcemia. En el tratamiento del cáncer de prós-
tata causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco.
El dietilestilbestrol administrado a mujeres durante el
primer trimestre del embarazo provoca modificaciones
en el aparato genital de los fetos, que aparecerán varios
años después del tratamiento: en las hijas, adenocarci-
noma de vagina, adenosis vaginal y erosiones del cuello
uterino; en los hijos pueden aparecer quistes de epidí-
dimo, criptorquidia y testículos hipoplásicos.
En la terapéutica relacionada con la acción anticon-
ceptiva, las reacciones adversas pueden ser más intensas;
se estudian más adelante en este capítulo (v. IX).
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estro-
génica. Puede deberse a trastornos hipotálamo-hipofisarios
u ováricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios, durante el período fértil de
la mujer o, fisiológicamente, cuando se alcanza el período
climatérico. La terapia hormonal ovárica sustitutiva es di-
ferente si la mujer tiene útero o no. Si no tiene útero, pue-
den administrarse estrógenos solos, pero si la mujer tiene
útero, la administración prolongada de estrógenos produce
hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer de
endometrio, por lo que es obligatorio asociar gestágenos
para impedir este fenómeno. Todas las mujeres hipogona-
dales deben recibir terapia sustitutiva al menos hasta la edad
teórica de la menopausia. En el período posmenopáusico
deben recibir tratamiento las que presentan síntomas me-
nopáusicos u osteoporosis, si no tienen contraindicaciones.
Otras posibles indicaciones son la hipercolesterolemia y el
hiperparatiroidismo primario asintomático.
Para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en
las jóvenes el tratamiento se inicia a los 13-14 años (de-
pendiendo de los datos clínicos y hormonales), primero
con dosis pequeñas de estrógenos,que luego aumentan
hasta dosis plenas, para finalmente asociar gestágenos.
Cuando al hipogonadismo se asocia insuficiencia supra-
rrenal, puede ser necesario añadir pequeñas dosis de an-
drógenos para que se desarrolle el vello pubiano.
En una mujer adulta, la dosis media recomendada de
estrógenos es de 0,625 mg/día de estrógenos conjugados
o sus equivalentes (0,02 mg/día de etinilestradiol, 1 mg/día
de 17b-estradiol micronizado o un parche de 50 mg de 17b-
estradiol cada 3 días y medio). A estas dosis, los estróge-
nos ejercen efectos beneficiosos en la prevención de la
osteoporosis y de la cardiopatía isquémica, aunque pue-
den aumentar algo el riesgo de cáncer de mama, por lo
que es obligatoria una revisión periódica de la mama. Para
las mujeres con útero, los estrógenos deben asociarse
siempre a gestágenos, prefiriéndose aquéllos con menor
efecto sobre los lípidos plasmáticos, aunque es probable
que los gestágenos de última generación, carentes de efec-
tos androgénicos, también sean adecuados (v. V). Exis-
ten diversas pautas. La pauta más tradicional asocia los
estrógenos administrados los días 1 al 25 de cada mes con
progestágenos (5-10 mg/día de medroxiprogesterona o
200 mg/día de progesterona micronizada) administrados
los días 12 o 14 al 25. Al suspender la medicación se pro-
duce una hemorragia uterina, aunque también pueden
aparecer síntomas menopáusicos, por lo que otra pauta
combina estrógenos diariamente con progestágenos los
días 1 al 12 o 14 de cada mes. En mujeres posmenopáu-
sicas, la utilización de gestágenos 14 días cada 3 meses ha
demostrado que previene la hiperplasia endometrial cau-
sada por estrógenos de administración diaria. También
874 Farmacología humana
ha demostrado su eficacia en este sentido una pauta que
combina estrógenos diarios con medroxiprogesterona
(2,5 mg/día) de forma continua. La asociación de gestá-
genos no impide los efectos beneficiosos de los estróge-
nos sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus efectos
sobre el aparato cardiovascular (v. 3.2). Para la utiliza-
ción de tibolona en mujeres posmenopáusicas, véase V.
La vaginitis atrófica de la mujer posmenopáusica puede
ser tratada con estrógenos en aplicación tópica, aunque
también se pueden absorber por esta vía.
Si no se pueden administrar estrógenos por la existen-
cia de tumores estrógeno-sensibles, los síntomas vaso-
motores de la menopausia pueden mejorar con gestáge-
nos y la osteoporosis con otras medidas (v. cap. 57).
b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso deter-
minar en primer lugar si se debe a una preponderancia
estrogénica o gestágena; en el primer caso, se requerirán
gestágenos y, en el segundo, estrógenos, para restaurar el
buen funcionamiento del endometrio, aunque lo más
práctico es combinar el estrógeno con el gestágeno, tal y
como se encuentran en las fórmulas anticonceptivas.
c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomáticamente con
analgésicos, puede ser preciso controlar la ovulación, lo
que se consigue con estrógenos, y mejor si se asocian ges-
tágenos (v. fórmulas anticonceptivas).
d) Cáncer de próstata andrógeno-dependiente. A do-
sis elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y,
por lo tanto, la secreción de testosterona. Si el tumor con-
tiene células ricas en receptores a la 5a-DHT, los estró-
genos consiguen reducir el tamaño, pero una buena al-
ternativa puede ser la administración de análogos de
GnRH, o de antagonistas de testosterona (v. caps. 49, II,
B, 6 y 62, V y el apartado VIII del presente capítulo).
e) Cáncer de mama. Véase el capítulo 62, V.
III. ANTIESTRÓGENOS
1. Características químicas
Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y
el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno,
análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del die-
tilestilbestrol (fig. 50-3). En fase de ensayo clínico se en-
cuentra el raloxifeno.
2. Mecanismo de acción y acciones
farmacológicas
Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran
esta actividad en algunos modelos experimentales; en la
especie humana muestran la actividad agonista parcial en
algunos tejidos, mientras que en otros predomina su acti-
vidad antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor
y compiten con el estradiol por los puntos de unión. La
formación del complejo receptor-antiestrógeno impediría
la fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo
que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.
El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algu-
nos casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientemente
se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la ac-
ción de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos es-
trogénicos en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente del
receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos
de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuesta
de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 de
los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal del
estradiol, el 17-epiestriol.
