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I. CONSIDERACIONES GENERALES
La adenohipófisis humana segrega seis hormonas que
regulan la función de órganos muy diversos; dos gona-
dotropinas, la gonadotropina estimulante del folículo
(FSH) y la hormona luteinizante (LH); la somatotropina
u hormona del crecimiento (GH); la estimulante del ti-
roides o tirotropina (TSH); la adrenocorticotropa o cor-
ticotropina (ACTH), y la prolactina (PRL). Estas seis
hormonas son sintetizadas y liberadas en cinco tipos de
células independientes: las células gonadotrofas para las
dos gonadotropinas, y las células somatotrofas, tirotro-
fas, corticotrofas y lactotrofas para las correspondientes
hormonas. Además, las células corticotrofas pueden sin-
tetizar, a partir de la misma molécula precursora pro-
opiomelanocortina o POMC (v. caps. 24, IV, B, 5 y 25, I,
2), dos melanotropinas (MSH) y dos lipotropinas (LPH)
cuya función en la especie humana aún no está aclarada
(tabla 49-1).
49
Hormonas adenohipofisarias 
J. A. Amado y J. Flórez
Tabla 49-1. Hormonas hipofisarias y sus corresp
Naturaleza y número
Hormona hipofisaria de aminoácidos
Gonadotropinas
— Hormona estimulante Glucoproteína
del folículo (FSH) (a = 89, b = 117)
— Hormona luteinizante Glucoproteína
(LH, ICSH) (a = 89, b = 121)
— Gonadotropina coriónica Glucoproteína
humana (hCG) (a = 92, b = 145)
Tirotropina (TSH) Glucoproteína
(a = 89, b = 112)
Hormona del crecimiento Proteína (191)
o somatotropina (GH)
Prolactina Proteína (198)
Hormona adrenocorticotropa Polipéptido (39)
o corticotropina (ACTH)
Melanotropinas (MSH) Polipéptido
Lipotropinas (LPH) Polipéptido
Desde un punto de vista estructural, todas estas hor-
monas son de carácter proteico, siendo inicialmente sin-
tetizadas como preprohormonas. Se suelen agrupar del
siguiente modo:
a) Glucoproteínas: son las gonadotropinas y la ti-
rotropina. Están compuestas por dos cadenas indepen-
dientes de aminoácidos, la a y la b, cuya síntesis depende
de genes también independientes. Existe una extraordi-
naria similitud en la secuencia de aminoácidos de todas
las cadenas a, pero la especificidad biológica reside en
la cadena b, si bien en ésta se aprecia un notable grado
de homología. El contenido de glúcidos es variable en
cantidad y composición para cada hormona. A este
grupo se puede asociar también por su naturaleza la go-
nadotropina coriónica humana (hCG) segregada por la
placenta.
b) Proteínas de una cadena y elevado peso mole-
cular: son la hormona del crecimiento, la prolactina, y
845
e hipotalámicas
ondientes hormonas reguladoras hipotalámicas
Número de
Hormona hipotalámica reguladora aminoácidos
Hormona liberadora de gonadotropinas 10
(GnRH) (LHRH)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) 3
Hormona liberadora de GH (somatocrinina) 44
(GHRH)
Hormona inhibidora de GH (somatostatina) 14
(GH-RIH)
Factor liberador de prolactina (PRF)
Factor inhibidor de prolactina (PIF)
Hormona liberadora de la ACTH (cortico- 41
liberina) (CRH, CRF)
846 Farmacología humana
puede asociarse la hormona lactogénica placentaria.
También en este caso existe una gran homología en la se-
cuencia de aminoácidos de la somatotropina y la prolac-
tina, por lo que se piensa que sus correspondientes genes
evolucionaron de un gen común. No contienen glúcidos.
c) Hormonas polipeptídicas derivadas de la POMC:
son la corticotropina, las melanotropinas y las b-lipo-
tropinas. En comparación con las hormonas de los otros
grupos, poseen un número pequeño de aminoácidos.
Como indica su nombre, la función primordial de mu-
chas de estas hormonas es regular el crecimiento y la fun-
ción de ciertos órganos que, a su vez, segregan otras
hormonas; tal es el caso de las gonadotropinas, que con-
tribuyen a regular la secreción de hormonas gonadales,
de la ACTH, que regula la secreción de los corticoste-
roides, y de la tirotropina, que estimula la secreción de ti-
roxina. En todos estos casos, las hormonas segregadas en
NP
Tallo
hipofisario
Sistema
porta
III ventrículo
Arteria hipofisaria
superior
Hipófisis
anterior
Arteria hipofisaria
inferior
Sistema
porta
12
MA
3
Hipófisis
posterior
Fig. 49-1. Control neuroendocrino de la secreción hipofisaria.
Las neuronas hipotalámicas 1 y 2 segregan sus hormonas hipo-
fisoliberadoras en la eminencia media, en estrecha relación con
los sistemas porta que las vehiculan hacia las células secretoras
de la adenohipófisis. Algunas de estas neuronas (p. ej., la 1) pro-
yectan también hacia otras áreas nerviosas. Las neuronas 1 y 2
reciben influencias reguladoras de otros núcleos encefálicos, de
carácter monoamínico (MA) o neuropeptídico (NP), mediante
contactos axosomáticos o axoaxónicos. Alguna neurona mono-
aminérgica puede liberar su transmisor (p. ej., dopamina) di-
rectamente en el sistema porta. La neurona 3 está en el nervio
supraóptico y paraventricular, y proyecta directamente a la neu-
rohipófisis. (Modificado de Reichlin, 1992; con autorización.)
las glándulas diana tienen la capacidad de controlar la se-
creción de su correspondiente hormona adenohipofisa-
ria, mediante un sistema de retroalimentación.
Pero, además, la síntesis y la liberación de todas las
hormonas adenohipofisarias se encuentran sometidas al
control ejercido por elementos hormonales procedentes
del hipotálamo: las hormonas hipotalámicas señaladas en
la tabla 49-1; se denominan factores cuando su naturaleza
todavía no ha sido identificada. En su mayoría, estas hor-
monas son péptidos de bajo peso molecular, sintetizadas
en neuronas localizadas en varios grupos hipotalámicos
que emiten su neurosecreción a través de prolongaciones
que proyectan a la eminencia media, donde vierten el con-
tenido al sistema venoso portal hipotálamo-hipofisario
(fig. 49-1). Pero, como se ha explicado en el capítulo 24,
IV, A, las neuronas sintetizantes de estos péptidos no sólo
proyectan a la eminencia media sino a otras muchas es-
tructuras del encéfalo, el tronco cerebral y la médula
espinal; tampoco todos los grupos neuronales que sin-
tetizan estos neuropéptidos han de proyectar a la emi-
nencia media, sino sólo algunos. Por ello, este producto
de secreción adquiere un papel intermedio entre la hor-
mona y la molécula neurorreguladora, cuya función en el
SNC ha de ir aclarándose.
En los casos en que la secreción de hormona ade-
nohipofisaria se encuentra autorregulada por la hormona
de su glándula diana, la autorregulación se debe, al me-
nos en parte, a la influencia de esa hormona periférica so-
bre las células hipotalámicas. Pero, además, las neuronas
hipotalámicas productoras de esta neurosecreción están
sometidas a un complejo conjunto de influencias neura-
les y humorales que, a través de varios sistemas de neu-
rotransmisión, controlan su actividad. Así se comprende
cómo las cambiantes situaciones de una persona (cam-
bios fisiológicos y patológicos, estados afectivos diversos,
estrés, etc.), y las variaciones ambientales que la rodean
con sus diversos ritmos, modulan la secreción hipotá-
lamo-hipofisaria en una forma específica para cada es-
pecie y, dentro de ella, para cada individuo.
Por considerarlo más didáctico y funcionalmente más
correcto, en lugar de agrupar primero la descripción
de hormonas hipofisarias y, luego, las hipotalámicas, se
presentarán agrupadas cada hormona adenohipofisaria
con su correspondiente hormona u hormonas hipotalá-
micas.
El interés farmacológico de todo este conjunto de hor-
monas es evidente. En primer lugar, sirven para sustituir
a la hormona endógena cuando ésta resulta deficitaria;
en segundo lugar, es creciente la síntesis de análogos que
imitan la acción de la hormona o que ejercen acciones
inesperadas, pero no menos útiles; en tercer lugar, es po-
sible producir fármacos antagonistas que resultan efica-
ces para contrarrestar una acción exagerada; por último,
existen fármacos que interfieren en el control regulador
hipotálamo-hipofisario y que pueden, por lo tanto, in-
crementar o disminuir la secreción de la hormona ade-
nohipofisaria.
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 847
II. SECRECIÓN CONINFLUENCIA
GONADAL
A. GONADOTROPINAS: FSH, LH Y HCG
1. Origen y características químicas
Como ya se ha indicado, la FSH y la LH son segregadas
en las mismas células gonadotrofas de la hipófisis. La FSH
posee las cadenas a y b de 89 y 117 aminoácidos, respec-
tivamente, con el 16 % de componente glucídico; la LH
posee las cadenas a y b de 89 y 121 aminoácidos, respec-
tivamente, con un componente glucídico del 18 %. Ac-
tualmente se dispone de FSH humana pura. Se incluye
también en este grupo la gonadotropina coriónica hu-
mana (hCG), segregada en la placenta, cuya estructura y
función son muy parecidas a las de la LH; está formada
por cadenas a y b de 92 a 145 aminoácidos, respectiva-
mente, con un resto de glúcidos que representa el 31 %
de la molécula. La gonadotropina coriónica se obtiene de
orina de mujer embarazada.
Además, desde un punto de vista farmacológico, se
debe considerar la gonadotropina menopáusica humana
(hMG), que es una mezcla de FSH y LH catabolizadas
parcialmente, extraída de la orina de mujer que ha pa-
sado por la menopausia, cuyo contenido en unidades de
FSH y LH debe ser previamente estandarizado (meno-
tropinas).
2. Funciones fisiológicas y mecanismos de acción
2.1. En la mujer
Durante la infancia y la prepubertad, el nivel plas-
mático de FSH y LH es bajo y relativamente constante.
En la pubertad, los niveles aumentan notablemente y se
establecen las variaciones características a lo largo del
mes, como se indica en la figura 49-2. La FSH controla el
crecimiento y desarrollo de los folículos del ovario du-
rante la primera parte del ciclo (fase folicular). Estimula
también la secreción de estrógenos y de inhibina en el
ovario, aunque requiere para ello el concurso de peque-
ñas cantidades de LH. El nivel plasmático de FSH está
aumentado durante la fase folicular, aunque desciende
algo en el transcurso de dicha fase, probablemente como
consecuencia del aumento en la secreción de estrógenos,
pero poco antes de la ovulación se inicia un pico de FSH,
junto con el gran pico de LH, que ejerce una influencia
decisiva para que se desarrollen los procesos ováricos que
culminan en la ovulación. Durante la segunda parte del
ciclo (fase lútea), la secreción de FSH y su nivel plas-
mático alcanzan el mínimo valor.
