07870814

Vista previa del material en texto

Diátesis trombótica y hemorrágica
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental
de defensa que tiene el organismo para impedir la pér-
dida de sangre después de la lesión de un vaso. La ac-
tivación de este proceso depende de la compleja in-
teracción entre factores muy diversos: la dinámica del
flujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, las
plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos.
El resultado fisiológico de esta interacción es la forma-
ción del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, cons-
tituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por la
formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina,
que engloba a otros elementos formes de la sangre. La
formación de fibrina se debe a la acción de una enzima
proteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina.
Se requiere, al mismo tiempo, mecanismos que contro-
len o equilibren la formación de la fibrina. Para ello, el
organismo dispone de dos líneas fundamentales de de-
fensa: a) la inactivación o inhabilitación de la trombina
en el propio plasma, por una serie de factores endotelia-
les y plasmáticos y b) el proceso de la fibrinólisis que evita
el desarrollo indefinido del trombo, como consecuencia
de la activación de una enzima fibrinolítica, la plasmina.
La pérdida del equilibrio entre todos estos meca-
nismos significa la aparición de cuadros patológicos: la
diátesis trombótica, arterial o venosa según los condi-
cionantes vasculosanguíneos que entren en juego, y la diá-
tesis hemorrágica. En la diátesis trombótica predomina la
actividad hemostática porque: a) hay incremento o faci-
litación de los factores vasculares y sanguíneos que pro-
vocan la formación del trombo; b) hay deficiencia de los
factores que contrarrestan la acción trombógena, o c) hay
deficiencia de la actividad trombolítica. En la diátesis he-
morrágica se encuentra deprimida la actividad coagu-
lante porque: a) existe un déficit de los factores vasculo-
sanguíneos que promueven la coagulación; b) están
aumentados los factores que contrarrestan la acción
trombógena, o c) se encuentra estimulada la actividad fi-
brinolítica. La moderna patología molecular de la he-
mostasia y la coagulación van identificando las alteracio-
nes por exceso o por defecto que ocurren en los diversos
46
Farmacología de la hemostasi
y la fibrinólisis
J. Flórez y M. C. Sedano
factores y elementos activadores e inhibidores de la pa-
red vascular, células sanguíneas y proteínas del plasma y
de los tejidos, y que son causa de la aparición de cuadros
trombóticos o hemorrágicos.
La formación del tapón, la coagulación y la fibrinólisis
no son mecanismos independientes sino enmaraña-
damente relacionados entre sí, de forma que hay facto-
res que, generados en una fase determinada, no sólo ac-
túan en ella sino que pueden desencadenar la siguiente o
influir de manera reforzadora o debilitadora sobre la an-
terior o sobre la siguiente. Además, existe una interrela-
ción dinámica permanente entre el componente vascular,
el sanguíneo celular, especialmente las plaquetas, y el san-
guíneo humoral. A efectos didácticos, sin embargo, es útil
mantener la distinción entre estos tres procesos y abor-
dar la terapéutica farmacológica específica de cada uno
de ellos a sabiendas de que, en procesos concretos, habrá
que asociar fármacos correspondientes a grupos dife-
rentes.
I. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN
PLAQUETARIA
A. FUNCIÓN HEMOSTÁTICA
DE LAS PLAQUETAS
1. Actividad plaquetaria y tapón hemostático
Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas,
entre las que destaca su capacidad para iniciar la repara-
ción de las lesiones vasculares internas y para iniciar y
participar en el proceso de la coagulación. Para ello, las
plaquetas desarrollan, en mayor o menor grado, según los
casos, los siguientes procesos: a) adhesión a una superfi-
cie; b) agregación entre sí; c) liberación de productos en-
dógenos, y d) iniciación y participación en la activación
de la trombina.
La lesión de un vaso o de su superficie endotelial pro-
voca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante
787
a, la coagulación
788 Farmacología humana
que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una se-
rie de interacciones entre las plaquetas y la matriz sub-
endotelial (adhesión plaquetaria) y de las plaquetas en-
tre sí (agregación plaquetaria). El proceso inicial, la ad-
hesión, y en contraste con la agregación, no requiere
actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es el
paso inicial para desencadenar la activación de las pla-
quetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y
segregarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenó-
menos amplificarán la activación de la plaqueta y reclu-
tarán más plaquetas, provocando de este modo el creci-
miento del tapón.
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada o sobre la
superficie de un cuerpo extraño (p. ej., prótesis). Cuando la superficie
vascular está lesionada, las plaquetas entran en contacto con elemen-
tos de la pared, fundamentalmente glucoproteínas que se encuentran
en el subendotelio y en lesiones patológicas. Merced a la presencia de
receptores de la superficie plaquetaria, se establecen puentes de fija-
ción que constituyen el fenómeno de la adhesión (fig. 46-1). Varios de
estos receptores pertenecen a la superfamilia integrina de receptores de
adhesión que se encuentran en células muy diferentes. En la tabla 46-1
se indican los principales receptores plaquetarios responsables de la ad-
hesión y la agregación, y las moléculas glucoproteicas que actúan como
ligandos y ejecutan la adhesión. En circunstancias normales, el endo-
telio intacto oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fi-
bronectina o el colágeno) en el subendotelio, impidiéndoles entrar en
contacto con la plaqueta; lo harán cuando exista una lesión del endo-
telio vascular.
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, si bien
la activación también puede ser generada por diversos compuestos:
adrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina, ADP, trombina. El pro-
ceso de activación es muy complejo y en él intervienen numerosas cas-
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
la
lb llb
llb
llb
llbllb
llla
llla
llla
llla
llla
Fibrinógeno
Cadena
g�
�
Sangre
Fibronectina
Cadena a
Trombina
Factor VWColágeno
Pared arterial
Plaqueta
Plaqueta
Factor VW
Fig. 46-1. Factores que intervienen en la adhesión y la agre-
gación de plaquetas.
cadas de reacciones en las que participan procesos asociados a proteí-
nas G (v. cap. 3), de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C (v. más
adelante). Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilación
de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación
de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2 (fig. 46-2).
Todo ello provoca la reorganización de proteínas citosqueléticas, cam-
bios morfológicos y formación de seudópodos. Estos procesos meta-
bólicos provocados por la activación actúan de forma concertada para
estimular la agregación de la plaqueta y la secreción de sus gránulos.
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo re-
ceptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada por
las subunidades proteicas aIIbb3. Este receptor presenta varias e im-
portantes características: a) es específico de plaquetas y megacarioci-
tos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50.000 mo-
léculas por plaqueta); b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada;
c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción de
varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrena-
lina, la trombina, el colágeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijar
diferentes glucoproteínas (p. ej., fibrinógeno, factor de von Willebrand,
fibronectina, vitronectina y trombospondina), pero en condiciones fi-
siológicas es el fibrinógeno la principal proteína que se une bivalente-
mente a los receptores y establece los puentes de agregación entre pla-
quetas (fig. 46-1). La capacidad delreceptor plaquetario para unirse a
proteínas tan diferentes se basa en que todas ellas poseen la secuencia
de aminoácidos 95-97 (Arg-Glu-Asp o RGD) y la 572-575 (Arg-Gly-
Asp-Ser o RGDS), que actúan como elementos específicos de fijación
al receptor.
De esta manera, la exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte
en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria. Todos
los agonistas proagregantes son capaces de liberar ácido araquidónico
merced a la activación de las correspondientes fosfolipasas y generar
TXA2; éste posee una gran capacidad para desenmascarar el citado
receptor, bien por liberación de los contenidos de los gránulos de al-
macenamiento, bien por activación directa de sus receptores. Pero,
además, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente el
ADP, pueden ocasionar la exposición del GP IIb/IIIa de manera di-
recta, aun cuando esté bloqueada la vía del ácido araquidónico.
En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos conteni-
dos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos a; algunos de estos
productos tienen intensa actividad estimuladora de la agregación o fa-
vorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas (ta-
bla 46-2). En los lisosomas se encuentran diversas hidrolasas. En los
gránulos densos hay ATP, ADP, Ca2+, Mg2+ y 5-hidroxitriptamina. Los
gránulos a contienen dos tipos de proteínas: a) homólogas a las del
plasma: fibrinógeno, fibronectina, albúmina, factor V, plasminógeno,
factor de von Willebrand; algunas de estas proteínas intervienen en el
proceso de agregación y en el de coagulación, por lo que su liberación
de las plaquetas contribuye a reforzar o iniciar dichos procesos en el
ambiente periplaquetario y b) específicas de las plaquetas: el factor pla-
Tabla 46-1. Receptores y ligandos situados en la plaqueta
Receptor Ligando al que se asocia
Integrinas
GP Ia/IIa (a2b1) Colágeno
GP Ic (a6b1) Laminina
GP IcIIa (a5b1) Fibronectina
AV/IIIa (aVB3) Vitronectina, fibrinógeno, factor de 
von Willebrand y trombospondina
GP IIb/IIIa (aIIbb3) Fibrinógeno, fibronectina, factor de 
von Willebrand y vitronectina
Otros
GP Ib-IX Factor de von Willebrand
GP IV Trombospondina y colágeno
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 789
quetario 4 (PF4), que neutraliza la acción de la heparina, es quimio-
táctico de neutrófilos, monocitos y fibroblastos, estimula la liberación
de histamina y activa las plaquetas facilitando su agregación; la b-trom-
boglobulina y proteínas afines, que también tienen actividad quimio-
táctica, entre otras; el factor de crecimiento (PDGF) que ejerce un po-
deroso efecto mitógeno sobre células musculares del endotelio vascular,
y tiene también actividad quimiotáctica de células inflamatorias y de fi-
Gs Gi Gp
PGI2 Trombina
5-HT
Trombina
PLC PKC 
inactiva
Adenililciclasa
AMPc PKA
Fosfodiesterasa
ATP
ATP
ADP
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
DG
+
+
IP3
–
PIP2
Fig. 46-2. Mecanismos que intervienen en los procesos de activac
cilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PIP2: fosfotidilinositol-4,5-bifosf
pasa C; TXA2: tr
Tabla 46-2. Actividades biológicas de proteínas contenidas en 
los gránulos a de las plaquetas
1. Adhesión y agregación plaquetarias
Fibrinógeno, fibronectina, factor VW, trombospondina y 
PF4
2. Actividad procoagulante
Fibrinógeno, factor VW y PF4
3. Interacción con glucosaminoglucanos
PF4, proteínas b-TG, trombospondina y fibronectina
4. Quimiotaxis
PF4, proteínas b-TG, PDGF y fibronectina
5. Adhesión de fibroblastos
Fibronectina, PF4 y fibrinógeno
6. Crecimiento de fibroblastos (actividad mitógena)
PDGF y EGF
broblastos; la trombospondina, proteína fijadora de calcio que facilita
los fenómenos de adhesión y agregación plaquetarias y es capaz de
unirse a la heparina.