En consecuencia, antagonizan la acción de los estró-
genos endógenos, lo que tiene clara utilización como me-
canismo favorecedor de la ovulación y como medio de
bloquear el crecimiento de tumores estrógeno-depen-
dientes.
3. Clomifeno
3.1. Acciones farmacológicas
Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénica
inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementa
la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de es-
trógenos; éstos, a favor del mecanismo feed-back posi-
tivo, provocan la descarga de LH y la ovulación. Así
pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario que
exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria y
ovárica.
La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente que
no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica,
ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos
en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anti-
conceptivos.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se eli-
mina por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las
heces; la semivida es de unos 2 días.
3.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción
antiestrogénica, como los que aparecen en la menopau-
sia. Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas,
pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y
mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulación
ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe con-
trolarse midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno;
esta reacción es mayor si existe previamente una enfer-
medad ovárica quística. Administrado al comienzo del
embarazo, podría ser teratógeno.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 875
Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, de
acuerdo con las normas descritas en el capítulo 49, II, D,
1 y 2. Aunque se presente la ovulación en el 70-80 % de
las pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40 %.
Se producen embarazos múltiples en el 6-10 % de los
casos.
4. Tamoxifeno
4.1. Acciones farmacológicas
Su acción antiestrógena se aprecia en la inhibición del
crecimiento de tumores mamarios que muestran una con-
centración elevada de receptores estrogénicos y proges-
terónicos. En el 70-80 % de las pacientes con cáncer de
mama, las células contienen abundantes receptores es-
trogénicos y la mitad de estos tumores presentan recep-
tores gestagénicos; la existencia de estos últimos indica la
integridad funcional de la vía del receptor estrogénico,
por lo que son los que mejor responden a la acción inhi-
bidora del tamoxifeno. La respuesta inhibidora dura unos
7-18 meses, pero a veces persiste varios años.
El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotá-
lamo-hipofisario, aumentando la secreción de gonado-
tropinas. Además, tiene efectos agonistas estrogénicos
sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (prolifera-
ción endometrial),hígado (reducción de los niveles de
LDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica).
4.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el
hígado por hidroxilación de un anillo; el derivado mono-
hidroxilado tiene mayor potencia antiestrogénica y el dihi-
droxilado, menor. Es eliminado principalmente por la bi-
lis y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo
su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días.
4.3. Reacciones adversas
En general es bien tolerado porque las reacciones son
escasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas,
vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En
los primeros días puede producir un pequeño aumento
del tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica ini-
cial, pero después se resuelven. En pacientes con metás-
tasis ósea puede provocar hipercalcemia. Rara vez apa-
rece leucopenia o trombopenia, si bien puede aumentar
la actividad anticoagulante de la warfarina. A altas dosis
puede causar molestias oculares.
4.4. Aplicación terapéutica
La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al
día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentar
hasta 20-40 mg, 2 veces al día. Es necesario esperar va-
rias semanas de tratamiento antes de decidir sobre su
eficacia (v. cap. 62). La eficacia es mayor en enfermas
posmenopáusicas que en premenopáusicas, debido a su
menor concentración de estrógenos endógenos.
IV. INHIBIDORES DE LA AROMATASA
La aromatasa es un complejo sistema enzimático que
transforma los andrógenos testosterona y androsteno-
diona en estradiol y estrona, respectivamente (v. figu-
ra 50-1). La enzima está presente en ovario, testículo, pla-
centa y otros tejidos extragonadales (mama y tejido adi-
poso) y en el hipotálamo. El sistema está formado por el
complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromo
P-450 (v. cap. 5). Cuando se desea suprimir totalmente la
existencia de estrógenos en el organismo, como es el caso
de cánceres estrógeno-dependientes, es preciso bloquear
también esta vía de síntesis estrogénica.
Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dos
maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e ines-
pecífica, por fijarse al citocromo P-450. La aminogluteti-
mida es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que
inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxi-
lasa, por lo que, además de reducir los niveles de estró-
genos, reduce la síntesis de glucocorticoides (v. cap. 52,
III, 3). A dosis bajas (250 mg), sin embargo, su actividad
es más selectiva sobre la aromatasa y llega a reducir los
niveles de estrógenos sin afectar los de los glucocorticoi-
des. Su derivado piridoglutetimida parece aún más se-
lectivo.
Numerosos derivados androgénicos se comportan
como inhibidores específicos de la aromatasa. Destacan,
entre ellos, la testolactona y la 4-hidroxiandrostenediona
(4-HAD), capaces de inhibir la aromatasa tanto in vivo
como in vitro, sin afectar otras enzimas esteroidogénicas;
la inhibición de la 4-HAD es irreversible. Tanto la glute-
timida como la testolactona se han utilizado en el trata-
miento del cáncer de mama estrógeno-dependiente (v.
cap. 62, V, 2). La 4-HAD está siendo ampliamente ensa-
yada para esta indicación por vía IM y por vía oral; deja
de suprimir la síntesis de estradiol cuando sus niveles
plasmáticos descienden por debajo de 2-3 ng/ml. La tes-
tolactona ha mostrado también su eficacia en el trata-
miento de la pubertad precoz asociada al síndrome de
Albright, que es independiente de la actividad gonado-
tropínica.
Se están ensayando otros inhibidores de la aromatasa,
entre los que se encuentra en fase avanzada el fadrazol
(CGS16949A) (fig. 50-3), que inhibe la síntesis de estra-
diol (Ki = 5,3 ng/ml) y estrona (Ki = 3,0 ng/ml). Se absorbe
bien por vía oral con un tmáx de 1-2 horas y una semivida
de eliminación de 10,5 horas. Las dosis que se adminis-
tran en el cáncer de mama oscilan entre 0,3 y 2 mg, 2 ve-
ces al día.
876 Farmacología humana
V. GESTÁGENOS
1. Características químicas
La hormona natural es la progesterona que, al ser rá-
pidamente metabolizada en el hígado, no es útil por vía
oral (fig. 50-4). Existen múltiples derivados sintéticos con
estructura esteroidea, obtenidos con el objeto de que pue-
dan ser útiles por vía oral o de que actúen en forma de-
pot durante varios meses. Puesto que muestran una gran
relación estructural con los andrógenos (y en menor
grado con los estrógenos), los derivados sintéticos pue-
den poseer, con diversa intensidad, actividad gestágena,
androgénica y estrogénica, o incluso actividad antago-
nista sobre alguno de estos receptores. Sus acciones, pues,
son polivalentes y no se ajustan a un patrón fijo.