La LH, que se halla en concentraciones mínimas du-
rante la fase folicular, empieza a ser segregada en gran
cantidad un par de días antes de la ovulación. La LH
ejerce un papel fundamental en la ovulación, en la se-
creción de progesterona por parte del folículo y, poste-
riormente, del cuerpo lúteo, y en el mantenimiento del
cuerpo lúteo hasta que la secreción de estrógenos y pro-
gesterona decae y aparece la menstruación. Si hay em-
barazo, la gonadotropina coriónica, cuya secreción se ini-
cia en los sincitiotrofoblastos de la placenta fetal a los
7 días de la ovulación, se encarga de mantener la función
del cuerpo lúteo, su secreción de estrógenos y progeste-
rona, y de evitar una nueva ovulación.
La secreción de gonadotropina coriónica alcanza su
máximo a las 6 semanas de la ovulación, después dis-
37
36,5
– 14 0 + 14
– 14 0 + 14
– 14 0 + 14
– 14 – 10 – 6 – 2 0 +2 +6 +10 +14
– 14 0 + 14
Temperatura
basal
ºC
12
10
8
6
4
2
0
ng/ml
Progesterona
300
200
100
0
pg/ml
17b-Estradiol
10
5
0
mU/ml
mU/ml
FSH
100
80
60
40
20
0
LH
Fig. 49-2. Variaciones hormonales y de la temperatura a lo
largo del ciclo femenino.
848 Farmacología humana
minuye y se estabiliza; entonces, la placenta segrega su-
ficiente estrógeno y progesterona, no siendo ya necesa-
ria la secreción lútea.
2.2. En el varón
En la pubertad aumenta la secreción de gonadotro-
pinas. La FSH mantiene la actividad de los conductos
seminíferos y la gametogénesis para producir esper-
matozoides. La LH estimula las células intersticiales de
Leydig y su secreción de testosterona, la cual, a su vez, se
comporta como un factor trófico de los propios túbulos
seminíferos, de ahí que, directa o indirectamente, la LH
influye sobre ambas funciones del testículo: la secreción
de testosterona y la producción de espermatozoides.
2.3. Mecanismo de acción
Tanto la FSH como la LH actúan sobre sus respectivos
receptores específicos localizados en los órganos diana.
La estimulación de los receptores está asociada a la acti-
vación de la adenililciclasa y la producción de AMPc. El
AMPc estimula, entre otras acciones, la luteogénesis y la
esteroidogénesis mediante la conversión de colesterol en
pregnenolona (v. cap. 50) y las siguientes reacciones hasta
que se forman las hormonas sexuales específicas de la cé-
lula estimulada.
3. Control de la secreción de FSH y LH
El hecho de que la FSH y la LH sean segregadas en cantidades dis-
tintas y con una secuencia diferente, a pesar de que son producidas en
una misma célula y de que su liberación está regulada por la misma hor-
mona hipotalámica GnRH, resulta particularmente intrigante y conlleva
la existencia de varios mecanismos complementarios de regulación.
Las gonadotropinas son liberadas en la hipófisis de forma pulsátil,
no continua; de hecho, cada pulso de LH hipofisaria es el resultado de
un pulso de GnRH hipotalámica. El sistema de secreción pulsátil de
GnRH es esencial para el mantenimiento de la secreción de gonado-
tropinas, hasta el punto de que la infusión continua y constante de
GnRH provoca la desensibilización en el sistema hipofisario de libera-
ción de gonadotropinas. La frecuencia de los pulsos de secreción de
GnRH y la cantidad segregada en cada pulso son factores condicio-
nantes de la liberación de cada gonadotropina; así, por ejemplo, una
frecuencia baja puede favorecer más la secreción de FSH que la de LH.
De hecho, los esteroides gonadales que ejercen una notable influencia
sobre la secreción de gonadotropinas, lo hacen en parte modificando la
frecuencia de pulsos de la GnRH.
Pero la influencia de los esteroides gonadales sobre la secreción de
gonadotropinas es muy compleja, ya que depende de varios factores: a)
es ejercida directamente sobre las células hipofisarias e, indirectamente,
a través de las neuronas hipotalámicas; b) la influencia no es lineal, es
decir, el resultado puede ser de signo distinto según la concentración
de esteroide, y c) la actuación simultánea del estrógeno y el gestágeno
puede provocar una acción sinérgica o antagónica.
Puesto que la ovariectomía aumenta la frecuencia de pulsos de
LH, cabría deducir que el estradiol inhibe la frecuencia de secreción
de GnRH, pero esto no es siempre así. En la fase tardía del período fo-
licular del ciclo (preovulatorio) hay un aumento progresivo en la se-
creción de estradiol y, al mismo tiempo, aumenta la frecuencia de pul-
sos de LH. El estradiol, por una parte, inhibe la secreción de FSH
(feed-back negativo), mientras que, por la otra, ejerce un efecto bifá-
sico sobre la secreción de LH: en las primeras horas inhibe la liberación
de LH, pero después no sólo puede facilitar la producción de GnRH
sino que además sensibiliza a las células hipofisarias frente a la acción
de GnRH, haciendo que produzcan más LH (feed-back positivo); esto
es lo que ocurre, por ejemplo, en el período inmediatamente anterior
a la ovulación. Concentraciones suprafisiológicas de estrógenos modi-
fican el patrón de respuesta, como se verá en el capítulo siguiente.
La progesterona y los andrógenos, en cambio, inhiben la frecuencia
de pulsos de LH, lo cual se ve muy claramente en la fase lútea del ciclo,
pero también la progesterona puede aumentar la respuesta gonadotró-
pica a la GnRH, si bien es indispensable que haya habido una exposi-
ción previa de las células al estradiol. Así, ambos esteroides llegan a ac-
tuar en forma sinérgica para producir FSH y LH a mitaddel ciclo.
La inhibina es una glucoproteína producida por las células de Ser-
toli del testículo y por las células de la granulosa del ovario, que inhibe
selectivamente la secreción de FSH. Está constituida por una subuni-
dad a y dos posibles subunidades b (A y B). La molécula a-bA se de-
nomina inhibina A y la molécula a-bB, inhibina B. Ambas moléculas
circulan en sangre e inhiben la secreción de FSH. La molécula bA-bA
se denomina activina A y la bA-bB activina AB. Las activinas, que se
han aislado en el líquido folicular ovárico, producen el efecto contrario
de la inhibina, es decir, activan la síntesis y secreción de FSH, pero no
se ha comprobado que circulen en sangre. Las activinas actúan como
factores paracrinos en el ovario y en la hipófisis anterior, donde ejer-
cen un efecto estimulante sobre los gonadotropos. Las tres subunida-
des de la inhibina son codificadas en genes separados y son miembros
de una extensa familia de factores de crecimiento que incluye el factor
de crecimiento transformante b y el factor inhibidor de los conductos
mullerianos.
4. Características farmacocinéticas
Las gonadotropinas no se absorben por vía oral. Ad-
ministradas por vía parenteral muestran una semivida de
30 min para la LH, 60 min para la FSH y 8 horas para la
hCG; la mayor duración de la hCG al parecer se debe a
su riqueza en ácidos siálicos, que la hacen más resistente
a la degradación metabólica. La FSH y la LH se eliminan
muy poco por la orina, a diferencia de la hCG, que es re-
cogida y aislada de la orina de mujer embarazada.
5. Reacciones adversas
En la clínica humana se emplean la hCG, que posee
función preferente LH, la hMG, que presenta una ligera
mayor actividad FSH que LH y la FSH humana pura; por
ello, sus reacciones adversas, debidas casi siempre a un
exceso de actividad, serán diferentes. En el caso de la
hMG, la hiperestimulación ovárica puede ocasionar
agrandamiento excesivo del ovario en el 20 % de las pa-
cientes, que por lo general se resuelve espontáneamente.
En el 1-4 % de las pacientes aparece el síndrome de hi-
perestimulación, con agrandamiento ovárico, ascitis, hi-
drotórax, hipovolemia y, a veces, shock. Puede produ-
cirse un hemoperitoneo por rotura de un quiste ovárico,
fiebre y tromboembolia arterial. La frecuencia de emba-
razo múltiple es del 20 %. En el caso de la hCG, puede
aparecer cefalea, depresión, edema, seudopubertad y gi-
necomastia.
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Infertilidad femenina y masculina: se expone más
adelante en este capítulo (v. D).
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 849
b) Criptorquidia: si no hay obstrucción mecánica, la
hCG estimula el descenso de los testículos al escroto; se
emplea a la dosis de 150 UI/kg, 2 veces por semana du-
rante 3-6 semanas. Puede provocar signos de virilización
o ginecomastia, debido a la estimulación de la secreción
de andrógenos y estrógenos en el testículo.
Si después de completar el ciclo terapéutico no hay des-
censo testicular, se debe indicar cirugía. La terapia con
hCG ocasiona el descenso de ambos testículos que des-
cenderían espontáneamente al llegar la maduración se-
xual.
B. HORMONA LIBERADORA
DE GONADOTROPINAS (GnRH)
1. Origen y control de la secreción
Es un decapéptido (fig. 49-3) formado en el hipotá-
lamo, en una región que se extiende desde el área pre-
óptica, a través de la supraquiasmática, hasta la eminen-
cia media y el núcleo arqueado. Se encuentra también en
otros núcleos encefálicos extrahipotalámicos: hipo-
campo, corteza cingulada y bulbo olfatorio.
La secreción de GnRH es de carácter pulsátil y está in-
fluida principalmente por dos sistemas neuroquímicos: el
a-adrenérgico, de carácter estimulador, y el opioide, de
carácter inhibidor. Posiblemente, la acción inhibidora de
los esteroides ováricos sobre la frecuencia de la secreción
pulsátil se apoya en la acción reguladora de los opioides
endógenos; tanto la progesterona como el estradiol in-
crementan la b-endorfina en el sistema porta hipofisario
y lo mismo sucede en la fase lútea del ciclo, cuando dismi-
nuye la frecuencia pulsátil; la aplicación de naloxona, en
cambio, incrementa esta frecuencia.