En resumen, las plaquetas contienen elementos que,
al ser liberados, influyen decisivamente en el proceso de
la hemostasia normal, y quizás en la anormal, así como
en los procesos de inflamación y reparación de los teji-
dos. A ellos se deben sumar los fosfolípidos de la mem-
brana plaquetaria, agrupados en lo que se denomina fac-
tor plaquetario 3 (PF3), que tienen una participación
crítica en varias reacciones del proceso de la coagulación
(v. más adelante).
2. Regulación de la actividad plaquetaria
Los iones Ca2+ desempeñan un papel primordial en la
facilitación de los procesos de activación, agregación y se-
creción plaquetarias (fig. 46-2). Los estímulos plaqueta-
rios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y ac-
tivan procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vez
y a través de los correspondientes productos interme-
diarios, facilitan más todavía la movilización de Ca2+ (v.
cap. 38). Tanto el sistema Ca2+-calmodulina como la
proteíncinasa C activada por el diacilglicerol provocan
fosforilaciones de proteínas contráctiles responsables de
los cambios de forma y de la movilización de los gránulos
plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran
Gq
Receptor del
fibrinógeno
ADP
Trombina
Colágeno
llla
llb
s
s
PLC PIP2
Tirosina-
cinasas
PKC
activa
Sistema
tubular
denso
Ca2+
Ca2+
DG
+ TXA2
AA
AA
PLA2
IP3
TXA2
ión y agregación plaquetaria. AA: ácido araquidónico; DG: dia-
ato; PKC: proteín-cinasa; PLA2 y PLC: fosfolipasa A2 y fosfoli-
omboxano A2.
790 Farmacología humana
capacidad de amplificar la movilización intracelular
de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacen-
tes, pero debe insistirse en que hay otras vías indepen-
dientes de la síntesis de prostaglandinas que también lo
consiguen.
Los mecanismos proagregantes Ca2+-dependientes se
encuentran regulados a distintos niveles, como ocurre en
otras células, por mecanismos dependientes del AMPc y
GMPc intracelulares, que se encuentran asociados a la
membrana plaquetaria y a las del sistema tubular denso,
donde requiere Mg2+ para su activación. El AMPc es ca-
paz de regular tanto la concentración del Ca2+ libre en las
plaquetas como su acción activadora sobre diversas pro-
teínas (fig. 46-2). En efecto, a través de la proteíncinasa
AMPc-dependiente (PKA) es capaz de: a) facilitar la sa-
lida de Ca2+ fuera de la plaqueta mediante activación de
fosfatasas Ca2+-dependientes; b) fosforilar proteínas si-
tuadas en membranas intraplaquetarias y aumentar así su
afinidad por el Ca2+, desplazándolo del citoplasma; c) in-
hibir o controlar la actividad de la fosfolipasa C y del ci-
clo de fosfoinosítidos, y d) inhibir la liberación de ácido
araquidónico a partir de los fosfolípidos, reduciendo así
la producción de TXA2.
La actividad del AMPc intraplaquetario puede au-
mentarse por diversos mecanismos. Destaca la acción es-
timuladora de las PGE1 y PGD2 y, sobre todo, de la pros-
taciclina PGI2, que es sintetizada en la pared vascular y
actúa directamente sobre la plaqueta, inhibiendo su agre-
gación. Para ello activa receptores específicos de mem-
brana asociados al sistema de la adenililciclasa mediante
una proteína Gs, elevando así la concentración intrapla-
quetaria de AMPc. Este aumento inhibe la agregación
por varios mecanismos: a) inhibición de la fosfolipasa C;
b) inhibición de la fijación de trombina a su receptor; c)
estimulación del secuestro de Ca2+ en membranas del sis-
tema tubular. Además de este efecto, la PGI2 parece que
ejerce otros que implican un aumento de la estabilidad
de la plaqueta y una limitación de su adhesividad a di-
versas superficies; de ahí que la PGI2 endotelial posea una
enorme capacidad antiagregante.
El óxido nítrico que se produce en las células endote-
liales, en las propias plaquetas, en los leucocitos, etcé-
tera, a partir de la L-arginina (v. cap. 20), activa la gua-
nililciclasa y produce GMPc. Su papel es parecido al del
AMPc.
B. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
1. Eficacia general y clasificación
de los antiplaquetarios
Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de ma-
nera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuya
composición y características varían según la naturaleza
del vaso y el flujo de sangre. En la vena, donde el flujoes relativamente lento, los trombos se parecen más a
coágulos, en los que los elementos celulares se encuen-
tran distribuidos de manera uniforme por la malla de fi-
brina. En la arteria, donde el flujo es más rápido, la ini-
ciación del trombo no se debe primariamente a un
mecanismo de estasis sanguínea sino a la interacción en-
tre la superficie vascular, que se ha hecho anormal, y los
elementos formes de la sangre, muy particularmente las
plaquetas. La anormalidad de la superficie vascular se
debe a erosiones de las capas endoteliales o subendo-
teliales, incluso de capas más profundas; pueden ser pro-
ducidas en regiones con estrechamiento arterial o con
régimen de turbulencia sanguínea. Las plaquetas se ad-
hieren en estas zonas, ocupan la interfase, desencade-
nan los procesos de agregación y liberación y se favo-
rece la coagulación periplaquetaria con activación de
trombina (que, a su vez, es proagregante) y la forma-
ción de depósitos de fibrina, constituyéndose el trom-
bo. En otras ocasiones, los elementos protésicos favo-
recen la adhesividad de las plaquetas y la formación de
trombos.
Se comprende que se intenten resolver situaciones
marcadas por el protagonismo de las plaquetas mediante
fármacos que debiliten o inhiban la actividad de las pla-
quetas, pero la terapéutica antiagregante no es nada
espectacular y exige valorar su eficacia mediante gigan-
tescos estudios epidemiológicos. A pesar de estas limita-
ciones, ciertos resultados bien comprobados y confirma-
dos han reafirmado la utilidad de estos fármacos, cuando
se los utiliza en las indicaciones lógicas.
Vistos los complejos mecanismos que intervienen en
la agregación plaquetaria y en la formación inicial de fi-
brina, parece posible interferir en ellos en varios sitios,
tal y como se indica en la siguiente clasificación:
a) Interferencia en la vía del ácido araquidónico:
a) Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):
ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbipro-
feno e indobufeno.
b) Por inhibición de la tromboxano-sintasa.
g) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2: vapi-
prost e ifetrobán.
d) Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.
b) Interferencia con la función del complejo GP
IIb/IIIa:
a) Por inhibición de mecanismos ADP-dependien-
tes: ticlopidina y clopidogrel.
b) Antagonistas del complejo:
— Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimé-
rica: abciximab.
— Péptidos naturales que impiden la fijación de pro-
teína: desintegrinas.
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 791
— Péptidos sintéticos que contienen la secuencia
GRD e inhibidores no peptídicos.
c) Modulación de mecanismos relacionados con el
AMPc y el GMPc:
a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina
(PGI2) y derivados: iloprost.
b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.
La eficacia real y la experiencia clínica difieren mucho
de unos productos a otros. Algunos de ellos no han re-
sultado ser útiles en la práctica y otros se encuentran to-
davía en fase de estudio.
2. Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y an-
tiinflamatorio no esteroideo cuyas propiedades se es-
tudian en el capítulo 22. Inhibe la agregación provocada
por ADP y colágeno. Produce una inhibición irreversi-
ble de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación de
ambas isoformas, por lo cual la acción es específica del
AAS y no del salicilato ni de otros AINE. Lógicamente,
la inhibición debería representar un descenso en la sín-
tesis tanto de TXA2 plaquetario como de PGI2 del en-
dotelio vascular, contrarrestándose un efecto con el
otro. Pero en la práctica, dosis pequeñas de AAS al pa-
recer inhiben en mayor grado el TXA2 que la PGI2.
Además, las plaquetas no tienen capacidad de sinteti-
zar las COX, a diferencia de las células del endotelio
N
N
N
N
N
N
N
N
HOCH2CH2
CH2CH2OH
CH2CH2OH
HOCH2CH2
Dipiridamol
Menadiona (vitamina K3)
O
II
II
O
O
II
 OH
CH3
O
CH
CH2
Warfarina: R 
Acenocumarol: R
Fig. 46-3. Estructura química de antiagregant
vascular, de ahí que, al ser inhibida irreversiblemente
la enzima, la plaqueta no tenga capacidad de restaurarla
y sí, en cambio, la célula endotelial. La inhibición de
TXA2 producida por una dosis llega a durar varios días.