Se pueden clasificar del siguiente modo:
HO
Progesterona
 CH3
I
 C=O
O
Acetato de medro
A. PROGESTERONA Y DERIVADOS
B. DERIVADOS DE 19-NORTESTOSTERONA
O
Gestodeno
OH
CH2
CH3
O
Tibol
R1O
R1 y R2: H = Etinodiol
R1 y R2: CO–CH3 = Diacetato de etinodiol
C CH
OR2
C CH
CH3
Fig. 50-4. Estructura química de gestágeno
a) Derivados de la progesterona y 17a-hidroxipro-
gesterona: por vía oral, acetatos de clormadinona, me-
gestrol y medroxiprogesterona; por vía parenteral,
acetato de medroxiprogesterona, acetofénido de dihi-
droxiprogesterona (algestona), caproato de hidroxipro-
gesterona y acetofenona.
b) Derivados de la testosterona: la adición de grupos
alquilo en C17 confiere actividad gestágena y eficacia por
vía oral: etisterona y dimetisterona.
c) Derivados de la 19-nortestosterona: son productos
que carecen del grupo metilo de la testosterona en posi-
ción C19. Aunque la 19-nortestosterona es inactiva, la
adición de un grupo etinilo en posición C17 origina sus-
tancias con menor metabolismo hepático, activas por vía
oral: la noretindrona o noretisterona, el noretinodrel y el
acetato de etinodiol. La tibolona es un derivado del no-
retinodrel. Otros derivados se caracterizan por la pre-
sencia de un grupo etilo en posición C13 (13-etil-go-
xiprogesterona
 CH3
I
 C=O
O–Ac
O
Acetato de megestrol
 CH3
I
 C=O
O–Ac
ona
C CH
OH OH
CH3
CH3
CH3
H
O
Norgestrel
C CHCH2
OH
O
Mifepristona
C CH3
 CH3
I
H3C–N
C. ANTAGONISTAS
CH3
s naturales y sintéticos, y de antigestágenos.
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 877
nanos), entre los que se encuentran el levonorgestrel
(derivado del noretinodrel), el desogestrel, el gestodeno
y el norgestimato. El desogestrel y el norgestimato son
profármacos cuyos metabolitos activos son el 3-ceto-
desogestrel y el levonorgestrel, respectivamente. Final-
mente existe un derivado 13-metil-gonano con un grupo
cianometilo en posición C17, el dienogest. La supresión
del grupo oxi en C3 origina el grupo de los estrenoles: ali-
lestrenol y linestrenol, que también poseen sustitución en
C17.
d) Derivados de la 19-norprogesterona: nomegestrol.
e) Antagonistas de la progesterona: la mifepristona
que también es un derivado 19-noresteroideo.
2. Receptor de la progesterona
2.1. Características y actividad
Abunda en las células hormonodependientes, del or-
den de 50.000-100.000 moléculas por célula y, como an-
tes se ha indicado, su síntesis es promovida por los estró-
genos; esto explica que determinados tejidos necesiten la
acción favorecedora previa del estrógeno para que des-
pués pueda actuar la progesterona. La afinidad por la pro-
gesterona es específica y elevada, con una KD de 0,5 a
1 nM. Durante la activación del receptor, su conforma-
ción varía pasando su valor de centrifugación de 7 S a 5,5
S; en el proceso de activación al parecer están implicados
procesos de fosforilación.
El receptor citoplásmico consta de dos subunidades,
las proteínas A y B de peso molecular de 79.000 y 108.000,
respectivamente. La unión a la progesterona favorece el
transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a si-
tios distintos: la proteína A se une a una región especí-
fica del ADN compuesta por 150 pares de bases, mien-tras que la B se une a proteínas cromosómicas no histonas.
Es esencial que ambos sitios sean ocupados para que se
exprese la acción de la hormona, en forma de un incre-
mento de ARN-polimerasa en determinados sitios del ge-
noma, lo que produce aumento de la síntesis de determi-
nadas proteínas; no estimula, sin embargo, el crecimiento
celular, como lo hacen los estrógenos, quizá porque la
existencia del complejo progesterona-receptor en el nú-
cleo es más breve (4-6 horas) que la del estrógeno.
2.2. Control de receptores estrogénicos
y progesterónicos
Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incre-
mentan la cantidad de receptores de progesterona y pro-
vocan un cambio en su coeficiente de sedimentación que
pasa de 4 S a la forma 7-8 S; por consiguiente, la acción
del estrógeno no sólo es cuantitativa sino cualitativa, pro-
moviendo así la fijación de la progesterona a su receptor.
Además, con frecuencia se aprecia en la progesterona
una acción antiestrogénica, que más bien habría que ca-
lificar como modificadora de la acción del estrógeno y
que se explica en los mecanismos de receptores (fig. 50-5).
La progesterona, en efecto, reduce la concentración de
receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como
el número de complejos estrógeno-receptor en el núcleo;
de este modo, la progesterona, secretada fisiológica-
mente después del estrógeno, evita la estimulación y el
desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que
podrían causar hiperplasia e, incluso, neoplasia.
Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que ésta
es favorecedora de la síntesis de receptores gestagénicos,
la progesterona inhibe la producción de sus propios re-
ceptores.
3. Acciones de los gestágenos
3.1. Progesterona
En el útero previamente influido por el estradiol, la
progesterona estimula el desarrollo y la actividad del en-
dometrio secretor, pero si el endometrio no estuviera pre-
viamente estrogenizado, provocaría atrofia glandular. En
el primer caso, el endometrio será receptivo al blastocisto,
mientras que en el segundo lo rechazará. Al descender la
concentración de progesterona, la mucosa se desprende;
el descenso de progesterona o de gestágenos sintéticos
constituye el medio más eficaz de provocar la menstrua-
ción. En el útero gestante, la progesterona deprime su ex-
citabilidad y, de este modo, reduce la contractilidad.