2. Acciones fisiológicas y farmacológicas
La GnRH activa receptores específicos situados tanto
en células hipofisarias como en células extrahipofisarias
(p. ej., gonadales). El resultado de la activación consiste
en la facilitación de la entrada de Ca2+ extracelular, la mo-
vilización del Ca2+ intracelular y la activación de fosfo-
lipasas, particularmente la C (v. cap. 3). La acumulación
de Ca2+ activa la calmodulina y ésta facilita la liberación
de las gonadotropinas. El diacilglicerol formado por la
acción de la fosfolipasa C y el propio Ca2+ provocan la ac-
tivación de la proteín-cinasa C, elemento necesario para
estimular la síntesis de la cadena b de la LH.
2.1. A nivel hipofisario
Como se ha explicado en A, 3, la secreción pulsátil de
GnRH provoca la liberación pulsátil de ambas gona-
dotropinas, pero conforme la respuesta de FSH es rápida,
existe un marcado período de latencia en el caso de la LH,
ya que tiene que promover la síntesis previa de LH a par-
tir de su correspondiente ARN. En cambio, la adminis-
tración continuada de GnRH produce el fenómeno de
desensibilización de sus receptores, con supresión de la
liberación de gonadotropinas, no porque se haya agotado
su depósito sino por un bloqueo en los mecanismos de-
sencadenados tras la ocupación del receptor.
La acción de la GnRH sobre las células gonadotrofas
hipofisarias es regulada por la existencia y la actuación
de las hormonas gonadales, estrógenos, progesterona,
andrógenos e inhibinas ovárica y testicular. El estradiol
tiene una acción sensibilizadora, facilitando así la libera-
ción de LH, mientras que las demás hormonas tienden a
reducir la acción de la GnRH. La insulina aumenta tam-
bién la sensibilidad de las células gonadotrofas a la
GnRH.
2.2. A nivel gonadal
La GnRH tiene capacidad de actuar directamente so-
bre las células de la granulosa en el ovario y las células de
Leydig en el testículo, porque existen en estos tejidos re-
ceptores específicos para dicha hormona. El hecho de que
se hayan identificado en las gónadas péptidos del tipo de
la GnRH puede explicar la existencia de estos recep-
tores.
En concentraciones fisiológicas es posible que la
GnRH no actúe directamente sobre las gónadas, pero a
concentraciones elevadas o mediante agonistas potentes
inhibe la acción de la FSH sobre la esteroidogénesis de
estrógenos (fig. 49-4 A) y la acción de la LH sobre la de
testosterona. A nivel ovárico, la FSH tiene también ca-
pacidad de estimular la formación de receptores LH y de
prolactina, pero la acción mantenida de la GnRH o de
sus agonistas bloquea también esta acción.
3. Agonistas y antagonistas de la GnRH
3.1. Agonistas
Estos compuestos se caracterizan por el hecho de que
el sexto aminoácido de la hormona natural (glicina) se
sustituye por otro aminoácido en forma D (fenilalanina,
leucina y triptófano) u otra asociación molecular más
compleja y la glicinamida terminal por etilamida u otra
asociación molecular. Se producen así compuestos más
hidrófobos que la molécula natural, que presentan ma-
yor afinidad por el receptor, mayor resistencia a la de-
gradación enzimática y mayor fijación a las proteínas
plasmáticas, lo que aumenta marcadamente su actividad.
Se han sintetizado numerosos análogos: buserelina, des-
lorelina, goserelina, historelina, leuprorelina, lutrelina,
meterelina, nafarelina, triptorelina o decapeptilo, etc.
(fig. 49-3).
Estos productos, a dosis muy bajas, muestran la acción
estimuladora propia de la GnRH, mientras que a dosis
mayores y tras una acción hipersecretora de LH, generan
hiposensibilización de los receptores GnRH y, por lo
850 Farmacología humana
tanto, inhibición de la liberación de gonadotropinas a ni-
vel hipofisario e hiposensibilización de los receptores LH
y FSH a nivel gonadal, impidiendo así la expresión de sus
acciones en las gónadas. En consecuencia, pueden pre-
sentar actividad proconceptivao anticonceptiva (incluso,
tras fertilización e implantación del cigoto) según la do-
sis. Además, la inhibición de la esteroidogénesis gonadal
produce una reducción de la secreción de estrógenos y de
andrógenos (fig. 49-4), que es utilizada en el tratamiento
de ciertos tumores hormono-dependientes (mama, prós-
tata: v. cap. 62, V) y en otros síndromes que cursen con
hipersecreción gonadal.
3.2. Antagonistas
Modificaciones múltiples de la molécula de GnRH,
realizadas simultáneamente en varios aminoácidos (p.
ej., en posiciones 1, 2, 3, 6 y 10), consiguen producir de-
 GnRH
p–Glu–His–Trp–Ser–Tyr–Gly–Leu–Arg–Pro–Gly–N
 Agonistas hiperactivos
Buserelina: p–Glu–His–Trp–Ser–Tyr–D–Ser–Leu–A
Goserelina: p–Glu–His–Trp–Ser–Tyr–D–Ser–Leu–A
Leuprorelina: 5 Oxo–Pro–His–Trp–Ser–Tyr–D–Leu
Triptorelina: p–Glu–His–Trp–Ser–Tyr–D–Trp–Leu–A
 Antagonistas
Antida: N–Ac–D–Nal(2)1–D–Phe(pCl)2–D–pCl(3)3–
I
But
I
But
Fig. 49-3. GnRH y análogo
10
5
0
C 10-11 10-9 10-7 
GnRH [M]
P
ro
d
uc
ci
ón
 d
e 
es
tr
óg
en
o 
(n
g/
m
l)
FSH
Fig. 49-4. Acción inhibidora directa de la GnRH y sus agonista
ción de estrógenos en células de la granulosa de rata en condicion
FSH seguida de dosis crecientes de GnRH; la aplicación de un an
discontinua). B) Producción de testosterona en un cultivo de célu
hCG, y tras estimulación con hCG segu
rivados con propiedades antagonistas (fig. 49-3). Com-
piten con la hormona natural en la ocupación de recep-
tores en las células gonadotrofas y, de este modo, im-
piden la producción de LH y FSH en respuesta a la ac-
ción de GnRH. También actúan sobre receptores situa-
dos en las gónadas, donde se comprueba que antagoni-
zan la acción inhibidora de altas concentraciones de
GnRH y sus superagonistas sobre la esteroidogénesis
(fig. 49-4).
Su acción última puede ser similar a la de los agonistas
de acción potente y prolongada antes descritos, pero se
diferencian de ellos en los siguientes aspectos: a) la ac-
ción inhibidora sobre la liberación de gonadotropinas es
inmediata (horas en lugar de días); b) no provocan esti-
mulación inicial de la liberación, como puede ocurrir con
los agonistas, y c) el antagonismo es vencible, por lo que
la hipófisis puede continuar respondiendo en caso de ne-
cesidad a la administración exógena de GnRH.
H2
rg–Pro–Etilamida
rg–Pro–Aza–Gly
–Leu–Arg–Pro–Etilamida
rg–Pro–Gly
Ser4–Lys(Nic)5–Gly6–Leu7–Lys(Pr)8–Gly9–D–Ala10
s agonistas y antagonistas.
A
C 10-11 10-10 10-9 10-8
3
2
1
0
Buserelina [M]
P
ro
d
uc
ci
ón
 d
e 
te
st
os
te
ro
na
 (n
g/
cu
lti
vo
)
BhCG
s sobre la secreción in vitro de hormonas gonadales. A) Produc-
es control (C), tras estimulación con FSH y tras estimulación con
tagonista de la GnRH revierte la acción de ésta (curva de línea
las testiculares en condiciones control (C), tras estimulación con 
ida de dosis crecientes de buserelina.
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 851
El mayor inconveniente de los antagonistas ha sido
su fuerte capacidad de liberar histamina con los consi-
guientes efectos. Sin embargo, la nueva generación de
productos, como la antida (fig. 49-3), parece que carece
de dicha acción y produce antagonismo de duración muy
prolongada.
4. Características farmacocinéticas
La GnRH natural tiene una acción corta debido a la
rápida degradación que sufre por parte de peptidasas; es
también metabolizada en el tubo digestivo, por lo que se
administra por vía parenteral. Puesto que se emplea te-
rapéuticamente para sustituir la deficiencia de la hor-
mona endógena, se intenta acompasar su administración
al ritmo pulsátil fisiológico mediante el empleo de bom-
bas de infusión que automáticamente inyectan SC o IV
la solución prevista.
Los análogos agonistas sufren también degradación en
el tubo digestivo, por lo que se administran por vías di-
versas: SC, IV, nasal e inhalatoria. Existen diversas for-
mas galénicas de liberación retardada para la goserelina,
la leuprorelina y la triptorelina que consisten en que el
agonista se encuentra unido a microesferas de coglicólido
DL-poliáctico; por vía SC o IM, provocan efectos mante-
nidos durante 4 semanas. La biodisponibilidad de la bu-
serelina por vía nasal es muy baja, mostrando una efica-
cia del 3-5 % de la obtenida por vía parenteral, pero
suficiente para producir los efectos requeridos. La elimi-
nación del plasma suele ser rápida; en parte se fijan a los
tejidos y en parte son metabolizadas por peptidasas de di-
verso tipo. En cualquier caso, la duración de la acción
biológica es muy superior a la de la GnRH. La semivida
de la goserelina es de 4 horas y aumenta en casos de in-
suficiencia renal, pero dado que se administra en forma
depot una vez al mes, el nivel plasmático está determi-
nado fundamentalmente por la velocidad de liberación
en el sitio de depósito.
5. Reacciones adversas
La GnRH puede provocar hiperestimulación ovárica,
pero ocasiona embarazos múltiples con menor frecuen-
cia que las gonadotropinas.
Los agonistas utilizados con fines supresores de la fun-
ción gonadal provocan efectos secundarios a la carencia
de estrógenos en la mujer o de andrógenos en el varón.
Dado que su aplicación más frecuente es en el varón (cán-
cer de próstata), aparecerán sofocos, pérdida de la libido,
impotencia sexual e inhibición de la espermatogénesis;
estos efectos son reversibles.
Se han descrito algunos casos de compresión espinal
y obstrucción uretral tras administración de goserelina,
quizá relacionados con el aumento inicial de testosterona
provocado por el agonista y su repercusión sobre la masa
del tumor prostático. En pacientes con enfermedad me-
tastásica diseminada pueden producir dolor óseo en los
primeros días, de ahí la necesidad de protegerlos con la
asociación de un antiandrógeno (v. cap. 50, VIII).