No es fácil, sin embargo, definir la dosis óptima que
suele fijarse de modo empírico; atendiendo a lo ex-
puesto, parece preferible utilizar dosis pequeñas, entre
50 y 300 mg/día, pero no hay que descartar la posibili-
dad de que su efecto antitrombótico se deba a otras ac-
ciones farmacológicas que exijan otras dosis; así pues,
es un tema no cerrado.
Es importante destacar que la inhibición de la sín-
tesis del TXA2 sólo suprime uno de los mecanismos
de la agregación, pero respeta otras vías que pueden
mantener su actividad plena. El ácido acetilsalicílico
prolonga el tiempo de hemorragia, pero no alarga el
tiempo de supervivencia de plaquetas previamente
acortado.
A pesar de que la semivida del AAS es corta y su ni-
vel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora de
la COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta ad-
ministrar una sola dosis al día. En cuanto al método de
administración y aplicaciones terapéuticas, véase el apar-
tado IV.
3. Ticlopidina
La ticlopidina es un derivado tienopiridínico (fig. 46-3)
que probablemente actúa como profármaco, y posee una
actividad antiagregante de amplio espectro.
CH2
CI
N
S
Ticlopidina Triflusal
COOH
OCOCH3
CF3
COCH3
R
= H
 = –NO2
CH2 NH2 –CH2 –CH2 –CH2 –CH2 –COOH
Ácido –aminocaproicoe
NH2CH2 
H
H
COOH
Ácido tranexámico
es, anticoagulantes orales y antifibrinolíticos.
792 Farmacología humana
3.1. Propiedades farmacológicas
y mecanismo de acción
Es prácticamente inactiva in vitro, mientras que su ac-
tividad antiplaquetaria es fácilmente demostrable ex vivo,
de ahí que sea considerada un profármaco del que en el
hígado se origina un metabolito de corta duración, pero
muy activo.
Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no compe-
titiva, la agregación plaquetaria provocada por ADP; de
hecho, todas las acciones que directa o indirectamente uti-
licen el ADP para provocar la agregación de las plaque-
tas serán inhibidas por la ticlopidina. Esta acción es con-
centración-dependiente y aumenta conforme el tiempo de
acción se prolonga. De alguna manera interfiere en el pro-
ceso por el que la activación de receptores ADP activan
los sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo así
la fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a la
membrana plaquetaria. Suprime también la acción inhi-
bidora del ADP sobre la actividad antiagregante del
AMPc, por lo que, en definitiva, incrementa los efectos de
los mecanismos que utilizan aumento del AMPc (por
ejemplo, la PGI2). No afecta, en cambio, la adhesión pla-
queta-colágeno ni los procesos de coagulación o fibrinó-
lisis.
La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3-
5 días de administración oral y el máximo efecto sobre el
tiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspen-
dida la administración, el efecto antiplaquetario perdura
3-4 días.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía oral (> 80 %) y la biodisponi-
bilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufre
abundante metabolismo presistémico, por N-desalquila-
ción, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Los meta-
bolitos identificados son inactivos, por lo que se piensa
que el metabolito responsable de la actividad farmacoló-
gica debe ser muy inestable. Sólo el 1 % se elimina por la
orina en la forma original. Se une a las proteínas en el
95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30-
50 horas.
La concentración plasmática aumenta en el anciano y
en pacientes con insuficiencia hepática, pero ello no pa-
rece que afecte la actividad farmacológica. No atraviesa
la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la
leche.
3.3. Reacciones adversas e interacciones
Las más frecuentes (hasta el 38 %) son de localización
gastrointestinal: náuseas, anorexia, dolor abdominal, dia-
rrea;con frecuencia ceden aun manteniendo la adminis-
tración o, si ésta se interrumpe, es posible que no apa-
rezcan al volver a administrar el fármaco. Puede provocar
reacciones dérmicas en forma de urticaria, prurito o eri-
tema, o trastornos hemorrágicos (epistaxis, equimosis y
menorragia).
Las reacciones más graves son hematológicas; puede
producir neutropenia (riesgo del 2,4 %), especialmente
en las primeras 12 semanas de tratamiento, pero la neu-
tropenia grave (< 450 neutrófilos/mm3) aparece en el
0,8 %; es rara la trombocitopenia y aún más la pancito-
penia. La depresión de precursores mieloides es reversi-
ble al suspender el producto. En algún caso se ha descrito
la aparición de ictericia colestática.
En asociación con AAS o con anticoagulantes au-
menta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida de la
teofilina. No afecta la eficacia de b-bloqueantes, diuréti-
cos o antagonistas del calcio.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
Se administra a la dosis de 250 mg, dos veces al día
(v. IV).
3.5. Nuevos derivados
El clopidogrel es otro derivado tienopiridínico, unas
40 veces más activo que la ticlopidina para inhibir la agre-
gación plaquetaria causada por ADP con modelos ani-
males y unas 6 veces más en plaquetas humanas.
No afecta las células precursoras pluripotentes de la mé-
dula ósea del ratón, por lo que es posible que tenga me-
nos efectos tóxicos a nivel sanguíneo. Su eficacia es com-
parable a la de la ticlopidina, a la dosis de 75 mg por día;
está siendo analizada en varios ensayos clínicos de fase III.
4. Otros fármacos antiplaquetarios
4.1. Dipiridamol
El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico
que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente se uti-
lizó como antianginoso; carece, sin embargo, de eficacia
antianginosa (fig. 46-3).
Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agrega-
ción plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de
liberación. Se considera que este efecto es consecuencia
de la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la fos-
fodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc in-
traplaquetario, cuyo papel en el control de la agregación
se describe en I, A, 2. Es capaz, además, de potenciar la
acción de la PGI2, quizá porque facilite su liberación en
el endotelio vascular. En conjunto, su efecto es muy mo-
desto aunque puede potenciar la acción antiagregante de
otros productos; de ahí que su utilización clínica haya dis-
minuido considerablemente. No modifica el tiempo de
hemorragia y prolonga el tiempo de supervivencia de la
plaqueta cuando está previamente acortado.
Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapi-
dez, por lo que es necesario administrarlo 3-4 veces al día.
Las reacciones adversas que puede producir son cefaleas,
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 793
enrojecimiento de la cara por vasodilatación, diarrea y
palpitaciones. La dosis, cuando se administra solo, es de
100-200 mg, 3-4 veces al día. En asociación con AAS, la
dosis se reduce a 25-75 mg, 3-4 veces al día. Puede aso-
ciarse también a fármacos anticoagulantes en el trata-
miento preventivo de trombosis.
4.2. Sulfinpirazona y triflusal
La sulfinpirazona es un fármaco de la familia de las pirazolidin-
dionas (v. cap. 22) que carece de acción antiinflamatoria, pero posee
efectos uricosúricos y antiagregantes. Inhibe la agregación provocada
por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se acepta
que su acción fundamental es también la de inhibir la COX, pero de
manera competitiva y reversible; la acción es moderada y de esca-
sa eficacia práctica. Como fármaco uricosúrico se explica en el capí-
tulo 56.
El triflusal es un derivado del AAS (fig. 46-3) que posee menor ac-
tividad antiinflamatoria y analgésica. Como él, tiene actividad antiagre-
gante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prosta-
glandín-sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para
inhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a su
acción antiagregante. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en
el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagre-
gante y cuya semivida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300-
600 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir mo-
lestias gástricas.
4.3. Análogos de prostaciclina
La poderosa actividad antiagregante de la PGI2 o epoprostenol (v.
cap. 20) está comprometida por su acción vasodilatadora y su escasa
duración de acción. Ésta impide su utilización al máximo de sus posi-
bilidades, por lo que la aplicabilidad práctica como antiagregante es
escasa.
El iloprost es un derivado que actúa de manera similar a la PGI2 (v.
cap. 41). In vitro bloquea a concentraciones nanomolares la agregación
y liberación plaquetarias generadas por diversos agentes. Aunque la re-
lación de su potencia antiagregante frente a la vasodilatadora es del or-
den 2-7 a 1, en la clínica humana reduce la resistencia vascular perifé-
rica y aumenta el flujo renal.
Otros análogos estables de la prostaciclina son el ciprosteno y el ta-
prosteno (IV) y el cicaprost y beraprost (orales).
4.4. Mecanismos relacionados con el TXA2
Teóricamente, la inhibición específica de la TXA2-sintetasa debe
disminuir la síntesis del proagregante TXA2 y reorientar la cascada de
reacciones hacia la síntesis de la antiagregante prostaciclina, pero al
mismo tiempo provoca acumulación de endoperóxidos cíclicos (PGH2)
(v. cap. 20) que activan los mismos receptores del TXA2, por lo que se
anula su posible actividad antiagregante. Por ello es más lógico diseñar
antagonistas de receptores TXA2.
Algunos de los antagonistas sintetizados producen un bloqueo no
competitivo del receptor en las plaquetas humanas, con una velocidad
de disociación lenta que impide que los agonistas endógenos puedan
invertir la reacción. De ese modo aumentan su potencia y la duración
de su acción antagonista, generando una prolongación del tiempo de
hemorragia.
El daltrobán tiene una duración de acción corta, mientras que el va-
priprost y el ifetrobán son más potentes y con una acción más prolon-
gada. Su eficacia clínica todavía está por comprobar.
El ridogrel es un potente inhibidor de la TXA2-sintetasa y un débil
antagonista de receptores TXA2. Reduce la formación de trombosis ex-
perimental, pero se desconoce su valor clínico. La picotamida posee
también ambas acciones y quizás otras que también contribuyan a in-
hibir la agregación plaquetaria.
4.5. Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa
Dada la importancia del complejo GP IIb/IIIa en la agregación pla-
quetaria, su bloqueo directo constituye una buena estrategia de acción
antiagregante.