En las glándulas endocervicales, la secreción acuosa
producida por estrógenos se transforma en secreción vis-
cosa. En el epitelio vaginal impide la cornificación celu-
lar que provocan los estrógenos. En la trompa reduce la
secreción de células caliciformes y aumenta la actividad
de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo.
PRO RnP
PRO RnP
EST RnE
EST RcE
RcE
RcP
PRO
(–)
(–)
EST
Fig. 50-5. Interacción entre estrógeno y gestágeno en los res-
pectivos receptores. Rc: receptor en citoplasma; Rn: receptor en 
núcleo; E y EST: estrógeno; P y PRO: progesterona.
878 Farmacología humana
En el tejido mamario, la progesterona, sinérgicamente
con el estrógeno, facilita el desarrollo de los ácinos glan-
dulares; al término del embarazo, la lactación sobreviene
bajo la acción de la prolactina, después que descienden
los niveles de estrógenos y gestágenos (v. cap. 49, II,
C, 3).
La progesterona puede ocupar receptores aldosteró-
nicos con escasa capacidad activante, por lo que se com-
porta como antagonista de la aldosterona, pudiendo pro-
vocar hipersecreción compensadora de aldosterona. En
el eje hipotálamo-hipofisario, la progesterona inhibe la
liberación de GnRH y su acción facilitadora sobre la se-
creción de LH en la hipófisis; este efecto es mayor cuando
la progesterona está asociada a los estrógenos.
En el SNC, ciertos núcleos encefálicos poseen recep-
tores gestagénicos. La progesterona modifica la termo-
rregulación, provocando un aumento de la temperatura
corporal de alrededor de 0,5 °C en la segunda parte del
ciclo femenino. Estimula también la respiración, obser-
vándose un descenso de la PCO2 arterial.
3.2. Gestágenos sintéticos
La falta de eficacia de la progesterona por vía oral pro-
movió la síntesis de nuevos compuestos, como ya se ha
señalado. Sin embargo, la actividad biológica de estos
productos difiere notablemente ya que cambian su acti-
vidad gestágena, su actividad antiestrogénica y su ac-
tividad androgénica, como se aprecia en la tabla 50-1.
Además, ciertas modificaciones moleculares consiguen
cambiar la velocidad de absorción hasta períodos muy
prolongados, con niveles bajos pero suficientes para con-
seguir determinados efectos.
El acetato de medroxiprogesterona y de megestrol tie-
nen una afinidad por el receptor gestágeno similar a la de
la progesterona, pero provocan mayor actividad proges-
terónica; ambos tienen actividad antiestrogénica, pero no
tienen actividad andrógena. La tibolona combina efectos
estrogénicos, androgénicos y gestágenos. El gestodeno se
considera el gestágeno más potente, con muy poca acti-
vidad androgénica, sin actividad estrogénica y con una
pequeña actividad antialdosterónica (efectos muy simi-
Tabla 50-1. Características d
Transformación Actividad Actividad
endometrial estrogénica antiestrogénica
Clormadinona + – +
Dienogest + – +
Gestodeno + – +
Levonorgestrel + – +
Linestrenol + + –
Nomegestrol + – +
Noretisterona + – +
Norgestrel + – +
Progesterona + – +
a Mínima a dosis anticonceptivas.
lares a los de la progesterona natural). El dienogest y el
nomegestrol tienen actividad gestágena y antiandrogé-
nica, a diferencia de los otros gestágenos derivados de la
19-nortestosterona. La noretindrona muestra gran acti-
vidad gestágena y antiestrogénica, pero tiene actividad
androgénica. El norgestrel presenta buena actividad ges-
tágena y poderosa acción antiestrogénica y androgénica.
El norgestimato y el desogestrel tienen muy poca activi-
dad androgénica.
4. Características farmacocinéticas
La progesterona por vía oral se metaboliza con tal ra-
pidez en el hígado que resulta ineficaz, de ahí que se deba
administrar en soluciones oleosas por vía parenteral; de
este modo, aunque su aclaramiento plasmático sea rá-
pido, la acción en los tejidos se prolonga durante todo el
día. El principal metabolito es el pregnanodiol, que se en-
cuentra en forma libre y en forma conjugada como glu-
curonato o como sulfato; en su mayor parte se elimina
por la orina.
Los numerosos productos sintéticos tienen la ventaja
de ser activos por vía oral; algunos de ellos, conveniente-
mente preparados en solución, como es el caso del ace-
tato de medroxiprogesterona, o debido a su lento meta-
bolismo, como ocurre en el enantato de noretisterona,
prolongan su acción durante 2 o 3 meses.
5. Reacciones adversas
Las principales reacciones adversas se relacionan con
su acción androgénica, apareciendo acné, hirsutismo y au-
mento de peso. Cuando se emplean para regular las al-
teraciones menstruales, pueden producir retrasos de la
menstruación, menor flujo menstrual, disminución de la
libido, tendencia al sueño, atrofia de la mucosa vaginal y
candidiasis. Si se administra un preparado con actividad
androgénica en las primeras etapas del embarazo, puede
producir una acción perturbadora en el desarrollo del em-
brión femenino. Ya se han comentado los nuevos gestá-
genos sin actividad androgénica e incluso con actividad
antiandrogénica. Los derivados 17-alquilo de la testoste-
e los principales gestágenos
Actividad Actividad Actividad Actividad 
androgénica antiandrogénica glucocorticoidea mineralocorticoidea
– + + –
– + – –
+a – – –
+ – – –
+ – – –
– + – –
+ – – –
+ – – –
– +
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 879
rona pueden originar alteraciones hepáticas.