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Normalización de la función gonadal en hipogo-
nadismos de origen hipotalámico. La GnRH, adminis-
trada de forma pulsátil mediante bomba automatizada
que infunde 5-10 µg cada 90 min por vía IV o SC, nor-
maliza la secreción de gonadotropinas tanto en varones
como en mujeres con hipogonadismo por déficit de
GnRH. El funcionamiento normal de todo el eje hipofi-
sogonadal durante el tiempo suficiente (al menos 21 días
en mujeres y hasta 2 años en varones) permite una ga-
metogénesis normal y, por lo tanto, la corrección tempo-
ral (mientras se suministre GnRH) de la infertilidad. En
el síndrome de ovarios poliquísticos, antes de administrar
GnRH se aconseja administrar durante 4-6 semanas bu-
serelina, 0,3 mg/12 horas por vía SC (o su equivalente de
otro análogo) con el fin de facilitar la ovulación, ya que
disminuye los altos niveles intrafoliculares de andróge-
nos que interfieren en la foliculogénesis.
b) Descenso de testículos criptorquídicos. Se ha utili-
zado GnRH, 1-1,2 mg/día durante 4 semanas para ac-
tivar la producción de LH y provocar el descenso de tes-
tículos.
c) De carácter anticonceptivo. Los agonistas de la
GnRH tienen un efecto anticonceptivo ya que, adminis-
trados de torma continuada, producen un hipogonadismo
hipogonadotrópico al bloquear la secreción de gonado-
tropinas, pero la falta de hormonas sexuales produce so-
focos y pérdida de masa ósea, además de regresión de los
caracteres sexuales secundarios y disminución de la li-
bido, por lo que no se utilizan con fines anticonceptivos.
Tampoco han demostrado hasta ahora su eficacia diver-
sas pautas de agonistas de la GnRH utilizados en días fi-
jos del ciclo para evitar la nidación del huevo.
d) Supresión de la secreción de hormonas sexuales.
Los análogos de la GnRH tienen importantes aplica-
ciones en el tratamiento de enfermedades cuyo desa-
rrollo está estimulado por los esteroides sexuales, como
son la endometriosis, los leiomiomas uterinos, las hemo-
rragias uterinas funcionales, el hirsutismo de origen ová-
rico, el cáncer de mama en la mujer, el carcinoma de
próstata en el hombre, los cuadros de actividad inapro-
piada del eje hipotálamo-hipófiso-gonadalcomo la pu-
bertad precoz verdadera y el síndrome de ovarios poli-
quísticos.
Cuando la enfermedad motivo del tratamiento es po-
tencialmente letal (neoplasia), se pueden aceptar las con-
secuencias del tratamiento; no obstante, se está investi-
gando la posibilidad de asociar estrógenos a dosis bajas
en enfermedades como la endometriosis o los miomas, ya
que se piensa que pequeñas cantidades de estrógenos pre-
vienen los sofocos y la pérdida de hueso, pero son insufi-
cientes para facilitar el crecimiento del endometrio ectó-
852 Farmacología humana
pico o de los miomas. En otros casos, como el síndrome
de ovarios poliquísticos, se aconseja asociar una pauta
sustitutiva de estrógenos-progesterona. En casos de in-
tervención quirúrgica por mioma uterino o por hemo-
rragia funcional uterina se recomienda utilizar análogos
de GnRH, 3-4 meses antes de la intervención, ya que fa-
cilita el terreno al reducir el tamaño del mioma o el gro-
sor del endometrio.
En el tratamiento del cáncer de próstata, la estimula-
ción inicial de la secreción de LH, FSH y testosterona
puede producir una exacerbación de la enfermedad, por
lo que conviene asociar desde 3 días antes de iniciar el
tratamiento y durante las primeras 2-3 semanas un fár-
maco que inhiba la síntesis de testosterona (ketoconazol)
o un antiandrógeno (ciproterona o flutamida). No se
aconseja su uso en pacientes con riesgo de obstrucción
uretral o de compresión de la médula espinal. La utiliza-
ción clínica de auténticos antagonistas de la GnRH ten-
dría ventajas en este contexto, ya que no se produciría
esta respuesta inicial (v. 3.2). De todas maneras, debe re-
cordarse que los análogos de la GnRH no inhiben la se-
creción suprarrenal de andrógenos, que es ACTH-de-
pendiente. Las dosis recomendadas son: a) buserelina:
0,5 mg inyectados por vía SC cada 8 horas durante una
semana, seguida de 1,2 mg/día por vía nasal; b) gosere-
lina: 3,6 mg en preparado depot una ampolla SC cada
4 semanas; c) triptorelina: 3,75 mg en preparado depot,
una ampolla IM profunda cada 4 semanas, y d) leupro-
relina: 7,5 mg en preparado depot, una ampolla IM cada
4 semanas (de este último compuesto también se dispo-
ne de preparado inyectable de 1 mg para administración
diaria).
C. PROLACTINA
Aunque la prolactina no es una hormona gonadotropa
ni su estructura pertenece al grupo de las glucoproteínas,
parece conveniente estudiarla en este lugar porque su pa-
pel resulta importante, entre otros, dentro del marco de
la terapéutica relacionada con la fertilidad.
1. Origen y características químicas
La prolactina es sintetizada y segregada por las célu-
las lactotrofas de la adenohipófisis, en forma de una pro-
proteína de elevado peso molecular (56.000 D); sin em-
bargo, la hormona activa consta de 198 aminoácidos y
tiene un peso molecular de 23.000 D. Su homología con
la hormona del crecimiento alcanza el 16 % de amino-
ácidos en posiciones comparables.
Es segregada de forma pulsátil y con un ritmo cir-
cadiano, alcanzando la máxima secreción durante el
sueño y la mínima durante la vigilia. Es también se-
gregada por la placenta, encontrándose en el líquido am-
niótico en altas concentraciones.
2. Regulación de la secreción
Durante la infancia, los niveles plasmáticos de pro-
lactina son muy bajos; en la pubertad aumentan, sobre
todo en las mujeres, siendo la concentración en el adulto
normal de 1-10 ng/ml. En el embarazo aumenta la pro-
lactina, alcanzando el máximo de unos 200 ng/ml al final
del embarazo. Si existe lactancia materna, el nivel se man-
tiene bajo el estímulo poderoso de la estimulación del pe-
zón y del chupeteo del bebé durante varios meses, hasta
que disminuyen paulatinamente.
La secreción de prolactina se encuentra sometida a nu-
merosas influencias positivas y negativas de carácter fi-
siológico, que posiblemente operan a través de sistemas
hipotalámicos; así, el sueño, el estrés, la hipoglucemia y
el ejercicio provocan aumento de prolactina mediante
mecanismos nerviosos que influyen sobre los factores hi-
potalámicos que regulan la liberación de prolactina.
El hipotálamo inhibe de manera tónica la liberación de
prolactina, ya que tanto la lesión de la eminencia media
como la sección del tallo hipofisario provocan un incre-
mento en la secreción de la hormona. Los compuestos res-
ponsables de esta acción inhibidora pueden ser varios: a)
un posible polipéptido o factor inhibidor de prolactina
(PIF), cuya naturaleza no ha sido aún caracterizada; b) la
dopamina, que para muchos autores es el auténtico factor
inhibidor, la cual es liberada por las terminaciones de las
neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares (v. cap. 24,
II, 4) que vierten su neurosecreción en el sistema porta ade-
nohipofisario (fig. 49-1); en las células lactotrofas existen
receptores D2 cuya activación directa (p. ej., en cultivos in
vitro) provoca inhibición de la secreción, y c) otros com-
puestos como la acetilcolina, el GABA (aunque su acción
es dual) o la histamina al actuar sobre receptores H2.
Otras sustancias hipotalámicas estimulan la secreción de prolactina:
a) un factor polipeptídico no identificado (PRF); b) la noradrenalina,
la serotonina, la melatonina, la histamina al actuar sobre receptores H1,
el GABA en concentraciones elevadas, y c) la TRH que, además de es-
timular la TSH, favorece la liberación de prolactina, aunque ambos efec-
tos no actúan en paralelo.
Además, numerosos neuropéptidos que se encuentran en la emi-
nencia media, e incluso en el sistema porta, influyen sobre la secreción
de prolactina; sin embargo, a veces ofrecen una disociación, facilitando
la secreción en un sistema de lactotrofos in vitro, e inhibiéndola cuando
se administran en el III ventrículo en un punto próximo al hipotálamo.
Muestran una acción estimuladora por ambos métodos el VIP, la sus-
tancia P, la colecistocinina, los péptidos opioides, la bombesina y la an-
giotensina II; en cambio, la neurotensina, la oxitocina y la secretina son
estimuladores in vitro, pero no in vivo.
Existe, además, un mecanismo de autorregulación de bucle corto,
merced al cual la prolactina liberada en la adenohipófisis activa las neu-
ronas dopaminérgicas del infundíbulo, las cuales liberan dopamina, que
inhibe a las células lactotrofas.
De todos estos factores y mecanismos reguladores destaca la acción
dopaminérgica por sus consecuencias farmacológicas y terapéuticas.
Cuanto aumente la actividad del sistema o la estimulación de receptores
D2, reducirá la secreción de prolactina; cuanto inhiba la actividad por de-
pleción neuronal o por bloqueo de receptores D2, incrementará la se-
creción y provocará hiperprolactinemia. La acción opioide mantenida
también puede incrementar la secreción, efecto que se puede sumar a la
acción inhibidora sobre la secreción de GnRH, señalada en B, 1.
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 853
3. Acciones fisiológicas
La prolactina actúa directamente sobre la célula ma-
maria; aunque no influye sobre la mamogénesis, es res-
ponsable de la iniciación y el mantenimiento de la lacta-
ción. Para ello, es preciso que el tejido esté preparado
previamente por los estrógenos y gestágenos, los cuales
actúan durante el embarazo para estimular el compo-
nente secretor, pero son los mismos estrógenos y gestá-
genos los que inhiben la lactogénesis, de forma que
cuando éstos descienden después del parto, se manifiesta
plenamente la actividad lactogénica de la prolactina.
Durante la lactancia, el estímulo y el chupeteo del pe-
zón son los mejores estímulos para provocar la secreción
de prolactina; la oxitocina en la especie humana es un fac-
tor coadyuvante, pero no esencial, para la expulsión de
la leche por el pezón.