El abciximab es una molécula híbrida producida por recombinación
genética, en la que hay regiones variables correspondientes a la molé-
cula original del anticuerpo monoclonal murino del GP IIb/IIIa, junto
con una región constante derivada de la inmunoglobulina humana IgG.
Posee una semivida de varios días.
Ha sido ensayado con éxito por vía parenteral en situaciones de má-
ximo riesgo: pacientes con angina inestable resistente a terapéutica con
vasodilatadores, heparina y AAS, con alto riesgo de oclusión corona-
ria. Aumenta la frecuencia de episodios hemorrágicos y la necesidad de
transfusiones.
Las desintegrinas son polipéptidos naturales obtenidos de venenos
de serpientes, ricos en cisteína (cristina, bitistasina, aplagina, equista-
tina, trigamina y babourina), que bloquean el receptor GP IIb/IIIa. Su
potencia es escasa y su semivida es demasiado corta para tener valor te-
rapéutico práctico.
Péptidos sintéticos que contienen la región RGD o con secuencia
análoga para fijarse y antagonizar al GP IIb/IIIa. Al poder unirse a otras
integrinas, tienen una especificidad limitada. Los compuestos más po-
tentes, a las dosis necesarias para inhibir la formación del trombo pro-
longan también marcadamente el tiempo de hemorragia, produciendo
hemorragia.
Inhibidores no peptídicos: tienen la ventaja de ser activos por vía
oral y de tener una semivida máscorta que el abciximab. Se están en-
sayando varios en la clínica. El SC5468A es el profármaco de un aná-
logo sintético de la secuencia tetrapeptídica RGDF, denominado
SC54701A, un potente inhibidor de GP IIb/IIIa que muestra gran es-
pecificidad por este complejo frente a otras integrinas. El 50 % del pro-
fármaco se absorbe por vía gastrointestinal y la mitad se convierte en
metabolito activo. La dosis oral de 2,5 mg/kg produce inhibición com-
pleta de la agregación durante 8 horas. Por vía IV la t1/2 de eliminación
es de 6,5 horas en perros. La inhibición plaquetaria es dosis-dependiente
y se puede alcanzar el 80 % de inhibición de agregación provocada por
colágeno con un aumento del tiempo de hemorragia de sólo 2,5 veces.
Otros productos en estudio son el tirofibán (MK383) y el fradafibrán
(BIBU104XX) que es profármaco del BIBU52ZW.
5. Aplicaciones terapéuticas
Así pues, es preciso afirmar que los antiagregantes no
ofrecen respuestas contundentes a los problemas, pero
poseen un valor profiláctico cada vez mejor definido en
determinadas situaciones patológicas. Un antiagregante
no es necesariamente un antitrombótico, pero la inhibi-
ción del fenómeno de agregación plaquetaria iniciado o
estimulado por la trombina u otros agonistas plaqueta-
rios puede atenuar la cascada de reacciones que termi-
nan por producir el fenómeno trombótico. Por esta ra-
zón se estudia la utilidad de los nuevos productos que
antagonizan directamente el GP IIb-IIIa (p. ej., el abci-
ximab) como valor adicional en el tratamiento de una
trombosis recién establecida. Su ventaja sobre el AAS
reside en que éste actúa sólo mediante la inhibición de
ciclooxigenasas; pero la trombina es uno de los factores
más importantes en el desencadenamiento de la agre-
gación, ya que activa y facilita la expresión del complejo
GP IIb/IIIa por una vía distinta, la de la fosfolipasa
(v. fig. 46-2). Por lo tanto, la neutralización directa de
GP IIb/IIIa ejercerá una protección de más amplio es-
pectro.
794 Farmacología humana
Las aplicaciones terapéuticas en las diversas condicio-
nes trombóticas, tanto con fines profilácticos como cura-
tivos, se analizan en la sección IV.
II. FARMACOLOGÍA
DE LA COAGULACIÓN
A. SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
1. Formación de trombina y fibrina
La coagulación de la sangre es un proceso caracteri-
zado por una cascada de reacciones proteolíticas que ter-
minan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del
plasma, en fibrina insoluble (fig. 46-4). Para ello es pre-
ciso que actúe la enzima crítica: la trombina (factor II).
La iniciación del proceso exige un factor desencadenante, que puede
ser variado. La rotura de la continuidad de la superfície endotelial es-
timula, por una parte, la actividad plaquetaria descrita anteriormente
y las mismas plaquetas liberan factores de coagulación, que la inician
en el ambiente periplaquetario. Por otra parte, el contacto del plasma
con el colágeno de la pared vascular o con otra superficie no natural
provoca la activación de un conjunto de factores relacionados entre sí,
como la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el
Precalicreína
Cininógeno
contacto
Cininógeno
contacto
Calicreína
XII XIIa
Cininógeno
contacto
XI XIa
IX IXa
Xa Xa TFPI
Plaquetas FL
VIII Vllla
lla
Plaquetas FL
 V Va
lla
X Xa
Proteína tisular
Vlla
FL tisular
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Factores
tisulares
Xlla
Xla
lXa
TROMBINAPROTROMBINA
AT III
AT III
Tis.
FIBRINÓGENO Fibrinasoluble
FIBRINA
insoluble
Xllla
Xlll
VII
Fig. 46-4. Esquema de la coagulación sanguínea (las flechas 
con líneas discontinua indican inhibición).
factor XI (v. cap. 21); el resultado final de este proceso inicial ligado al
contacto con una superficie es la formación del factor XI activado, que
ya está directamente implicado con el proceso de la coagulación en su
vía intrínseca o propiamente vascular. Pero, además, la coagulación
puede tener un inicio extravascular mediante la activación de factores
tisulares que, con el concurso de algunos factores de contacto, termi-
nan por activar el factor VII; es la vía extrínseca.
En la vía intrínseca, el factor XIa inicia un segundo grupo de reac-
ciones de activación que terminan por activar la trombina. Es preciso
destacar algunos hechos:
a) La necesidad de la existencia de Ca2+ en varias reacciones.
b) La naturaleza de los mecanismos de activación X → Xa y II →
→ IIa: en ellos son indispensables unos complejos lipoproteicos; la par-
te lipídica es aportada por los fosfolípidos plaquetarios (el llamado fac-
tor 3 plaquetario) y la parte proteica la constituyen el factor VIII en un
caso y el factor V en el otro, que actúan como cofactores proteicos. Los
iones Ca2+ permiten el acoplamiento entre la enzima (factores IXa y
Xa) y la superficie fosfolipídica; finalmente, tanto el factor VIII como
el V requieren una ligera activación por parte de la trombina, la cual
también facilita el desprendimiento de fosfolípidos por parte de las pla-
quetas.
c) Las proteínas II, IX y X son sintetizadas en el hígado por meca-
nismos cuyo paso final requiere el concurso de la vitamina K (v. C, 2).
En la vía extrínseca, los procesos son similares. El factor VII es tam-
bién vitamina K-dependiente y los fosfolípidos y proteínas concurren-
tes son de origen tisular, no plaquetario.
La acción de la trombina sobre las cadenas que constituyen la mo-
lécula de fibrinógeno es también compleja. El fibrinógeno consta de
tres pares de cadenas (Aa, Bb y g). La trombina libera un fibrinopép-
tido pequeño de cada cadena A y B; el desequilibrio de cargas creado
provoca una agregación de monómeros para formar polímeros en fase
soluble o inestable. Es el factor XIII, una transaminasa, el que sustituye
los enlaces débiles por otros más fuertes de carácter peptídico, produ-
ciéndose la fibrina estable o insoluble. El factor XIII, de origen pla-
quetario y tisular, es activado al mismo tiempo que el fibrinógeno por
la propia trombina.
Es bien patente el papel central que desempeña la trombina en la
cascada de la coagulación; no sólo es ella la que genera la formación de
fibrina, sino que además retroalimenta positivamente su propia forma-
ción mediante los factores V y VIII, y por agregación y liberación de
plaquetas. Gracias a este sistema de autocatálisis se consigue una he-
mostasia rápida y eficaz.
2. Control de la actividad de la trombina
Es igualmente importante que la actividad de la trombina perma-
nezca restringida al área en que resulta necesaria. Esto se consigue por
varios mecanismos. El primero consiste en la existencia de inhibidores:
a) la antitrombina III se fija e inhibe a la trombina de forma lenta, pero
la inhibición es fuertemente acelerada cuando entra en contacto con un
glucosaminoglucano, el heparansulfato de la pared vascular, o con la
heparina (v. B) y b) otro cofactor de la heparina (HC-II) cuya activi-
dad antitrombina aumenta al entrar en contacto con otro glucosami-
noglucano de la pared vascular, el dermatansulfato, o la heparina. Mien-
tras el dermatansulfato acelera la inactivación de la trombina sola, el
heparansulfato acelera la inactivación de la trombina y de otros facto-
res (particularmente el Xa).
En segundo lugar, la trombina se fija a la trombomodulina presente
en la pared celular; el complejo formado activa la proteína C que, en
combinación con la proteína S, forma un poderoso inactivador de los
factores VIIIa y Va; estas proteínas C y S son vitamina K-dependien-
tes (v. C, 2). En tercer lugar, existe un inhibidor de la vía extrínseca de
la coagulación llamado inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI); se
fija al factor Xa con el que forma un complejo capaz de unirse al com-
plejo factor VIIa/factor tisular, y así inactiva la vía extrínseca. Por úl-
timo, la prostaciclina de la pared vascular puede interferir en la forma-
ción de trombina al impedir la actividad de la función plaquetaria.46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 795
Si a pesar de todos estos mecanismos se forma fibrina, entra en juego
el sistema fibrinolítico a partir de la activación del activador tisular del
plasminógeno, situado en la pared vascular. Este sistema se estudia más
adelante (v. III, A).