6. Aplicaciones terapéuticas
a) En diversas situaciones en las que es preciso utili-
zar estrógenos, es necesario completar la terapéutica con
un gestágeno. La tibolona sola a dosis de 2,5 mg/día se ha
utilizado en el tratamiento de los síntomas derivados de
la menopausia. Mediante sus efectos estrogénicosalivia
los síntomas vasomotores y previene la osteoporosis. Sin
embargo, ya que tiene propiedades gestágenas y andro-
génicas estimula poco la proliferación endometrial, con
lo que no se produce sangrado uterino. Se desconocen sus
efectos a largo plazo sobre el aparato cardiovascular.
b) Hemorragia funcional uterina. Aunque aparece
en cualquier fase de la vida, es más frecuente en jóvenes
que aún no han regularizado su ciclo o en fases próximas
a la menopausia. Con frecuencia se debe a un desequili-
brio en la secreción secuencial de estrógenos y gestáge-
nos que produce hipertrofia endometrial; para detener la
hemorragia se puede administrar noretindrona oral, 5-
10 mg cada 4-6 horas el primer día, y después 5 mg, 2 ve-
ces al día durante 1-2 semanas, apareciendo menstrua-
ción al cesar el tratamiento. Para impedir que reaparezca
la hemorragia se puede instaurar un tratamiento cíclico,
a base de 5-10 mg de noretindrona o de acetato de me-
droxiprogesterona por vía oral, de los días 5.º a 20.º de
cada ciclo. En lugar de gestágenos solos, se puede em-
plear una asociación de estrógeno y gestágeno.
c) Dismenorrea. En asociación con estrógenos (v. II,
6) para inhibir la ovulación, aunque se ha de intentar pri-
mero el tratamiento sintomático con analgésicos antiin-
flamatorios (v. cap. 22).
d) Endometriosis. Se emplea acetato de noretin-
drona 5 mg/día durante 2 semanas por vía oral, aumen-
tando a razón de 2,5 mg cada 2 semanas hasta que se llega
a los 15 mg/día, y se prosigue durante 6-9 meses. Puede
emplearse también la medroxiprogesterona. Pero en la
actualidad se ha extendido el uso de danazol, un andró-
geno débil (v. VII, 7), que inhibe la ovulación y produce
atrofia del endometrio, tanto en el útero como en los si-
tios ectópicos, y los análogos de la GnRH (v. cap. 49).
e) Cáncer de endometrio (v. cap. 62, V, 2). El 80 %
de los carcinomas endometriales con existencia de re-
ceptores de progesterona responden a la toma de un
gestágeno; como acetato de megestrol oral en dosis de
80-640 mg/día durante 2 meses para valorar la eficacia, o
acetato de medroxiprogesterona IM a la dosis de 400 mg
a la semana; si la respuesta es buena, se puede incre-
mentar la dosis de medroxiprogesterona a 1 g 2 veces por
semana.
f) Cáncer de mama con metástasis y existencia de re-
ceptores estrogénicos y progestágenos (v. cap. 62, V, 2),
si han fallado otras medidas (cirugía y antiestrógenos).
g) Abortos espontáneos. Los gestágenos son útiles en
los casos en que el aborto se debe a una insuficiencia lú-
tea, pero pueden resultar peligrosos si la administración
del gestágeno se prolonga y actúa sobre el embrión.
h) Anticoncepción. Véase IX de este capítulo.
i) Prueba funcional. La administración de acetato de
medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al día por
vía oral durante 5 días) sirve para valorar si existe secre-
ción estrogénica adecuada en mujeres amenorreicas. Si
al retirar el gestágeno se produce una menstruación en 7-
10 días, quiere decir que el útero estaba sometido a un
adecuado efecto estrogénico. En caso contrario, hay una
deficiencia estrogénica.
VI. ANTAGONISTAS
DE LA PROGESTERONA
La mifepristona es un derivado 19-noresteroide rela-
cionado con la noretisterona, que se une al receptor de
la progesterona, por el que presenta una afinidad 5 ve-
ces mayor que la hormona; se comporta como antago-
nista competitivo. En la primera fase del embarazo, la
mifepristona actúa principalmente sobre el endometrio
provocando la acción antigestágena con necrosis tempo-
ral y facilitando la acción de las prostaglandinas. En
fases más tardías del embarazo predomina la acción an-
tagonista sobre el miometrio, facilitando así las contrac-
ciones del útero y la expulsión de su contenido. En la fase
lútea inicial, la mifepristona también puede impedir la for-
mación del cuerpo lúteo. La acción de la mifepristona es,
pues, eminentemente abortiva. Para facilitar y asegurar
esta acción, se recomienda que la aplicación de una dosis
oral de 500 mg vaya seguida, 1-2 días después, de un deri-
vado prostaglandínico: 1 mg de gemeprost (supositorio)
o 0,375-0,5 mg de sulprostona (IM) (v. cap. 51, II, C).
Se absorbe bien por vía oral, se fija a proteínas en el
98 % y su semivida oscila entre 12 y 72 horas.
Entre sus aplicaciones destacan la inducción de la
menstruación, la anticoncepción poscoito (insegura),
la inducción del aborto (400-800 mg en una sola dosis), la
evacuación del útero del feto muerto y la inducción del
parto, aunque en este caso se desconoce todavía la reper-
cusión que pueda tener en el feto.
VII. ANDRÓGENOS
1. Estructura química
El principal producto es la testosterona, que contiene
19 C con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y do-
ble enlace en 4-5 (fig. 50-6). En muchos tejidos la testos-
terona se convierte en dihidrotestosterona (estanolona),
por reducción en posición 5a, comportándose como me-
tabolito activo (v. más adelante). Existen otros andróge-
nos naturales con actividad débil; los principales son los
precursores androstenodiona y el andrógeno de origen
suprarrenal deshidroepiandrosterona.
Se han producido derivados esterificados en el grupo
880 Farmacología humana
17-hidroxilo de la testosterona, con el fin de prolongar o
retrasar su absorción a partir del depósito intramuscular:
propionato, buciclato, enantato y cipionato de testoste-
rona.
Andrógenos sintéticos son la mesterolona y los deri-
vados 17a-alquilados, entre los que destacan la metiltes-
tosterona y fluoximesterona; todos ellos son eficaces por
vía oral porque resisten mejor la metabolización hepática.
Existen derivados en los que diversas modificaciones
de la molécula han reducido la actividad androgénica,
O
Testosterona
OH
O
Metiltestosterona
OH
O
5a-Dihid
A. ANDRÓGENOS NATURALES
B. DERIVADOS ANDROGÉNICOS
H
CH3
O
Fluoximester
HO
F
O
N
Estanozolol
OH
HN
C. ANABOLIZANTES ORALES
D. ANTAGONISTAS
H H
CH3
HOHC
O
Acetato de ciproterona Flutamid
O–AcHO
CH2
 CH3
I
 C=O
Cl NO2
 CH
I
 C=O
I
 NH
H3C CH3
Fig. 50-6. Estructura química de andrógenos naturales y 
manteniendo la actividad anabolizante; entre ellos se en-
cuentran: la nandrolona (fenpropionato y decanoato), la
oximetolona, la oxandrolona, el etilestrenol, el estano-
zolol, la testolactona y la dromostanolona.