El exceso de prolactina actúa sobre el hipotálamo, pro-
bablemente mediante mecanismos dopaminérgicos y
opioides, para inhibir la liberación de GnRH, produ-
ciendo así hipogonadismo. Además, se han demostrado
receptores prolactínicos tanto en las células de la granu-
losa del ovario, como en los testículos y en la próstata; in
vitro se ha comprobadoque la prolactina puede inhibir la
esteroidogénesis en el folículo ovárico. Todo ello puede
contribuir a la disfunción gonadal que se aprecia en los
estados hiperprolactinémicos, y explica la acción benefi-
ciosa que ejercen los fármacos dopaminérgicos en algu-
nos estados de infertilidad, al reducir la secreción de pro-
lactina (v. más adelante).
4. Influencias farmacológicas sobre la secreción
de prolactina
Como se ha expuesto anteriormente, numerosas sus-
tancias endógenas con potencialidad neurotransmisora
alteran en uno u otro sentido la secreción de prolactina.
Con independencia de que desempeñen un papel fisioló-
gico —muy evidente en el caso de la dopamina y menos
claro en el de otros productos—, los fármacos que acti-
van o bloquean sus respectivos receptores consiguen mo-
dificar la secreción, derivándose los correspondientes
efectos farmacológicos.
4.1. Agonistas dopaminérgicos
a) Principales compuestos. Todos los agonistas
dopaminérgicos (v. cap. 15, IV) reducen la secreción de
prolactina; este efecto se debe a la activación directa de
los receptores dopaminérgicos D2 de las células lac-
totrofas, lo que provoca inhibición de la adenililciclasa y
descenso de los niveles intracelulares de AMPc. La acti-
vidad de estos fármacos persiste, por lo tanto, en hipófi-
sis separadas del hipotálamo tras sección del tallo.
La mayoría de los fármacos útiles en clínica son deri-
vados ergóticos. Al igual que ocurre con el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson (v. cap. 30), se tiene la
mayor experiencia con bromocriptina, por ser el primer
agonista utilizado, pero actualmente se utilizan también
otros agonistas que la aventajan en ciertos aspectos, como
lisurida, cabergolina y quinagolida (tabla 49-2). Su in-
tensa capacidad de inhibir la secreción de prolactina se
manifiesta en la rápida prevención de la secreción de la
leche en mujeres puérperas, en su supresión una vez ini-
ciada, y en la interrupción de la galactorrea patológica en
hombres y mujeres con hiperprolactinemia secundaria a
prolactinomas, o en mujeres con galactorrea idiopática.
La bromocriptina se administra habitualmente por vía
oral, con una amplitud de dosis que depende de la indi-
cación terapéutica. La tolerancia de la bromocriptina,
cuando se administra durante tiempo prolongado, como
es el caso de los prolactinomas, no es demasiado buena.
Al principio del tratamiento pueden aparecer náuseas,
vómitos e hipotensión ortostática, que pueden mejorar
con el tiempo, pero que impiden su uso en el 10-20 % de
los casos. Para minimizar estos efectos, se comienza con
una dosis baja administrada con la cena. Tras un período
de adaptación, la dosis se aumenta gradualmente hasta
que se alcanza la eficacia terapéutica deseada. Otros efec-
tos secundarios menos frecuentes son cefalea, fatiga, có-
licos abdominales, congestión nasal, estreñimiento y rara
vez alucinaciones. Para tratamientos prolongados se dis-
pone también de una preparación inyectable de bromo-
criptina encapsulada en microesferas de un copolímero
poliláctido-glicólido (bromocriptina LAR) que tiene una
duración de hasta 2 meses. Esta preparación se adminis-
tra por vía IM en dosis de 50-250 mg al mes (prolactino-
mas). Pueden aparecer efectos secundarios durante los
3 primeros días, pero en general se tolera mejor que por
vía oral. También ha demostrado buena tolerancia la bro-
mocriptina administrada como comprimidos vaginales,
pero la corta duración de su efecto y las dosis relativa-
mente bajas que se pueden administrar limitan su uso.
Aunque no se ha demostrado que la bromocriptina tenga
efectos desfavorables para el feto o la madre, no se acon-
Tabla 49-2. Agentes dopaminérgicos utilizados en el trata-
miento de la hiperprolactinemia
Dosis Vía de
inicial Duración adminis-
Compuesto (mg) del efecto tración
Ergóticos
Amidas del ácido lisérgico
Bromocriptina 2,5 8-12 h Oral
Bromocriptina LAR 50 28-42 días IM
Aminoergolinas
Lisurida 0,2 8-12 h Oral
Tergurida 0,2 8-12 h Oral
Cabergolina 0,3 4-7 días Oral
Mesulergina 0,25 8-12 h Oral
No ergóticos
Quinagolida 0,075 -24 h Oral
854 Farmacología humana
seja su utilización durante el embarazo, salvo si hay evi-
dencia de crecimiento del tumor.
La lisurida es similar a la bromocriptina en cuanto a
eficacia y efectos colaterales. La tergurida parece algo
mejor tolerada. La cabergolina tiene una semivida muy
larga (65 horas) y una marcada persistencia en los recep-
tores, por lo que sus efectos son muy prolongados. A
dosis de 0,25-2 mg administrados una o dos veces a la
semana normaliza la prolactina con menos efectos co-
laterales que la bromocriptina. La quinagolida es una
octahidrobenzo[g]quinolina sin estructura ergótica ni er-
golínica en su molécula, es más específica para los recep-
tores D2 que la bromocriptina, mantiene su efecto du-
rante 24 horas tras una única dosis oral, es eficaz en el
tratamiento de la hiperprolactinemia en dosis de 75 a
300 µg/día y suele tolerarse mejor que la bromocriptina.
La pergolida, con un perfil farmacocinético y clínico si-
milar, no ha sido aceptada por la FDA norteamericana
para el tratamiento de la hiperprolactinemia ya que se ha
comprobado que aumenta la incidencia de neoplasias ute-
rinas en roedores.
b) Utilización con fines hipoprolactinémicos. Las do-
sis que se emplean para prevenir la lactancia puerperal pue-
den ser 5 mg de bromocriptina/día o 0,6 mg/día de lisurida
divididos en dos dosis durante 14 días, pero la pauta más
cómoda para la mujer y con menos incidencia de rebote de
lactancia en la tercera semana es de 1 mg de cabergolina
en dosis única. Si se pretende suprimir la lactancia ya es-
tablecida, la cabergolina se debe administrar en dosis de
0,25 mg cada 12 horas durante 2 días, ya que produce me-
nos efectos secundarios que la dosis única de 1 mg.
En la hiperprolactinemia, la bromocriptina se usa en
dosis muy variadas, de 1,25 a 50 mg/día, por vía oral di-
vidida en dos dosis, aunque también se ha comprobado
que puede ser eficaz una única dosis nocturna. Se debe
utilizar la dosis más baja que normalice los niveles de pro-
lactina. Las hiperprolactinemias funcionales y los micro-
prolactinomas responden a las dosis más bajas (no más
de 10 mg), mientras que los macroprolactinomas suelen
necesitar las dosis más altas. De todas maneras, algunos
prolactinomas son resistentes al efecto de la bromocrip-
tina, por carecer de receptores D2. Los agentes dopami-
nérgicos no sólo normalizan los niveles de prolactina y
hacen desaparecer la galactorrea, sino que normalizan el
funcionamiento del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal,
con lo que las mujeres vuelven a menstruar y a ser férti-
les, y en los hombres se restaura la libido, la potencia y la
fertilidad. Además se reduce el tamaño del tumor, con lo
que mejoran los campos visuales, probablemente debido
a una reducción del tamaño de las células lactotrofas y de
sus mitosis. En algunos macroprolactinomas, la bromo-
criptina causa fibrosis perivascular que puede dificultar
la extirpación total del tumor. Su acción es reversible, por
lo que su eficacia depende de la administración diaria y
permanente, aunque en los casos tratados durante años
se puede suspender la medicación y vigilar la evolución
de la prolactina sérica y del tamaño del tumor. En cuanto
a la tolerancia a los diversos agonistas en tratamientos
prolongados, véase lo comentado anteriormente.
Hay cuadros patológicos que no cursan con hiper-
prolactinemia y que, sin embargo, mejoran al reducir
los niveles normales de prolactina con agonistas dopa-
minérgicos. Entre ellos se encuentran algunas ameno-
rreas que cursan con ciclos anovulatorios e insuficiencia
lútea, y ciertos cuadros clínicos benignos que afectan la
mama, en particular la enfermedad fibroquística.
Con frecuencia existe en estos casos un desequilibrio
funcional caracterizado por hiperestrogenismo relativo y
deficiencia de progesterona; el papel que pueda desem-
peñar la prolactina en estos casos es dudoso, pero a me-
nudo mejoran tras la administración de bromocriptina.
En la enfermedadfibroquística, la dosis de bromocriptina
es de 1,5-2,5 mg, 3 veces al día. Para los casos de inferti-
lidad, véase D. Para el tratamiento de la acromegalia, v.
III, C, 5.3.
4.2. Fármacos antagonistas y deplecionadores
de dopamina
Comprenden todo el conjunto de fármacos neurolép-
ticos que bloquean receptores dopaminérgicos (v. capí-
tulo 31), tanto los típicos fenotiazinas, butirofenonas, tio-
xantenos, etc., como los atípicos sulpirida y clozapina, e
incluso las benzamidas no antipsicóticas, como la meto-
clopramida y la cleboprida. El bloqueo de receptores D2
en las células lactotrofas origina un aumento en la secre-
ción de prolactina, siempre que dichas células mantengan
su conexión funcional con el hipotálamo a través del sis-
tema porta. A la larga, la administración continuada
puede provocar una situación de hiposensibilización y to-
lerancia, normalizándose la secreción de prolactina. La
hiperprolactinemia yatrógena puede ser la responsable
de ciertas anomalías endocrinas que a veces se aprecian
en los enfermos tratados con estos antagonistas do-
paminérgicos: alteraciones del ciclo menstrual, ameno-
rrea, ginecomastia, reducción de la libido e impotencia.
Fármacos que no bloquean receptores dopaminérgi-
cos, pero que reduzcan la liberación de dopamina por di-
versos mecanismos pueden provocar también hiper-
prolactinemia, como es el caso de la reserpina (v. cap. l6)
o de la a-metildopa (v. cap. 39).