B. HEPARINA
1. Características químicas, origen y síntesis
La molécula de heparina pertenece a la familia de los
glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas
de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto
de voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamente
representadas en el tejido conjuntivo. Los principales glu-
cosaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico,
el condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparán-sul-
fato. Están formadas por unidades repetitivas de un di-
sacárido que contiene un derivado de aminoazúcar
(glucosamina o galactosamina), y al menos uno de los
azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado ne-
gativamente.
La secuencia básica de la heparina consiste en la al-
ternancia de un ácido urónico (el ácido b-D-glucurónico
o su epímero el ácido L-idurónico) y la a-D-glucosamina,
unidos por enlace glucosídico 1 → 4 (fig. 46-5). Algunas
unidades de glucosamina se encuentran N-acetiladas y las
restantes son sulfatadas. Además, existen abundantes ra-
dicales sulfato en parte de los ácidos idurónicos (C2) y
en algunas glucosaminas (C6). Finalmente, algunas glu-
cosaminas N-sulfatadas presentan dos grupos sulfato en
—O O
O O
O
OH OH OH NH
I
C
H3C O
CH2OSO3– –
–
–CH2OSO3CO2
OSO3
Fig. 46-5. Pentasacárido esencial en la
Tabla 46-3. Características y dosificación (sólo para trombosi
Biodisponibilidad (%) VD (l) t1/2 (h)
Dalteparina 87 — 2,4-4
Enoxaparina 91 5-9 3-6
Nadroparina > 98 3-6,7 2-3,5
los carbonos 3 y 6. Ello dota a la molécula de un carácter
marcadamente ácido.
La heparina corriente o no fraccionada es una mezcla
de polímeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y
30 kD (media, 15 kD). Dependiendo de la fuente y del
método de extracción puede haber en un preparado de
heparina no fraccionada de 10 a 30 especies moleculares
distintas. La heparina natural se encuentra en las células
cebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón y
el intestino. En la actualidad, la heparina comercial no
fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y
de buey, presentando ambas similar actividad.
Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de
heparina, purificación y síntesis, se consiguen prepa-
rados mucho más homogéneos de polímeros de bajo
peso molecular, entre 3 y 9 kD que se denominan he-
parinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas
ellas contienen la estructura básica para fijarse a la an-
titrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina (v.
2). Según la técnica de preparación varían sus pesos mo-
leculares, sus actividades biológicas y sus propiedades
cinéticas (tabla 46-3).
Los polímeros de la heparina se forman a partir de la macrohepa-
rina, un proteoglucano cuya síntesis se inicia en los ribosomas a partir
de una cadena polipeptídica. Posteriormente se procesa en el aparato
de Golgi mediante incorporación sucesiva de azúcares, de parejas de
ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, epimerización del ácido glu-
curónico, sulfatación y despolimerización que provoca la rotura de los
polímeros en puntos distintos de las cadenas. Así es como se originan
los polímeros de tamaño y secuencia estructural distintos cuyas pro-
piedades biológicas pueden ser diferentes: unos afectan la coagulación
O
O O
O OO
OH OH
–
–
–
–CH2OSO3
OSO3 NH
I
 SO3
 NH
I
 SO3
 acción anticoagulante de la heparina.
s venosas profundas) de las heparinas de bajo peso molecular
CL (l/h) Dosis (sólo para trombosis venosas profundas)
— 200 UI/kg/24 h sin sobrepasar 18.000
En alto riesgo de hemorragia: 100 UI/kg/12 h
0,8-1,9 1 mg/kg/12 h
1,17 < 50 kg: 10.000 U anti-Xa/12 h
50-59 kg: 12.500 U anti-Xa/12 h
60-69 kg: 15.000 U anti-Xa/12 h
70-79 kg: 17.500 U anti-Xa/12 h
> 80 kg: 20.000 U anti-Xa/12 h
796 Farmacología humana
sanguínea y otros pueden hacerlo a otras funciones del organismo; in-
cluso, dentro del proceso de coagulación, los diversos polímeros alte-
ran factores distintos con diferente actividad.
2. Mecanismo de la acción anticoagulante
La acción fundamental de la heparina como anticoa-
gulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III)
y provocar en ella un cambio conformacional, merced al
cual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la AT
III inactiva varias enzimas de la coagulación: principal-
mente, la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor
grado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La actividad
anticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionada
y la no fraccionada, reside en una particular secuencia pen-
tasacárida (fig. 46-5) que se encuentra irregularmente dis-
tribuida a lo largo de las cadenas de heparina.
La AT III es una glucoproteína plasmática que se en-
cuentra a la concentración de 150-300 mg/ml. Inactiva va-
rias serín-proteasas mediante la formación de complejos
en los que el sitio reactivo de la AT III (la arginina) ac-
túa sobre el sitio activo de la proteasa (la serina); esta
reacción es estoiquiométrica 1:1, irreversible y muy lenta
en condiciones espontáneas. La heparina, al unirse a un
residuo e-aminolisil de la AT III, tiene la virtud de ace-
lerar la reacción de inactivación, hasta hacerla casi ins-
tantánea.
La principal diferencia entre la heparina estándar y la
de bajo peso molecular consiste en su comportamiento
frente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina que
contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el fac-
tor Xa mediante simple asociación con la AT III, pro-
vocando así la aceleración de la interacción entre ésta y
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
AT III IIa
HNF
. . . . . . . . . . . . . . . . 
AT III Xa
HNF
. . . . . . . . . 
AT III Xa
HBPM
Fig. 46-6. Mecanismo de la acción de las heparinas no frac-
cionadas (HNF) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Las HNF tienen actividad anti-IIa porque se asocian con la AT
III y el factor IIa. Las de bajo peso molecular sólo se asocian a 
la AT III, por lo que su efecto inhibidor se limita al factor Xa.
el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive la
trombina es preciso que la heparina se asocie no sólo a
la AT III sino también a la propia trombina, formándose
un complejo ternario (fig. 46-6). Para que se pueda for-
mar este complejo, las cadenas de heparina han de tener
una longitud al menos de 18 unidades de sacárido (in-
cluyendo lógicamente el pentasacárido esencial para su
unión a la AT III). La mayoría de las moléculas de he-
parina estándar tienen esta longitud, mientras que muy
pocas de las de bajo peso molecular la tienen. En conse-
cuencia, la heparina estándar presenta una actividad in-
hibitoria equivalente frente a la trombina y el factor Xa,
mientras que las heparinas de bajo peso molecular inac-
tivan el factor Xa en mucho mayor grado que el IIa. Éste
es el motivo de que la estándar prolongue el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA), no así las de
bajo peso molecular. Sin embargo, la variedad de tamaño
y de estructura de las heparinas de bajo peso molecular
hace que difieran notablemente sus respectivas activi-
dades anti-Xa y antitrombina, así como la relación entre
la actividad anti-Xa y antitrombina que cada una de ellas
posee. 
Además de fijarse a la AT III y a la trombina, la he-
parina estándar ejerce otras acciones que coadyuvan a
su actividad antitrombótica y anticoagulante: a) Faci-
lita la acción del TFPI en la vía extrínseca; b) a con-
centraciones altas facilita la acción de un segundo in-
hibidor de la trombina denominado cofactor II de la
heparina, otra glucoproteína que también forma com-
plejo covalente con la trombina con estoiquiome-
tría 1:1, y c) la inhibición de la trombina, tan específica
de la heparina estándar, repercute secundariamente
en una menor activaciónde los factores V y VII (figu-
ra 46-4).
Se ha pretendido asociar la acción antitrombótica de las hepa-
rinas con la actividad anti-Xa y la anticoagulante con la anti-IIa,
por lo que las de bajo peso molecular tendrían menor actividad an-
ticoagulante y, por lo tanto, menor riesgo de provocar hemorra-
gias; esto no se ha confirmado. De hecho, no existe una relación
estricta entre la actividad antitrombótica in vivo de las hepari-
nas de bajo peso molecular y sus actividades anti-Xa y anti-IIa
medidas in vitro. Por consiguiente, ni su potencia antitrombótica
ni su potencial para provocar hemorragias pueden ser extrapola-
dos directamente en función de dichas actividades por miligramo de
peso.
A la actividad antitrombótica contribuyen probablemente las ac-
ciones sobre diversos componentes: la anti-Xa y anti-IIa ya analiza-
das, la modulación del sistema fibrinolítico con liberación del acti-
vador del plasminógeno en las células endoteliales, la interacción con
el endotelio de los vasos sanguíneos y una compleja interacción con
las plaquetas. La heparina se fija a las plaquetas tanto más cuanto
mayor sea su peso molecular. Las plaquetas inhiben el efecto anti-
coagulante por dos mecanismos: a) fijan el factor Xa y lo protegen de
su inactivación por el complejo heparina-AT III y b) segregan el fac-
tor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza la heparina. También
en estos casos las heparinas de bajo peso molecular difieren de la he-
parina estándar, por cuanto se fijan menos a las plaquetas y son me-
nos afectadas en su actividad por los mencionados mecanismos pla-
quetarios: continúan inactivando el factor Xa y son más resistentes
al factor 4.
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 797
También la existencia de fibrina puede modificar la actividad de las
heparinas ya que posee gran afinidad por la trombina, protegiéndola
así de su inactivación por el complejo heparina-AT III. Puesto que las
de bajo peso molecular tienen menor afinidad por la trombina, su acti-
vidad antitrombótica estará menos influenciada por la existencia de fi-
brina.
En resumen, las heparinas de bajo peso molecu-
lar pueden aventajar a las estándar en algunos aspec-
tos: a) continúan inactivando el factor Xa aunque éste
permanezca unido a las plaquetas y resisten la inacti-
vación del factor 4 plaquetario liberado durante la co-
agulación y b) al parecer causan menos complica-
ciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad
menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad
vascular. Adicionalmente, como después se estudiará,
sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ven-
tajas.