Mención aparte merece el danazol, derivado sintético
de la 17a-etiniltestosterona o etisterona, que muestra dé-
bil actividad androgénica y carece de actividad estrogé-
nica y gestágena.
Derivado con propiedades de antagonistas es el este-
roide ciproterona.
rotestosterona
OH
HO
Androsterona
 O
H
ona
OH
CH3
Oximetolona
OH
CH3
O
Danazol
OH
N
C CH
E. INHIBIDORES DE LA 5a-REDUCTASA
H
O
O
Oxandrolona
OH
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
a Finasterida
CF3
O=C–NH–C
N C
sintéticos, antiandrógenos e inhibidor de la 5a-reductasa.
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 881
2. Receptor de los andrógenos
El receptor de los andrógenos tiene la misma estruc-
tura básica de los receptores esteroides (v. fig. 3-22), pero
su concentración celular es más baja que la de otros re-
ceptores esteroides, incluso en los tejidos andrógeno-de-
pendientes. Su gen se localiza en el cromosoma X y su
mecanismo de acción es similar al de todos los recepto-
res esteroideos. El receptor responde a la testostero-
na, pero tiene más afinidad por la dihidrotestosterona
(DHT), un derivado de la testosterona que se produce en
diversas células mediante el efecto de la 5a-reductasa
(fig. 50-1). El receptor no sólo tiene más afinidad por la
DHT sino que además el complejo DHT-receptor es más
estable que el complejo testosterona-receptor. Hay dos
enzimas 5a-reductasa, con el 50 % de homología en su
secuencia de aminoácidos. El gen de la enzima de tipo 1
se encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa
preferentemente en la piel del área no genital (p. ej., en
el cuero cabelludo), hígado y cerebro, mientras que el gen
de la enzima de tipo 2 se encuentra en elcromosoma 2 y
la enzima se expresa en los tejidos genitales del varón
(piel escrotal, epidídimo, vesículas seminales y próstata)
e hígado. Esta última enzima se encuentra asociada a la
membrana nuclear y es inhibida por el antagonista finas-
terida (v. más adelante).
3. Acciones de los andrógenos
La testosterona actúa por sí misma o mediante trans-
formación previa en metabolitos activos. Ya se ha se-
ñalado la importancia que tiene la conversión de la
testosterona en 5a-DHT. Además, la testosterona se
convierte en estradiol por aromatización del anillo (v.
fig. 50-1) en algunos tejidos; curiosamente, en algunas
especies animales esta «feminización» local de la tes-
tosterona es la responsable del desarrollo de algunos nú-
cleos cerebrales en sentido masculino. En el varón es ne-
cesaria la aromatización de la testosterona a nivel
hipotálamo-hipofisario para un normal funcionamiento
del mecanismo de retroalimentación. Asimismo, la aro-
matización de la testosterona también es esencial en el
hueso; los andrógenos producen proliferación de los
condrocitos en los cartílagos de crecimiento pero, para
que se produzca el cierre de las epífisis y una adecuada
masa ósea, es necesaria la aromatización de la testoste-
rona.
Al inicio de este capítulo, ya se ha indicado la impor-
tancia de la existencia de andrógenos en la diferenciación
sexual masculina. Durante la niñez y la edad prepuberal,
la secreción y la acción androgénicas son mínimas. En la
pubertad, la secreción de testosterona aumenta de nuevo
y provoca el desarrollo completo de los órganos genita-
les masculinos, estimulando su función: favorece la es-
permatogénesis en conjunción con la FSH, estimula el
desarrollo y la secreción de la próstata y las vesículas
seminales, estimula la libido y la erección. Al mismo
tiempo, favorece la aparición de los caracteres sexuales
secundarios, como la disposición del vello y de pelo en el
cuerpo y la modificación de la voz. Estimula el creci-
miento óseo y el desarrollo muscular, así como el cre-
cimiento y la secreción de las glándulas sebáceas en las
que se pueden formar tapones que favorecen la infección
y la aparición de acné.
La testosterona actúa en otros órganos no relaciona-
dos con la actividad reproductora, como el riñón, el hí-
gado y el músculo, previa interacción con receptores an-
drogénicos. Además de su acción trófica, la testosterona
modifica el patrón de síntesis de enzimas metabolizantes
en el hígado y estimula la síntesis de eritropoyetina en el
riñón (v. cap. 58).
Acción anabolizante. En el músculo, la acción de la tes-
tosterona sobre sus receptores se expresa en forma de un
incremento del desarrollo muscular, lo que explica la di-
ferencia característica entre los sexos. Los andrógenos
provocan retención de nitrógeno y otros iones (sodio, po-
tasio, cloro, fósforo y azufre), si bien el efecto es pasajero.
Esta acción anabolizante puede ser diferenciada de la ac-
ción virilizante; cuanto mayor sea el índice que relaciona
ambas actividades, mayor será la capacidad de un an-
drógeno para promover la acción anabolizante sin que se
aprecien signos de virilización. Pero no hay ningún an-
drógeno que carezca por completo de cierta actividad vi-
rilizante (v. anabolizantes en 6, f).
4. Características farmacocinéticas
La testosterona se absorbe bien por vía oral, pero se
metaboliza con gran rapidez en el hígado y resulta inac-
tiva. En el plasma está unida a la albúmina y a la globu-
lina fijadora de hormonas gonadales (testosterona y es-
trógenos); la concentración de esta globulina en el plasma
condiciona la concentración de testosterona libre cuya se-
mivida plasmática es de sólo 10-20 min. La testosterona
reduce la síntesis hepática de la globulina fijadora, mien-
tras que los estrógenos la aumentan.
En algunos países se dispone de un decanoato de tes-
tosterona solo o asociado a ciclodextrina, que es activo
por vía oral ya que pasa directamente a los vasos linfáti-
cos en forma de quilomicrones, lo que evita su inactiva-
ción hepática. Esta pauta produce grandes oscilaciones
de los niveles de testosterona en plasma, que varía de ni-
veles suprafisiológicos a otros claramente bajos, y suele
provocar trastornos digestivos.