4.3. Otros sistemas neuroquímicos
A diferencia de la constancia con que se modifica la secreción de
prolactina al modular el tono dopaminérgico, la respuesta a la acción
de fármacos que actúan sobre otros sistemas de neurotransmisión es
más inconstante.
a) Sistema serotonérgico. El triptófano y el 5-hidroxitriptófano a ve-
ces provocan un aumento de prolactina; lo mismo sucede con el ago-
nista serotonínico quipazina. Esta acción es potenciada por inhibidores
de la recaptación de 5-HT, como la fluvoxamina y la fluoxetina, lo cual
no significa que la administración de estos antidepresivos provoque ne-
cesariamente hiperprolactinemia. En cambio, el antagonista de recep-
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 855
tores 5-HT2 metergolina reduce los niveles de prolactina, aunque no se
debe olvidar que muestra también afinidad por receptores dopaminér-
gicos, donde puede actuar como agonista.
b) Sistema histamínico. La acción es algo compleja. La histamina
puede estimular la liberación de prolactina, efecto bloqueable con an-
tagonistas H1. Asimismo, el bloqueante H2 cimetidina provoca con fre-
cuencia hiperprolactinemia y ginecomastia, lo que indicaría que la his-
tamina produce efectos contrapuestos a través de sus dos subtipos de
receptores, pero otros antagonistas H2 más potentes, como la ranitidina
y la famotidina, no presentan actividad hiperprolactinémica, por lo que
el efecto de la cimetidina puede deberse a alguna otra acción intrínseca,
independiente del bloqueo H2.
c) Sistema GABAérgico. La activación GABA puede actuar de
una forma dual: sobre el hipotálamo el agonista GABAérgico musci-
mol (v. tabla 24-1) estimula la secreción de prolactina, mientras que la
inhibe a nivel hipofisario. El valproato sódico, que en ciertos sistemas
potencia la actividad GABA (v. cap. 29, II, 2), llega a reducir la pro-
lactina en mujeres normo e hiperprolactinémicas.
d) Sistema opioide. Los péptidos opioides incrementan la secre-
ción lactotrófica de prolactina, pero se discute si ello se debe a una ac-
ción inhibidora sobre la secreción hipotalámica de dopamina, o a una
interferencia en la acción de la dopamina sobre los propios receptores
D2 en la hipófisis. En cualquier caso, los fármacos opioides a dosis al-
tas estimulan la secreción de prolactina.
D. TERAPÉUTICA HORMONAL
DE LA INFERTILIDAD
1. Infertilidad femenina
Antes de plantearse el tratamiento de una infertilidad
femenina, debe efectuarse una valoración clínica deta-
llada, ya que esta terapia sólo está indicada en la anovu-
lación debida a disfunción hipotálamo-hipofisaria o en la
insuficiencia lútea. No se benefician de este tratamiento
las enfermas con atrofia ovárica o las que presentan pro-
blemas anatómicos en sus genitales que impiden la for-
mación o la nidación del huevo. La infertilidad debida
a otras anomalías endocrinas demostrables (hipotiroidis-
mo e hiperplasia suprarrenal congénita) debe tratarse con
su terapia específica. Este tipo de tratamiento sólo puede
plantearse si se puede valorar la existencia de ovulación
(ecografía y laparoscopia) y de un cuerpo lúteo funcio-
nante (biopsia endometrial y niveles de progesterona).
La terapéutica hormonal se basa en utilizar productos
que, directa o indirectamente, estimulen o imiten la acti-
vidad gonadotrópica y la actividad de las hormonas go-
nadales.
Estimula directamente la actividad gonadotrópica la
GnRH cuando es administrada mediante bomba de in-
fusión capaz de introducir el producto de forma pulsátil:
1-20 µg cada 90-120 min.
Estimula indirectamente la actividad gonadotrópica el
antagonista estrogénico clomifeno, cuya acción y propie-
dades se estudian en el capítulo siguiente.
Imitan la acción de las gonadotropinas la hCG, la hMG
y la FSH humana.
Inhiben la prolactina y, por lo tanto, suprimen una ac-
ción inhibidora sobre las gonadotropinas los derivados
ergóticos del tipo de la bromocriptina.
Los gestágenos y, en su caso, los estrógenos se uti-
lizarán en los casos que requieran su acción concurrente.
1.1. Incapacidad ovulatoria (anovulación)
a) Clomifeno. El clomifeno es el fármaco de elección
para provocar la ovulación en pacientes anovulatorias
con función hipofisaria intacta. Es ineficaz en pacientes
con hipopituitarismo. El clomifeno es un antiestrógeno
no esteroideo cuyo mecanismo de acción se explica en el
capítulo 50 (v. III, 3).
Al antagonizar receptores estrogénicos en el área hi-
potálamo-hipofisaria, provoca un aumento en los niveles
de gonadotropinas que pone en marcha el normal fun-
cionamiento del eje hipotálamo-ovárico. La terapia se ini-
cia con 50 mg al día por vía oral durante 5 días, comen-
zando entre el 3.° y el 5.° días después del inicio de la
menstruación (si ésta ocurre espontáneamente), o des-
pués de una hemorragia provocada por la retirada de un
progestágeno. Se valora si ha habido ovulación midiendo
la temperatura basal y los niveles de progesterona. Si no
hay datos sugerentes de ovulación o si la fase lútea es ina-
decuada, la dosis se aumenta a 100 mg durante 5 días en
el ciclo siguiente. Las dosis sucesivas pueden aumentarse
hasta 200-250 mg/día. Se puede añadir hCG (10.000 UI
IM alrededor de los días 14 o 15 del ciclo) para aumen-
tar las tasas de ovulación. Esta pauta es útil en pacientes
que desarrollan una foliculogénesis adecuada, pero son
incapaces de producir un pico suficiente de LH. La eco-
grafía ovárica permite saber cuál es el día adecuado para
esta inyección (cuando el folículo principal tiene un diá-
metro de 18-20 mm). Una segunda inyección de 5.000 UI
de hCG una semana más tarde puede estimular el man-
tenimiento del cuerpo lúteo. Con el clomifeno se pueden
obtener tasas de ovulación del 80-90 % seguidas de em-
barazo en el 40-45 % de los casos. En cuanto a las reac-
ciones adversas, véase capítulo 50 (III, 3).
b) Gonadotropinas. Están indicadas para provocar la
ovulación en pacientes con hipopituitarismo, en pacien-
tes que no responden al clomifeno y en las que el moco
cervical no es adecuado. El tratamiento con gonadotro-
pinas debe hacerse bajo control de laboratorio, ya que es
necesario ajustarlo muy estrictamente en el tiempo a la
respuesta hormonal que se vaya ocasionando. Se utiliza
en primer lugar la hMG o menotropina, 75-150 UI/día a
partir del 2.o-5.o día después de una menstruación durante
10-15 días; se debe vigilar cuidadosamente la respuesta
estrogénica: si el estradiol plasmático alcanza los 800-
1.200 ng/l, se administran entonces 10.000 UI de hCG para
que actúe como LH y cause la ovulación, pero si la con-
centración de estradiol excede los 2.000 ng/l, no se
debe administrarhCG y se repite el siguiente ciclo con
una dosis menor de menotropina, ya que hay riesgo
de hiperestimulación ovárica con sus complicaciones (v.
A, 5).
Además de la monitorización de los niveles de es-
trógenos, es muy útil la ecografía ovárica, que permite
856 Farmacología humana
evaluar el tamaño y el número de folículos y el momento
más adecuado para inyectar hCG. Si la fase lútea resulta
inferior a 14 días, se debe repetir 5.000 UI de hCG, 5 días
después de la primera dosis. La disponibilidad actual de
FSH humana pura, sin mezcla de LH, puede hacer acon-
sejable su utilización. La respuesta a las gonadotropinas
es insatisfactoria en pacientes con síndrome de ovarios
poliquísticos. El empleo previo de agonistas de la GnRH
puede ayudar en estas pacientes.
c) GnRH. Este tratamiento está indicado preferen-
temente en la amenorrea por disfunción hipotalámica que
no responde al clomifeno (v. II, B).
d) Inhibidores de la producción de prolactina. Algu-
nos cuadros anovulatorios cursan con hiperprolactinemia
que, a su vez, inhibe la secreción de gonadotropinas; si
está muy elevada (> 100 µg/l) debe hacerse una explora-
ción completa radiológica y endocrinológica de hipotá-
lamo e hipófisis, para diagnosticar la causa; si el nivel está
entre 20 y 100 µg/l, suele tratarse de una hiperprolacti-
nemia funcional, sin causa orgánica demostrable, o de un
microprolactinoma.
En los pacientes con hiperprolactinemia se debe uti-
lizar bromocriptina, 2,5 mg/día durante la primera se-
mana, seguida de 5 mg/día (en dos dosis) durante la
segunda; se reajusta la dosis hasta que los niveles de pro-
lactina se normalicen. Si a pesar de ello no se normalizan
la secreción hipofisaria de gonadotropinas y los ciclos,
debe pasarse a tratamiento con clomifeno o con hMG sin
interrumpir la bromocriptina.
En caso de embarazo debe vigilarse cuidadosamente
la evolución de los campos visuales y si hay datos de ex-
pansión del tumor, se puede administrar bromocriptina,
sin riesgos para el feto.
1.2. Insuficiencia lútea
En algunas mujeres, la correcta ovulación va seguida de una forma-
ción y un mantenimiento defectuosos del cuerpo lúteo, lo que hace in-
sostenible el embarazo. En ocasiones cursa con hiperprolactinemia, en
cuyo caso se debe utilizar bromocriptina, pero si el nivel de prolactina
es normal, la bromocriptina no suele ser eficaz y se debe tratar con clo-
mifeno, administrado en la fase folicular del ciclo, ya que cuanto mejor
sea el desarrollo del folículo, mejor será el funcionamiento del cuerpo
lúteo; suele bastar una dosis de clomifeno de 50 mg/día durante los días
5.° a 9.° del ciclo.
Puede ser eficaz la administración de gestágenos: 12,5 mg diarios de
progesterona a partir del 2.° día después de la ovulación, y que se man-
tienen hasta que se demuestra el embarazo o aparece la menstruación.
Si fracasan estos tratamientos, se debe recurrir a la administración de
hMG, en la forma antes señalada.
2. Infertilidad masculina
Las pautas farmacológicas que se indican a continua-
ción están dirigidas exclusivamente a conseguir la acti-
vidad fértil del eyaculado; objetivo distinto, aunque no
menos importante, es obtener un buen desarrollo de los
caracteres sexuales y de la conducta sexual masculina,
pero se puede conseguir lo segundo sin alcanzar lo pri-
mero. La base del tratamiento reside en un buen diag-
nóstico y éste requiere una evaluación endocrinológica
correcta. Desde la perspectiva hormonal, las posibilida-
des terapéuticas son las siguientes:
2.1. GnRH
Es utilizable en varones con fallo hipotalámico ter-
ciario e hipófisis normal. Deben administrarse dosis
bajas y en régimen pulsátil; por ejemplo, 1-50 µg cada
90 min. Normaliza la secreción de testosterona, mejora la
libido y la potencia, normaliza la espermatogénesis y
la eyaculación. Los agonistas hiperactivos de la GnRH
no se deben emplear porque ejercen también capacidad
anticonceptiva en el varón y reducen la secreción de tes-
tosterona.