3. Otros efectos farmacológicos
En el endotelio de diversos capilares se encuentran
los heparán-sulfato, mucopolisacáridos más ricos en
ácido glucurónico y en radicales N-acetilo que la pro-
pia heparina; contienen también la secuencia crítica po-
lisacárida para unirse a la AT III y poseen actividad
anticoagulante, aunque no se conoce todavía su parti-
cipación real como elementos antitrombóticos. Estos
mismos heparán-sulfatos endoteliales retienen la en-
zima lipoproteinlipasa, encargada de hidrolizar los tri-
glicéridos presentes en los quilomicrones y otras lipo-
proteínas (v. cap. 55). La heparina, que tiene mayor
afinidad que los heparanos por la lipoproteinlipasa, li-
bera ésta de la malla endotelial en la que se encuentra;
la enzima pasa a la circulación y actúa sobre los trigli-
céridos liberando ácidos grasos y glicerol, que quedan
a disposición del hígado y otros tejidos. La especifici-
dad de la heparina para ejercer esta acción es, sin em-
bargo, escasa y puede ser imitada por otras moléculas
heparinoides.
La heparina y otros heparinoides son también capaces
de inhibir la proliferación que sufren las células muscu-
lares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al fac-
tor plaquetario de crecimiento. Esta actividad inhibidora
no guarda relación con la actividad anticoagulante ya que,
de hecho, la poseen cadenas mucopolisacáridas de la he-
parina que carecen de actividad anticoagulante, pero
puede ser importante como mecanismo antiateroscleró-
tico.
4. Características farmacocinéticas
4.1. Heparina no fraccionada
No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las vías
de elección son la subcutánea y la intravenosa. Por vía
SC, la biodisponibilidad es del 22 al 40 %. Permanece
distribuida en el espacio intravascular, pasando a los
tejidos en proporción muy escasa. Dentro del espacio
intravascular, su volumen de distribución refleja con
mayor precisión el volumen sanguíneo total que el plas-
mático, ya que se fija a diversas proteínas del plasma (al-
búmina, glucoproteína rica en histidina, factor 4 pla-
quetario, vitronectina, fibronectina y factor de von
Willebrand) y especialmente a las células endoteliales,
donde es internada, despolimerizada y desulfatada. La
fuerte afinidad de la heparina por estas células es di-
rectamente proporcional a su tamaño y riqueza en ra-
dicales sulfato. Por esta razón, su biodisponibilidad es
menor a bajas concentraciones y por ello hay una va-
riabilidad de respuesta anticoagulante cuando se admi-
nistra a dosis fijas.
El aclaramiento de la heparina, si se mide su con-
centración por métodos radiactivos o mediante el en-
sayo de anti-Xa, presenta una curva de eliminación con
una fase de distribución rápida seguida por una fase de
eliminación saturable de orden 0. Pero existen dos me-
canismos distintos de eliminación: a dosis bajas, el prin-
cipal es el saturable, con cinética de orden 0, en el que
intervienen los procesos de fijación e internación en-
doteliales, antes citados; a dosis altas, aparece un se-
gundo componente no saturable, con cinética de orden
1, en el que intervienen mecanismos de eliminación re-
nal y, en menor grado, hepático. Por consiguiente, la re-
lación dosis-efecto no es lineal ya que la actividad anti-
coagulante aumenta en forma desproporcionada a
medida que aumenta la dosis. La semivida es tanto
dosis-dependiente como tiempo-dependiente, aumen-
tando tanto si se aumenta la dosis como la duración
de la administración. Este aumento de la semivida
es debido al hecho de que, conforme aumenta la dosis
de heparina, disminuye su aclaramiento. Los valores
de semivida oscilan entre 30 min y 2 horas, según la vía
y dosis administrada.
Por lo tanto, alargar la semivida mediante un aumento
de dosis tiene el riesgo de producir fenómenos de grave
hipocoagulabilidad; por ello se prefiere en estos casos la
perfusión IV constante con la que, en 1 o 2 horas, se con-
sigue un nivel estable. Para lograr una acción intensa e
inmediata, esta infusión suele ir precedida de una dosis
de choque (bolo) por vía IV.
4.2. Heparinas de bajo peso molecular
A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto ín-
dice de biodisponibilidad cuando se administran por vía
SC (tabla 46-3), alcanzando sus máximos niveles plasmá-
ticos entre 2 y 4 horas. Se fijan mucho menos a las pro-
teínas plasmáticas y al endotelio vascular y, en cambio,
pasan a los tejidos a cuyas proteínas se fijan, aumentando
así su volumen de distribución. La cinética de eliminación
798 Farmacología humana
no es saturable, dependiendo principalmente de la ex-
creción renal. Las semividas varían según el preparado
utilizado, pero en su conjunto son superiores a las de la
heparina estándar.
4.3. Situaciones especiales
Ninguna heparina atraviesa la barrera placenta-
ria, por lo que cualquiera de ellas es el tratamiento de
elección durante el embarazo, especialmente en el pri-
mer y tercer trimestres. El factor que más modifi-
ca la cinética de las heparinas es la insuficiencia renal,
especialmente la de las heparinas de bajo peso mole-
cular; la semivida puede alcanzar un valor doble del
basal.
En caso de embolia pulmonar es preciso incrementar
la dosis de heparina en mayor proporción que en el caso
de trombosis de venas profundas.
5. Reacciones adversas
5.1. Heparina no fraccionada
La más frecuente e importante es la hemorragia. El
riesgo de que aparezca depende de variosfactores: a)
dosis de heparina y respuesta anticoagulante del pa-
ciente: el riesgo es mucho mayor cuando se administra
en grandes dosis terapéuticas que en pequeñas dosis
profilácticas; b) vía de administración; c) condición clí-
nica del paciente (historia previa de úlceras o de he-
morragia cerebral, etc.), y d) uso concomitante de
antiplaquetarios o fibrinolíticos. Numerosos estudios
sugieren que es más fácil que la hemorragia se produz-
ca cuando los controles biológicos están prolongados
excesivamente, aunque esta relación no es aún defini-
tiva.
La heparina produce trombopenia. Puede aparecer
una forma temprana, leve y reversible, cuyo mecanismo
es incierto, o una forma grave (< 100.000 plaquetas/
mm3), debida a un mecanismo inmunológico, que gene-
Tabla 46-4. Contraindicaciones del uso de anticoagulantes
1. Absolutas
Hemorragia gastrointestinal actual
Hemorragia cerebral o intraocular reciente
Pericarditis
Embarazo (para los anticoagulantes orales, no para la he-
parina)
2. Relativas
Alteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas, p. ej., 
enfermedad hepática)
Historia de hemorragia gastrointestinal
Trombocitopenia
Interacciones (v. II, C, 4)
ralmente aparece tras 5-15 días de tratamiento y que pre-
senta un riesgo elevado de aparición de complicaciones
trombóticas. La forma grave es poco frecuente, pero se
recomienda la vigilancia del recuento de plaquetas cada
3-6 días.
La osteoporosis puede aparecer después de trata-
mientos prolongados (más de 3 meses) y a dosis elevadas.
Son poco frecuentes las lesiones dérmicas, urticariales,
papuloeritematosas y necrosis de la piel, así como las
reacciones de hipersensibilidad.
5.2. Heparinas de bajo peso molecular
Las complicaciones hemorrágicas que presentan son
similares o menores que con la heparina no fraccionada,
pero tienen el inconveniente de que no se conoce con
certeza la capacidad del sulfato de protamina para neu-
tralizar cada una de estas heparinas. Es menor la inci-
dencia de trombopenia reversible y mucho menor la de
la forma grave. También parece menos probable la apa-
rición de osteoporosis, aunque los estudios no son con-
cluyentes.
Las contraindicaciones de los anticoagulantes, en ge-
neral, figuran en la tabla 46-4.
6. Dosificación
6.1. Heparina no fraccionada
Es el anticoagulante de elección, utilizada por vía IV,
cuando se necesita un efecto rápido. La sal sódica se uti-
liza especialmente en perfusión IV, y la cálcica en admi-
nistración SC.
Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica se
utiliza la vía SC a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, se-
gún los factores de riesgo del paciente. Hay indicaciones,
sin embargo, que precisan dosis ajustadas a los resulta-
dos del TTPA-R (v. 7), para mantenerlo entre valores de
1,3 a 1,5.
Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica
se recomienda la vía IV. Puede administrarse de forma
intermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/kg/4 h), o en infu-
sión continua mediante bomba. Siempre que los recur-
sos lo permitan (disponibilidad de bomba de infusión,
vigilancia estricta, etc.) es aconsejable utilizar la bomba
ya que, según algunos estudios, la administración inter-
mitente origina más episodios hemorrágicos. En infu-
sión continua, la dosis es de 18 UI/kg/h, precedida de
un bolo de 70-80 UI/kg. Si se utiliza la vía subcutánea
para el tratamiento y se requiere un efecto inmediato,
la dosis inicial (17.500 UI) debe acompañarse de un bolo
IV de 70-80 UI/kg, ya que los niveles plasmáticos de he-
parina circulante sólo se alcanzan después de que los re-
ceptores de la superficie celular quedan saturados, bien
por una dosis de choque importante o por el efecto
acumulativo de cierto número de dosis terapéuticas
(v. 4.1.).
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 799
Los controles biológicos deben ser realizados después
de más de 6 horas del inicio del tratamiento en infusión
continua, y en el tiempo medio entre dos dosis en la forma
intermitente, ajustando las dosis siguientes a los resulta-
dos obtenidos.