Se dispone de dos sistemas de administración transdérmica de tes-
tosterona: a) parche que contiene 10-15 mg de testosterona, que se co-
loca por la mañana sobre la piel del escroto previamente afeitada y se
cambia diariamente, con lo que se absorben 4-6 mg de testosterona/día.
La testosterona en sangre alcanza un pico a las 3-8 horas de la aplica-
ción y luego desciende a lo largo del día, de forma similar al ritmo cir-
cadiano normal de esta hormona. Los niveles de DHT se elevan a ci-
fras tres veces superiores a lo normal, debido al efecto de la 5a-reductasa
de la piel escrotal. Se desconoce si esto tiene algún significado patoló-
gico. En algunos pacientes hipogonadales, el escroto no tiene tamaño
suficiente para ser aplicado. b) Parche que contiene 12,2 mg de testos-
882 Farmacología humana
terona, del que se colocan dos cada noche rotando su posición sobre la
piel no escrotal (espalda, abdomen, brazo y muslo). Este método tam-
bién permite mantener unos niveles de testosterona en sangre dentro
del intervalo normal de las 24 horas del día, con un ritmo circadiano si-
milar al normal. Con este sistema, los niveles de DHT se mantienen
normales. Ambos tipos de parches pueden provocar irritación local y
es necesario asegurar que se mantengan correctamente adheridos a la
piel durante todo el período de tratamiento.
La esterificación del hidroxilo en C17 con ácidos grasos favorece su
lipofilicidad; las soluciones oleosas se administran por vía IM, obte-
niéndose preparados con absorción lenta que prolongan la acción. El
propionato de testosterona se administra 2-3 veces por semana, el ci-
pionato y el enantato se inyectan cada 2-4 semanas, y el buciclato se ad-
ministra cada 12 semanas. La mayoría de los ésteres, excepto el buci-
clato, suelen producir niveles suprafisiológicos los primeros días de su
administración, bajando a niveles inferiores a los normales antes de la
siguiente inyección.
Otras formas de administración son los implantes subcutáneos de
testosterona en cápsulas de silastic (pellets) que liberan testosterona du-
rante 3 meses, pero exigen una pequeña intervención quirúrgica y la in-
yección IM de testosterona unida a microesferas de copolímero poli-
láctido-glucólido (en estudio).
En el hígado, la testosterona es oxidada a androsteno-
diona y androstanodiona, con poca actividad androgé-
nica; se forman también androsterona y etiocolanolona.
El metabolito activo dihidrotestosterona se convierte
también en androsterona.
Los derivados alquilados en C17, y con otras modifi-
caciones moleculares, sufren diversos procesos de trans-
formación hepática más lentos, por lo que muchos de ellos
se pueden administrar por vía oral. La mesterolona, la
metiltestosterona y la fluoximesterona se deben admi-
nistrar diariamente, pues sus semividas oscilan entre 2,5 y
10 horas.
Entre los llamados anabolizantes, muchos de ellos son
preparados 19-nor con alquilación en C17, lo que permite
su administración por vía oral. A su vez, la esterificación
con ácidos grasos les confiere capacidad de absorción
lenta para formas de administración depot.
5. Reacciones adversas
Los andrógenos producen virilización, que resulta in-
conveniente en niños por la inducción de seudopubertad
precoz y cierre de epífisis óseas, y en la mujer, en la que
puede producir hirsutismo, gravedad de voz, acné, alo-
pecia, agrandamiento de clítoris o irregularidades mens-
truales por inhibición de gonadotropinas. Recuérdese
que algunos gestágenos poseen propiedades androgéni-
cas. El acné y el vello labiofacial pueden ser los prime-
ros síntomas de sobredosificación. En el hombre adulto
pueden agrandar la próstata y producir obstrucción ure-
tral, provocar comportamiento agresivo y apneas del
sueño.
Dosis altas, como las que se administran en la terapéu-
tica de ciertos cánceres, llegana producir retención
líquida y edemas. A dosis normales, también pueden
aumentar la retención de líquidos en pacientes con sín-
dromes edematosos (insuficiencia cardíaca, cirrosis, etc.).
Es preciso recordar que los anabolizantes mantienen
cierta capacidad androgénica.
Los derivados 17a-alquilo pueden producir disfunción
hepática, con o sin ictericia, a los 2-5 meses de trata-
miento. Su administración prolongada puede causar ade-
nocarcinoma hepático y peliosis hepática.
La administración mantenida llega a reducir la secre-
ción de gonadotropinas y por consiguiente, inhiben la es-
permatogénesis. En los niños, en los que hay aumento de
la actividad de la enzima aromatasa que transforma el an-
drógeno en estrógeno, la administración de testosterona
puede ocasionar signos feminizantes, como ginecomas-
tia; lo mismo ocurre en varones con insuficiencia hepá-
tica. Administrados a mujeres embarazadas pueden pro-
vocar masculinización de fetos femeninos.
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Hipogonadismo masculino. En el hipogonadismo
secundario a insuficiencia hipofisaria o hipotalámica, la
utilización de andrógenos consigue una masculinización
adecuada, pero sin que se produzca espermatogénesis, ya
que para ello se necesitan niveles mínimos de FSH y con-
centraciones muy altas de testosterona intratesticular.
Si estos pacientes desean tener hijos, se tratarán tempo-
ralmente con gonadotropina coriónica o mediante una
perfusión pulsátil de GnRH (v. cap. 49, II, D, 1.1).