2.2. Gonadotropinas humanas
Son útiles en el hipogonadismo hipogonadotrópico.
Aunque no hay un régimen de utilización normalizado,
la administración conjunta de hMG y hCG proporciona
el mejor sistema de maduración testicular. Se administra
primero hCG, 5.000 UI/semana para madurar las células
de Leydig; después de 4-6 semanas, se añade hMG, 75 UI
2-3 veces por semana por vía IM. Una vez conseguida la
espermatogénesis, se sigue con hCG sola. La duración del
tratamiento puede ser de hasta 2 años o más; dependiendo
del tipo de hipogonadotropismo, la frecuencia de éxitos
varía entre el 100 y el 50 %.
En las oligozoospermias no debidas a falta de gona-
dotropinas, la eficacia de estos fármacos es discutible.
2.3. Antiestrógenos
Se usan el clomifeno y el tamoxifeno (v. cap. 50),
porque, al inhibir los receptores esteroideos en el hi-
potálamo, incrementan la liberación de GnRH y, por lo
tanto, la FSH, la LH y la testosterona. Se prefiere el ta-
moxifeno porque tiene menor actividad estrogénica que
el clomifeno, a la dosis de 20 mg/día durante 3-12 meses.
Se emplea en pacientes con oligozoospermia idiopática
que tengan niveles normales o algo elevados de FSH y
con buena respuesta hipofisaria a la GnRH. Su eficacia
es discutible.
2.4. Inhibidores de prolactina
Se emplean en la oligozoospermia que acompaña a la
hiperprolactinemia: bromocriptina 2,5-5 mg/día.
2.5. Inhibidores de la aromatasa
Se estudian en el capítulo 50, IV. Se ha utilizado la tes-
tololactona, que inhibe la conversión de la testosterona
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 857
en estradiol, basándose en la hipótesis de que un exceso
de estrógeno intratubular podría ser causante de una
deficiencia de la gametogénesis, pero no ha resultado
eficaz.
III. SECRECIÓN CON INFLUENCIA
SOBRE EL CRECIMIENTO
A. HORMONA DEL CRECIMIENTO
(SOMATOTROPINA, hGH)
1. Origen y características químicas
La hormona del crecimiento (GH) es una proteína sim-
ple formada por 191 aminoácidos en una sola cadena que
posee dos puentes disulfuro. Su estructura es parecida a
la de la prolactina y, sobre todo, a la de la somatotropina
coriónica de la placenta. La somatotropina humana
(hGH) es diferente de la de otras especies, residiendo su
gen en el cromosoma 17. Los seres humanos no respon-
den a la GH de otras especies, ya que sus receptores son
específicos.
La primera somatotropina terapéuticamente útil se
obtuvo en 1958 a partir de hipófisis de cadáveres hu-
manos mediante un método de extracción con ácido acé-
tico. La limitada disponibilidad de GH de origen hu-
mano y, sobre todo, la aparición de algunos casos de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob secundarios a conta-
minación de algunos lotes por los priones productores
de esta enfermedad, hizo que se desechase su uso. En la
actualidad, sólo se utiliza GH auténtica obtenida por
métodos de recombinación genética, de la que en teo-
ría se dispone de cantidades ilimitadas, aunque su pre-
cio es muy elevado.
2. Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo
de acción
Son de carácter anabólico y metabólico. La acción ana-
bólica fundamental es estimular el crecimiento longitu-
dinal del esqueleto y, en general, el crecimiento de los te-
jidos en la vida posnatal, no intrafetal. Para ello estimula
la división celular y, por lo tanto, la síntesis de ADN y de
proteínas en los diversos tejidos: óseo, adiposo, muscu-
lar, hígado, riñón, corazón, etc. No modifica, sin embargo,
el contenido ni la síntesis de ADN cerebral. El mecanismo
por el que la GH estimula el crecimiento es todavía con-
trovertido, ya que su acción in vivo es muy clara, mien-
tras que in vitro a veces es difícil de demostrar. Se ha pro-
puesto que su acción somatotropa está mediada a través
de las somatomedinas o factores de crecimiento de tipo in-
sulina descritas más adelante. De acuerdo con esta hipó-
tesis, la GH actúa principalmente estimulando la síntesis
de somatomedinas en el hígado y en los tejidos, así como
su acción ulterior sobre las células tisulares. La media-
ción de estos factores es innegable y de hecho su ausencia
es responsablede alteraciones del crecimiento, como es
el caso de los pigmeos, pero cuando se estudia la acción
de la hGH en condiciones apropiadas, se comprueba que
también ella es capaz de activar directamente el creci-
miento longitudinal del hueso. En efecto, los condrocitos
poseen receptores específicos para la GH y, si se analiza
su acción sobre la placa de crecimiento de un hueso, se
comprueba que no se fija a todos los condrocitos sino sólo
de manera selectiva a un grupo específico de células, las
de la zona germinal, que son probablemente precondro-
citos. Se ha demostrado también la acción estimulante di-
recta de la GH sobre el crecimiento y la división celular
de otros tejidos, así como una especial capacidad para
provocar la diferenciación celular de células preadiposas
en adipocitos y de mioblastos en células musculares; no
se sabe todavía si, del mismo modo, facilitará la diferen-
ciación del precondrocito y la síntesis local de somato-
medinas que estimulen posteriormente el desarrollo y la
división de los condrocitos ya diferenciados.
Los efectos metabólicos son variados en cuanto a su
duración y a sus particularidades. Son evidentes los ba-
lances positivos de nitrógeno, fósforo, calcio, potasio y
magnesio, necesarios para los nuevos protoplasmas. Ad-
ministrada a un paciente hipopituitario, provoca inicial-
mente una acción insulínica con hipoglucemia pasajera,
favoreciendo así la penetración de glucosa y aminoácidos
en las células; pero, posteriormente, la administración
continuada de GH genera resistencia a la insulina.
La GH deriva la vía oxidativa de los aminoácidos ha-
cia vías anabólicas y promueve la glucogénesis hepática
y muscular; esta pérdida de energía oxidativa queda com-
pensada por un aumento en la lipólisis y en la oxidación
de ácidos grasos, lo que hace descender el cociente res-
piratorio y promover la cetogénesis. En los adipocitos, la
GH activa la triglicérido-lipasa. En el hepatocito, la acti-
vación de receptores GH promueve la integración de to-
dos los procesos capaces de incrementar la síntesis de
proteínas: transporte de aminoácidos, síntesis de ARN ri-
bosómico y mensajero, y activación de enzimas que re-
gulan la síntesis proteica.
3. Somatomedinas o factores
de crecimiento de tipo insulina (IGF)
Se trata de un conjunto de polipéptidos presentes en el plasma que
tienen la capacidad de promover la incorporación de grupos sulfato al
cartílago, el crecimiento de algunos tejidos (somatomedina) y de ejer-
cer acciones similares a las de la insulina (insulin-like growth factors:
IGF). Estas acciones fueron descubiertas de manera independiente, cre-
yendo que se trataba de sustancias diferentes sin relación entre sí.
Actualmente se sabe que pertenecen a la misma familia, habiéndose
identificado a la somatomedina C como IGF I. Se han caracterizado los
IGF I e IGF II, considerados las principales somatomedinas. Ambos es-
tán relacionados estructuralmente con la insulina y son homólogos en-
tre sí. Contienen una región A y otra B, cuya homología con las co-
rrespondientes cadenas de insulina alcanza el 45 %. A diferencia de la
insulina, mantienen la cadena C y una zona D de extensión de la cade-
na A. Posiblemente, los IGF provienen de una duplicación genética que
ocurrió hace 600 millones de años.
858 Farmacología humana
En el hígado se forma el 90 % de los IGF circulantes, el resto en
otros tejidos donde ejercen un efecto paracrino. La secreción es esta-
ble y lenta; su síntesis depende de varios factores, entre otros la
concentración de hormona del crecimiento, la cual es absolutamente
indispensable para la formación de IGF-I. En plasma, los IGF están uni-
dos extensamente a proteínas que los protegen de pasar a los tejidos y
ejercer allí sus acciones.
Algunas de sus acciones son similares a las de la insulina (fig. 49-5).
Favorecen la entrada de glucosa en células grasas y musculares y esti-
mulan la glucólisis, la síntesis de glucógeno y de proteínas, promueven
la síntesis de lípidos e inhiben la lipólisis. Su potencia es muy inferior a
la de la insulina: 50-100 veces menor en el adipocito, 10-20 veces en el
músculo sóleo, y 3-5 veces en músculo cardíaco. Tanto el IGF-I como
el IGF-II pueden producir hipoglucemia, aunque es preciso adminis-
trar grandes cantidades para vencer la afinidad que muestran por las
proteínas transportadoras. Su síntesis y liberación, sin embargo, no va-
rían en relación con la glucemia, como es el caso de la insulina.
Pero, además de la acción insulínica, los IGF estimulan el creci-
miento de muchas células, aumentando la producción de ADN y favo-
reciendo la duplicación celular, tanto in vitro como in vivo. Favorecen
también la diferenciación de células de origen mesodérmico: mioblas-
tos, células eritroides y condroblastos. Es muy posible que parte de la
actividad de la hormona de crecimiento se ejerza mediante su capaci-
dad de estimular la síntesis de IGF en el hígado y en los propios tejidos.
De hecho, personas de baja talla como los pigmeos se caracterizan por
tener niveles normales de GH, pero niveles muy bajos de IGF-I; algo
parecido ocurre en algunas personas con síndromes de Down o de Tur-
ner, si bien en casos limitados de síndrome de Down se ha apreciado
una disfunción del eje hipotálamo-hipofisario.
Los IGF actúan sobre receptores específicos situados en la mem-
brana de diversas células; de esta interacción derivan sus efectos fun-
damentales, pero muestran también débil afinidad por los receptores
insulínicos. La disponibilidad de IGF-I biosintético ha permitido reali-
zar ensayos terapéuticos preliminares a corto plazo, que han demos-
trado su eficacia biológica (efectos metabólicos). Su indicación más
firme, al menos en teoría, es el enanismo de tipo Laron en el que la GH
es ineficaz. También podría ser útil para promover la cicatrización de
heridas y fracturas, en el tratamiento de la osteoporosis y para provo-
car anabolismo en procesos en los que existe un aumento acusado del
catabolismo.
??