6.2. Heparinas de bajo peso molecular
Se usan principalmente para la profilaxis de la en-
fermedad tromboembólica, por vía SC y en una sola do-
sis diaria de 2.000-3.000 UI anti-Xa. En situaciones de
alto riesgo trombótico se pueden subir a 4.000-5.000 UI
anti-Xa. En el tratamiento de la trombosis venosa pro-
funda, se pautan las dosis en relación con el peso del
paciente. No se precisan controles de laboratorio.
7. Control de dosificación
Aunque no hay datos concluyentes sobre la exigencia
de un control biológico de la heparinoterapia, se reco-
mienda hacerlo más para asegurar una dosis antitrom-
bótica eficaz que para evitar una posible complicación
hemorrágica. El control se realiza mediante el test del
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), ex-
presado como relación paciente/control (TTPA-R). Este
test es sensible al efecto inhibidor de la heparina sobre la
trombina (anti-IIa) y factores Xa y IXa (anti-Xa y anti-
IXa), fundamentalmente. En general, los resultados del
test mantienen una buena correlación con las concentra-
ciones plasmáticas de heparina, por lo que sirven para
modificar la dosis. Como ya se ha indicado anteriormente,
cuando la heparina se administra de forma intermitente,
los controles se realizan en el tiempo que media entre dos
dosis y en la dosificación profiláctica, los controles no son
necesarios.
Las diferentes cefalinas comerciales utilizadas en el laboratorio va-
rían en su sensibilidad respecto a la heparina, por lo que se aconseja
que cada laboratorio calibre el intervalo terapéutico adecuado según
el reactivo utilizado, de forma que el TTPA-R esté entre 1,5 y 3, que
equivale a un nivel de heparina entre 0,3 y 0,5 UI/ml. En la práctica
diaria, el hecho de que se realice el TTPA en vez de usar métodos cro-
mogénicos basados en la neutralización del factor Xa (actividad anti-
Xa) o de la trombina (actividad anti-IIa) se basa en que es un test más
sencillo y rápido. En caso de no conseguir intervalos terapéuticos con
la dosificación del TTPA a pesar de administrar dosis altas de hepa-
rina, se realizará el test anti-Xa con el que se obtienen resultados más
precisos. En diversas enfermedades, entre ellas los procesos trombó-
ticos agudos, se pueden encontrar niveles elevados de factor VIII
como reactante de fase aguda, que pueden dar lugar a unos resulta-
dos del TTPA inferiores a los que corresponderían a los niveles de he-
parina.
Antagonista de la heparina no fraccionada. Es el
sulfato de protamina, un péptido rico en grupos bási-
cos que neutralizan los grupos ácidos de la heparina;
se combina con ella en proporción 1:1, inhibiendo
la actividad anticoagulante. Para ello debe calcularse
la cantidad de protamina necesaria para neutralizar la
heparina presente en sangre, porque ésta varía en
función del tiempo transcurrido desde su administra-
ción.
La protamina se administra por vía IV diluida en
100 ml de suero salino, a pasar en 15 min para evitar su
efecto hipotensor. Para neutralizar la heparina en infu-
sión continua, se administra la protamina a una dosis
que sea la mitad de la dosis/hora de heparina en mili-
gramos (100 UI de heparina = 1 mg). Para neutralizar la
heparina administrada intermitentemente, dependerá
del tiempo que ha pasado desde la última dosis; si es me-
nor de 30 min, se darán los mismos miligramos que se
han administrado de heparina y se rebajará a la mitad si
el intervalo es mayor.
C. ANTICOAGULANTES ORALES
1. Origen y estructura química
Fueron descubiertos al estudiar la causa de las he-
morragias espontáneas que sufría el ganado alimentado
con trébol dulce. Esta planta contiene dicumarol, cuya es-
tructura presenta una clara relación con la de la vitami-
na K (fig. 46-3). El dicumarol y otros derivados cumarí-
nicos pronto fueron incorporados a la terapéutica anti-
coagulante por tener la ventaja de ser activos por vía oral.
En la actualidad existen los siguientes grupos:
a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol,
acenocumarol o dicumalona, warfarina,fenprocumón y
biscumacetato.
b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona y dife-
nadiona.
En España se utilizan el acenocumarol y la warfarina.
Los dos poseen un carbono asimétrico, por lo que son óp-
ticamente activos y pueden existir en dos formas de es-
tructura diferente: la S(–) y la R(+). La síntesis de estos
compuestos origina productos racémicos con cantidades
idénticas de cada enantiómero, pero en el organismo cada
forma puede mostrar una potencia de actividad y una ci-
nética diferentes. El enantiómero S(–) de la warfarina es
2-5 veces más potente que el respectivo R(+), mientras
que el R(+)-dicumarol es más potente que el S(–) en parte
debido a causas cinéticas.
2. Mecanismo de la acción anticoagulante
A diferencia de la heparina, la acción anticoagulante
sólo se produce in vivo, requiriendo un período de laten-
cia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo funda-
mental es alterar la acción de la vitamina K, elemento
esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro
proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X.
Estas cuatro proteínas contienen ácido g-carboxiglutá-
800 Farmacología humana
mico, un aminoácido formado por la acción postransla-
cional de una g-glutamilcarboxilasa dependiente de vi-
tamina K sobre determinados residuos glutamilo. Los
residuos de g-carboxiglutámico se encuentran cerca de la
porción aminoterminal de las proteínas, en cantidad de
10 por molécula de protrombina y factor VII, y 12 por
molécula de factor IX y X. Estos residuos dotan a las pro-
teínas dependientes de vitamina K de la propiedad de fi-
jarse a las superficies de fosfolípido si existen iones
calcio (fig. 46-7). Esta fijación es esencial para activar
fisiológicamente los factores en los que la rotura de un
enlace peptídico específico convierte a un precursor de la
coagulación en una serín-proteasa. Así, por ejemplo, la
velocidad con que el factor Xa convierte la protrombina
en trombina aumenta en varios órdenes de magnitud si
hay calcio y fosfolípidos.
Hígado
–NH–CH–CO– –NH–CH–CO– –NH–CH–CO–
Hígado
(vitamina K)
Sangre
I
 CH2
I
 CH2
I
 COOH
I
 CH2
I
HOOC COOH
I
 CH2
I
 CH
OOC COO
Ca2+ Ca2+
–
–
–
–
Fosfolípidos
Fig. 46-7. Biosíntesis de los factores dependientes de la vita-
mina K y posible interacción con el Ca2+ y los fosfolípidos.
I
HCH
I
HCH
I
 COOH
CO2
Glu
O2
Carbo
KH2
R
OH
S S
SH SH
NAD(P)+
NAD
OH
Reductasa
Fig. 46-8. Interacción entre el metabolismo de la vitamina K y la
pendientes, en el microsoma hepático. Las dos reductasas asociada
subunidad común. Los anticoagulantes dicumarínicos in
Para que la vitamina K pueda actuar como cofactor
de la g-glutamilcarboxilasa, necesita estar en forma re-
ducida como hidroquinona, lo que se consigue mediante
una serie de quinona-reductasas (fig. 46-8). En una re-
acción que requiere O2 molecular, la hidroquinona me-
dia la cesión de un protón del carbono y del residuo glu-
tamilo de la proteína, adicionándose entonces CO2 a ese
carbono para formar el ácido g-carboxiglutámico. En
esta reacción se forma un epóxido de vitamina K que es
inactivo, pero otra enzima, la vitamina K-epóxido-re-
ductasa, reduce el epóxido para convertirlo de nuevo en
quinona activa.
Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhi-
bir las quinona-reductasas y la vitamina K-epóxido-re-
ductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendo
la cantidad existente de hidroxiquinona (activa) hasta que
se agota y las proteínas dependientes de vitamina K van
saliendo al plasma en forma sólo parcialmente carboxi-
lada, es decir, inactivas. De hecho, es posible obtener an-
ticuerpos diferentes frente a la protrombina plenamente
carboxilada y frente a la anormal, lo cual es la base de un
moderno inmunoanálisis durante el tratamiento con di-
cumarínicos, o para el diagnóstico de enfermedades he-
páticas en las que los hepatocitos producen protrombina
anormal.
Además de las cuatro proteínas señaladas, existen
otras cuya g-carboxilación depende también de la vi-
tamina K: en el hígado (C, S, M y Z), el hueso (osteo-
calcina) y otros tejidos. El papel de las proteínas C y S
como inactivadoras de los factores VIIIa y Va de la coa-
gulación se ha descrito en A, 2.
I
HCH
I
 HC–COOH
I
 COOH
Gla
xilasa
KO
R
O
O
II
II
O
R
O
II
II
O
SH SH
S S
Epóxido-
reductasa
(P)H
 carboxilación del ácido glutámico en los factores vitamina K-de-
s a ditioles pueden representar la misma enzima o compartir una
hiben fuertemente la actividad de estas dos unidades.
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 801
3. Características farmacocinéticas
Su conocimiento es importante porque existe una re-
lación estricta entre la forma libre y la actividad an-
ticoagulante, que se puede valorar con el tiempo de pro-
trombina. Además, existen múltiples factores endógenos
(fisiológicos y patológicos) y exógenos (dieta y otros fár-
macos) que, al modificar los procesos farmacocinéticos y
farmacodinámicos de los anticoagulantes orales, alteran
la coagulación en sentido hemorrágico o en sentido trom-
bótico.
Existe un retraso entre el momento en que se alcanza
la concentración máxima en sangre y la respuesta tera-
péutica medida en tiempo de protrombina. Este retra-
so se debe a dos factores: a) al tiempo necesario para
que se alcancen los niveles estables, de acuerdo con su
semivida, y b) al tiempo que debe transcurrir hasta que
se agoten los factores de coagulación, cuyas semivi-
das son de 6 horas para el factor VII, 24 horas para el
factor IX, 40 horas para el factor X y 60 horas para
el factor II.