Si el hipogonadismo es primario, se prefiere utilizar los
ésteres de testosterona de acción prolongada (enantato
o cipionato) y evitar los preparados 17a-alquilo porque
su acción virilizante es algo inferior y entrañan el riesgo
de la hepatotoxicidad. Para provocar la pubertad se ad-
ministran 50-100 mg cada 2-4 semanas durante 2 años,
para pasar luego a la dosis completa de 250 mg de enan-
tato o cipionato de testosterona cada 2 semanas, un par-
che escrotal de 10-15 mg/día o 2 parches no escrotales de
12,2 mg/día. La dosis de mantenimiento en el adulto es
la última citada. En adultos de edad avanzada puede ser
conveniente comenzar con un esteroide de acción corta
porque si hay hipertrofia de próstata con obstrucción uri-
naria, será más fácilmente reversible.
b) Niños con micropene. Se utiliza testosterona tó-
pica en forma de crema.
c) Anemias. Al estimular la síntesis de eritropoyetina
en el riñón y, en menor grado, en otros tejidos, los an-
drógenos favorecen la formación de hematíes e incre-
mentan los niveles de hemoglobina. Su acción es evidente
en personas con hipogonadismo e incluso en individuos
normales, tanto varones como mujeres. Es mucho más
dudosa su eficacia en las anemias con insuficiencia de mé-
dula ósea (anemias aplásicas) y en las mielofibrosis; dada
la imprecisión de los resultados, está plenamente justifi-
cado iniciar su utilización y decidir su continuidad en fun-
ción de la respuesta. La disponibilidad de los factores es-
timulantes de granulocitos y de granulocitos/macrófagos
(v. cap. 58), hace de ellos los fármacos de elección en mu-
chas de estas anemias. En la anemia de la insuficiencia
renal y en enfermos en hemodiálisis, la eficacia de los és-
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 883
teres de testosterona es variable, probablemente porque
la síntesis de eritropoyetina se encuentra afectada. La eri-
tropoyetina obtenida por métodos de ADN recombi-
nante ha representado un claro avance en el tratamiento
de esta alteración (v. cap. 58, III).
d) Edema angioneurótico hereditario. Está produ-
cido por la carencia o la escasa actividad de un factor en-
cargado de inhibir la esterasa que actúa sobre C1, el pri-
mer componente del complemento. Como consecuencia
de esta anomalía deficitaria, la esterasa desencadena la
cascada de reacciones que originan factores que in-
crementan la permeabilidad vascular. Los andrógenos
17a-alquilo son capaces de aumentar la síntesis de dicho
inhibidor de la esterasa. El danazol también lo consigue,
por lo que, al tener débil acción androgénica y no presen-
tar riesgo hepatotóxico, se ha convertido en el fármaco
de elección (v. más adelante).
e) Carcinoma de mama (v. cap. 62). En casos refrac-
tarios a otras terapéuticas o adicionado como terapéutica
adyuvante, la testosterona o alguno de sus derivados (p.
ej., la fluoximesterona) puede ser útil.
f) Acción anabolizante. A pesar de su promoción en
épocas recientes, su eficacia anabólica en enfermedades
agudas y crónicas resulta escasa o nula y no va más allá
de lo que pueda conseguir el andrógeno con el aumento
de apetito. Si los niveles endógenos de testosterona son
normales, los anabolizantes no conseguirán más de lo que
ella misma esté favoreciendo. A dosis suprafisiológicas
(600 mg de enantanto de testosterona/semana) aumen-
tan la masa y la fuerza muscular en personas sanas, es-
pecialmente si practican ejercicio físico, pero a causa de
los efectos adversos a corto y largo plazo, su uso está ab-
solutamente injustificado en atletas. El estanozolol y la
nandrolona pueden aumentar la masa ósea en la osteo-
porosis posmenopáusica, pero no hay estudios a largo
plazo.
g) Liquen escleroso. Se emplea crema de testoste-
rona al 2 %.
7. Danazol
Es un derivado isoxazólico de la etisterona (fig. 50-6)
que se comporta como agonista moderado del receptor
androgénico, como agonista parcial del gestagénico y sin
afinidad por el estrogénico. En consecuencia, inhibe la
secreción de GnRH y gonadotropinas FSH y LH, in-
hibiendo, por lo tanto, la síntesis de estrógenos en el
ovario. Las acciones antiestrogénica y proandrogénica
ocasionan la atrofia del tejido estrógeno-dependiente.
Suprime la menstruación, inhibe la ovulación y provoca
regresión de la mucosa endometrial y vaginal. De ello de-
rivan su acción anticonceptiva y su capacidad para con-
trolar la endometriosis. Como los demás andrógenos,
actúa también sobre el inhibidor de la esterasa de C1 en
el edema angioneurótico.
Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1-2 horas
y una semivida de 4-5 horas. Se metaboliza en el hígado
produciendo conjugados sulfato y glucurónidos.
Puede producir aumento de peso, edema y signos de
virilización (reducción de mamas, hirsutismo, voz grave,
acné y seborrea), sofocos y cambios en la libido. Puede
exacerbar la porfiria aguda y alterar en ocasiones la tole-
rancia a la glucosa. Puede elevar las transaminasas hepá-
ticas. Durante el embarazo puede ocasionar virilización
del feto femenino.
Sus principales indicaciones son: a) la endometriosis a
dosis que oscilan entre 200 y 800 mg/día; cuando existe
infertilidad asociada, la suspensión del danazol después
de varios meses de tratamiento puede estar seguida de
embarazo; b) enfermedad mamaria benigna, incluida la
enfermedad fibroquística, a la dosis de 200-400 mg/día; c)
pubertad precoz a razón de 100-400 mg/día, y d) edema
angioneurótico en dosis de 200-400 mg/día.
VIII. ANTIANDRÓGENOS
Son sustancias que inhiben la acción de los andróge-
nos sobre la célula diana. Unos son de naturaleza esteroi-
dea, como el acetato de ciproterona y la espironolactona
(v. cap. 47), y otros son no esteroideos, como la flutamida
(fig. 50-6), la nilutamida y la bicalutamida.
1. Mecanismo de acción
y acciones farmacológicas
Bloquean la fijación de los andrógenos (tanto la tes-
tosterona como la DHT) al receptor androgénico del ci-
toplasma y probablemente también interfieren en la fi-
jación de este complejo receptor-andrógeno al sitio
específico del núcleo donde debe ejercer su acción, inhi-
biendo así su capacidad para transcribir los genes sensi-
bles a andrógenos. La ciproterona, por su estructura es-
teroidea, posee propiedades de agonista androgénico
parcial, así como cierta actividad gestágena y glucocorti-
coidea; en cambio, los no esteroideos carecen de tales ac-
ciones, por lo que se les considera antagonistas puros. En
el caso de la flutamida, la actividad antiandrogénica to-
tal se debe también a la de su metabolito activo 2-hidro-
xiflutamida,