INSU-
LINA
Adipocito
Corazón
Músculo 
estriado
Transporte de glucosa
Oxidación de glucosa
Lipogénesis
Antilipólisis
Glucogenogénesis, etc.
Transporte
Gluc
Glucogenog
Receptor insulina Re
Fig. 49-5. Acciones anabólicas comp
4. Regulación de la secreción de somatotropina
La secreción de GH está regulada fisiológicamente
desde el hipotálamo mediante dos factores identifi-
cados, uno inhibidor o somatostatina y otro facilitador
o somatocrinina, que son liberados de forma pulsátil,
predominando la acción de la somatostatina (v. B y C y
fig. 49-6). Existe con toda seguridad un segundo factor li-
berador de GH cuya estructura se desconoce, pero del
que ha sido clonado su receptor (v. más adelante). La se-
creción de GH es máxima durante la pubertad, para ir
descendiendo lentamente con la edad; asimismo, la sen-
sibilidad de la respuesta de GH a la somatocrinina es má-
xima en los varones entre los 20 y 30 años.
La secreción de GH se ve modificada por estímulos externos, por
ritmos endógenos de naturaleza neurógena y por la acción retroali-
mentadora de la propia GH. El ejercicio, el estrés físico y psicológico,
la ingesta rica en proteínas, la caída de glucosa después de una comida
rica en carbohidratos, la hipoglucemia, el ayuno, las fases profundas del
sueño (fases III y IV, cap. 27) son factores que estimulan la secreción
de GH, probablemente mediante mecanismos que actúan sobre el hi-
potálamo. Los sistemas neuronales de somatostatina y somatocrinina
reciben diversas aferencias encefálicas: las provenientes del hipocampo
son excitadoras, mientras que las que provienen de núcleos amigdali-
nos pueden ser excitadoras (amígdala basolateral) o inhibidoras (amíg-
dala corticomedial); estos núcleos pueden estar implicados en respues-
tas emocionales que acompañan al estrés. La asociación del núcleo
ventromedial con la GHRH y la liberación de GH tiene importancia en
la regulación del metabolismo de la grasa y los carbohidratos, ya que el
núcleo ventromedial contiene glucorreceptores capaces de influir so-
bre la secreciónde insulina y la liberación de GH y de generar señales
de saciedad del apetito. Esta región contiene, además, receptores insu-
línicos y de somatostatina y vías nerviosas sensibles a la insulina. Por
consiguiente, este área hipotalámica puede tener gran importancia para
integrar la secreción de hormonas glucorreguladoras en relación con la
ingesta.
?
IGF
Fibroblasto
Condrocito
Osteoblasto
 de glucosa
ólisis
énesis, etc.
Síntesis de ADN, ARN
y proteínas
Sulfación
Proliferación celular
Diferenciación celular
ceptor IGF
lementarias de las IGF y la insulina.
49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas 859
Diversos sistemas neuroquímicos al parecer influyen sobre la se-
creción de GH, mediante su acción hipotalámica. Se han propuesto va-
rios modelos para explicar el resultado final de la acción de estos siste-
mas, uno de los cuales se esquematiza en la figura 49-6. Los sistemas
colinérgico, noradrenérgico (a2), dopaminérgico (D2) y serotonérgico
son excitadores, pero si bien el colinérgico y el a2-noradrenérgico ac-
tuarían por inhibición directa sobre la liberación de somatostatina, el
dopaminérgico lo haría por activación del noradrenérgico. Desde un
punto de vista práctico, es bien conocida la acción facilitadora de los
fármacos noradrenérgicos (test de la clonidina) y dopaminérgicos so-
bre la secreción de GH, en condiciones normales, pero en caso de tu-
mores hipofisarios que provocan acromegalia, los agonistas dopami-
nérgicos inhiben la secreción de GH en el 50 % de los pacientes. Esta
aparente paradoja se explica porque las propias células tumorales po-
seen receptores dopaminérgicos cuya activación provoca inhibición de
la liberación de GH.
La secreción de GH está, además, autorregulada por mecanismos
de retroalimentación (fig. 49-6). En el hipotálamo, la GH y la somato-
medina C provocan una acción que termina inhibiendo la secreción de
GH, ya sea por facilitar la acción de la somatostatina o bien por inhibir
la de somatocrinina. En la hipófisis es la somatomedina C la que blo-
quea la acción estimuladora de la GHRH.
5. Características farmacocinéticas
Por vía IM, la GH, a las dosis habitualmente empleadas
en clínica humana (2-4 U), produce una Cmáx en el inter-
valo acromegálico, a las 2-3 horas de la inyección, con un
retorno a los valores basales a las 20 horas. Por vía SC
produce un pico algo menor, más tardío y más prolon-
gado, pero el área bajo la curva es similar por ambas vías;
se prefiere la vía SC porque es más fácil de administrar y
menos dolorosa.
La respuesta de la somatomedina C sérica se hace evi-
dente a partir de las 18 horas de inyección de GH, pero
sólo después de administrar la hormona durante varios
días (la respuesta a la primera inyección suele ser muy
pobre), mientras que la respuesta de la producción de so-
matomedina C tisular máxima se aprecia a las 6 horas de
la inyección. En cualquier caso, ha de tenerse en cuenta
que la respuesta de la somatomedina C no sirve para pre-
decir la respuesta al tratamiento ya que no hay correla-
ción con la aceleración que se produce en la velocidad de
crecimiento.
6. Reacciones adversas
La GH puede producir resistencia a la insulina con hi-
perinsulinismo. No se ha demostrado que produzca dia-
betes mellitus en niños ya que esta forma de diabetes es
de origen autoinmunológico, pero aumenta las necesida-
des de insulina en niños diabéticos y rara vez puede de-
senmascarar una diabetes genéticamente condicionada
en adultos, porque las dosis utilizadas son mucho meno-
res. En una proporción muy pequeña aparecen anticuer-
pos, que pueden limitar la eficacia del fármaco. Durante
el tratamiento puede producirse un hipotiroidismo, de-
bido en parte a la elevación secundaria de somatostatina
hipotalámica que inhibe la secreción endógena de TSH;
es preciso corregir este hipotiroidismo porque la reduc-
ción de los niveles de tiroxina limita la respuesta a la GH.
En ocasiones se han apreciado desplazamientos de la
cabeza del fémur en niños con rápida aceleración de cre-
cimiento. En niños con escoliosis se debe vigilar su evo-
lución al administrar GH. El riesgo de aumento de inci-
dencia de leucemia, si existe, es muy pequeño. Como
medida preventiva, no se aconseja su uso en niños con dé-
ficit de GH secundario a tumores cerebrales. En niños, la
GH rara vez produce ginecomastia, retención salina, con
edema, síndrome del túnel carpiano o hipertensión in-
tracraneal. Sin embargo, este efecto se ve sobre todo en
adultos con dosis inapropiadamente altas para su edad, y
se corrige al bajar la dosis. En el sitio de inyección se
puede producir lipoatrofia y molestias locales. Además,
la necesidad de un inyección diaria puede provocar pro-
blemas psicológicos, sobre todo en niños.
7. Aplicaciones terapéuticas
Existen unas indicaciones claramente establecidas,
como la talla corta por déficit de GH o por secreción de
GH biológicamente inactiva y también se acepta su uso
clínico en el síndrome de Turner, en la insuficiencia re-
nal en niños, y en adultos con déficit grave de GH.
La utilización de GH en las tallas cortas debidas a re-
traso del crecimiento intrauterino, en las anomalías óseas
DA
NAAC
GHRH SOM
+
+
+
GHRH-2
–
–
–
–
GH
Somatomedina
Hipotálamo
Hipófisis
Hígado
Fig. 49-6. Regulación de la secreción de la hormona de creci-
miento. AC: acetilcolina; DA: dopamina; GH: hormona de cre-
cimiento; GHRH: somatocrinina; NA: noradrenalina; SOM:
somatostatina. (Modificado de Reichlin.)
860 Farmacología humana
y en las enfermedades crónicas (asma, uso de corticoides
y trasplantes) se está investigando en la actualidad. En el
retraso constitucional del desarrollo y en la talla corta sin
alteraciones endocrinas, probablemente no está indicado
su uso hasta que se disponga de más información. Por
último, existen otros campos de investigación en los
que posiblemente sea útil, como los estados catabólicos
(quemaduras, heridas extensas o postoperatorio de ciru-
gía mayor), para acelerar la curación de fracturas, en la
osteoporosis y para mejorar determinados aspectos meta-
bólicos en los ancianos.
Las pautas de tratamiento han ido cambiando a me-
dida que se conocieron mejor sus efectos. La GH ha de
administrarse por vía parenteral, ya que no se absorbe
por vía oral. Al principio se usaba la vía IM, pero en la
actualidad se prefiere la vía SC; incluso se dispone de plu-
mas inyectoras similares a las de la insulina, cuyo uso es
muy cómodo. En el déficit de GH, la dosis recomenda-
da en Europa para comenzar el tratamiento en niños
prepuberales es de 20 UI/m2/semana repartidas en 7 in-
yecciones, cada noche al irse a dormir (alrededor de
0,23 mg/kg/semana; se considera que 1 mg de GH pura
equivale a 3 UI); en Estados Unidos se suelen recomen-
dar dosis más altas (0,3 mg/kg/semana). Esta pauta pro-
duce un perfil temporal de niveles de GH claramente di-
ferente del fisiológico (que es pulsátil) y se calcula que
triplica la producción diaria normal. Algunos autores su-
gieren aumentar la dosis al llegar la pubertad, pero éste
es un tema controvertido. En los primeros 6 meses, la ace-
leración de la velocidad de crecimiento es muy impor-
tante (catch-up) y luego se estabiliza a velocidades más
altas que antes de iniciar el tratamiento, sin que se ace-
lere en exceso la edad ósea. Los más jóvenes y con me-
nor velocidad de crecimiento inicial responden mejor. La
talla final que alcanzan los niños es mayor que la que pre-
decían los parámetros auxológicos antes de comenzar el
tratamiento y que la que alcanzan los no tratados. Para
lograr un efecto adecuado de la GH es necesario asegu-
rar una nutrición adecuada y una corrección de todas las
posibles anomalías hormonales asociadas (hipotiroi-
dismo, hipercortisolismo, etc.). El tratamiento debe con-
tinuarse hasta que se hayan cerrado los cartílagos de cre-
cimiento.
En el síndrome de Turner y en la insuficiencia renal cró-
nica se aconsejan dosis más altas (0,375 y 0,35 mg/kg/se-
mana, respectivamente) debido a la resistencia a los efec-
tos periféricos de la GH. En