Aunque todos se absorben bien por vía oral, su ve-
locidad es variable según el preparado y según el pa-
ciente; el acenocumarol presenta un tmáx de 1-3 horas, y
la warfarina de 3-9 horas (tabla 46-5). Se unen in-
tensamente a proteínas (> 95 %), atraviesan la barrera
placentaria y están presentes en la leche materna. Se eli-
minan principalmente por metabolización. La semivida
del acenocumarol racémico oscila entre 5 y 9 horas, pero
la forma R(+) se elimina unas 10 veces más lentamente
que la forma S(–), lo que quizá sea una de las causas de
su mayor actividad anticoagulante. Tarda 1,5-2 días en
actuar y su efecto desaparece unas 36 horas después de
suspender su administración. La warfarina se adminis-
tra como mezcla racémica de sus dos enantiomorfos,
R(+) y S(–), siendo su semivida de unas 40 horas. Am-
bas se metabolizan casi por completo en el retículo
endoplásmico (fracción microsómica) del hepatocito,
pero no sólo lo hace cada una a velocidades distintas
sino que además sufre muchas variaciones de un indivi-
duo a otro.
La forma S(–) sufre hidroxilación y se convierte en
7-hidroxiwarfarina, con una semivida en la especie hu-
mana de unas 32 horas, mientras que la forma R(+) se
metaboliza por reducción en derivados alcohólicos, par-
cialmente activos, con una semivida de 54 horas. El fen-
Tabla 46-5. Características farmacocinétic
tmáx Unión proteínas
(h) (%)
Acenocumarol 1-3 97
Fenprocumón 99
Warfarina 3-9 97
a La forma R(+) se elimina unas 10 veces más lentamente que la S(–).
procumón tiene una semivida extraordinariamente larga:
4-9 días.
4. Variabilidad en, la respuesta e interacciones
Existe una buena correlación entre dosis y nivel plas-
mático, y entre nivel y respuesta anticoagulante en in-
dividuos normales, pero cuando la terapéutica se pro-
longa durante mucho tiempo —lo que ocurre con
frecuencia— aparecen variaciones en la respuesta a una
misma dosis, lo que origina problemas prácticos y no po-
cos quebraderos de cabeza al médico y su paciente. Al-
gunas de estas variaciones se deben al paciente que no
sigue bien la pauta prescrita, otras al laboratorio cuyos
métodos de valoración no son constantes, pero otras ve-
ces se debe a cambios en la afinidad del receptor, a va-
riaciones en los niveles endógenos de vitamina K o de
los factores de coagulación que de ella dependen y, fi-
nalmente,a otros factores que afectan su propia farma-
codinamia.
El anticoagulante mejor estudiado en este aspecto ha
sido la warfarina y a ella se referirá buena parte de lo que
a continuación se estudia, pero dada la similitud estruc-
tural del acenocumarol (probablemente, el más emplea-
do en España), pueden aplicarse a él los mismos concep-
tos (tabla 46-6).
A lo largo de un tratamiento prolongado con anti-
coagulantes orales pueden cambiar los niveles endógenos
de vitamina K como consecuencia de modificaciones en
la dieta (alimentos pobres o ricos en vitamina K) o en la
capacidad absortiva (síndromes de pobre absorción en
grasa y diarreas); el estado de la función hepática puede
fluctuar, lo cual repercute sobre el metabolismo de la vi-
tamina K, de los factores de la coagulación dependientes
de ella y del propio anticoagulante. Es también muy pro-
bable que en el curso del tratamiento haya que utilizar
otros fármacos, sea de forma continuada o intermitente,
a causa de otras enfermedades o molestias que aparez-
can. Estos fármacos acompañantes son fuente de nu-
merosas interacciones, de carácter farmacocinético o
farmacodinámico. Aunque existen listas interminables de
interacciones, es preciso restringirlas a las que clínica-
mente han demostrado tener una clara repercusión. Las
interacciones de carácter farmacodinámico se refieren a
modificaciones en el estado de la vitamina K y de los fac-
tores endógenos dependientes de ella, a modificaciones
as de los principales anticoagulantes orales
Semivida Efecto máximo Duración del efecto
(h) (h) (días)
5-9a 36-48 1,5-2
96-216 48-72 7-14
30-40 36-72 4-5
802 Farmacología humana
provocadas por fármacos sobre las funciones cardíaca,
hepática y renal, con la consiguiente repercusión sobre la
síntesis de estos elementos, o a modificaciones provoca-
das sobre otros parámetros de la hemostasia y la coagu-
lación (cambios en la función plaquetaria o en la fibrinó-
lisis).
Las interacciones de carácter farmacocinético tienen
que ver con cambios inducidos sobre la absorción, la
unión a proteínas y la excreción del anticoagulante, con
especial importancia en los cambios del metabolismo
(inducción o inhibición). En la tabla 46-6 se describen
las interacciones más importantes y su mecanismo.
Cabe destacar la importancia clínica que puede alcan-
zar la interacción estereoespecífica. La warfarina S es
5 veces más potente que la R; por lo tanto, fármacos
que inhiban el aclaramiento metabólico del isómero
S prolongarán el tiempo de protrombina mucho más
que los que inhiban el aclaramiento del isómero R (ta-
bla 46-6).
El mejor modo de evitar el riesgo que entrañan las in-
teracciones (sean las hemorragias o la formación de trom-
bos) es preverlas siempre que se incorpore o se suprima
un fármaco de los señalados u otro nuevo cuyo riesgo po-
tencial se desconozca. Procede en estos casos extremar
las exploraciones de laboratorio.
Tabla 46-6. Fármacos que alteran el tiempo de protrombina 
Mecanismos farmacocinéticos Mecanismos far
(modifican los niveles de warfarina) (modifican los niv
1. Prolongan el tiempo de protrombina 1. Prolongan el tie
a) Inhibición estereoselectiva del a) Inhibición de la 
aclaramiento de isómero S cíclica de vitam
Fenilbutazona Cefalosporinas d
Metronidazol generaciones
Sulfinpirazona b) Otros mecanism
Cotrimoxazol Clorfibrato
Disulfiram c) Inhibición de la 
b) Inhibición estereoselectiva del Heparina
aclaramiento de isómero R d) Aumento del me
Cimetidina factores de la 
Omeprazol Tiroxina
c) Inhibición no estereoselectiva
del aclaramiento de isóme-
ros R y S
Amiodarona
2. Reducen el tiempo de protrom- 2. Inhiben la funció
bina Aspirina y otros
a) Reduce la absorción Ticlopidina
Colestiramina Moxalactam
b) Aumentan el aclaramiento me- Carbenicilina y a
tabólico de otras penic
Barbitúricos
Primidona
Rifampicina
Griseofulvina
Carbamazepina
Según Hirsch, 1991.
5. Reacciones adversas
La principal es la hemorragia, en forma visible u ocul-
ta. Cuando el tiempo de protrombina es normal, la he-
morragia puede deberse a un traumatismo o ulceración
previa, y suele ser más abundante. Cuando el tiempo de
protrombina está descendido, aparecen hemorragias es-
pontáneas en localizaciones muy dispares: gastrointes-
tinales, renales, mucosas, cerebrales, uterinas, hepáti-
cas y pulmonares. Estas hemorragias guardan relación
con la concentración de anticoagulante; precisamente,
la dificultad de mantener un nivel constante debido a
los múltiples factores individuales (fisiológicos, dietéti-
cos y yatrógenos) dificulta esta forma de terapéutica y
es causante de un no pequeño índice de morbididad, de
ahí que, por cómoda que aparentemente resulte, la de-
cisión de instaurar la terapéutica con anticoagulantes
orales exige una previsión y una planificación en la que
se tengan en cuenta todas las circunstancias persona-
les de cada paciente, incluida la necesidad de que éste
efectúe un buen cumplimiento, y el buen seguimien-
to por parte del médico. El uso concomitante del ácido
acetilsalicílico, que altera la función plaquetaria y pro-
duce lesiones gástricas, aumenta la posibilidad hemo-
rrágica.
por interactuar con la warfarina, y mecanismos de interacción
macodinámicos
eles de warfarina) Mecanismos desconocidos
mpo de protrombina 1. Prolongan el tiempo de protrombina
interconversión a) Interacción demostrada
ina K Eritromicina
e 2.a y 3.a Esteroides anabolizantes
b) Interacción menos convincente
os Ketoconazol
Fluconazol
coagulación Isoniazida
Piroxicam
tabolismo de Tamoxifeno
coagulación Quinidina
Fenitoína
n plaquetaria 2. Inhiben la función plaquetaria
 AINE Penicilinas
Griseofulvina
ltas dosis
ilinas
46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 803
Otras reacciones más raras son: diarrea, necrosis del
intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel
que empieza por equimosis extensas y dolores en la
parte inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3.o y el
10.o día de tratamiento, y está asociada sobre todo a dé-
ficit de proteína C y proteína S. Las indandionas pro-
ducen reacciones de hipersensibilidad en el 1-3 % de
los enfermos tratados (leucopenia, agranulocitosis, pi-
rexia, erupción cutánea y necrosis tubular renal) que
obligan a retirar el fármaco. Como atraviesan la barrera
placentaria, actúan sobre el embrión y el feto. En el pri-
mer trimestre pueden ocasionar un cuadro fetal (10 %)
con hipoplasia nasal, obstrucción de vías respirato-
rias superiores, calcificación condral generalizada y,
en ocasiones, retraso mental. En el tercer trimestre
reducen los factores fetales dependientes de vitami-
na K, pudiendo ocasionar hemorragias en el recién na-
cido.
Las contraindicaciones de los anticoagulantes, en ge-
neral, figuran en la tabla 46-4.
6. Dosificación y su control
El acenocumarol se administra el primer día a la do-
sis de 4 mg en una sola dosis, el segundo otros 4 mg,
y después de acuerdo con el tiempo de protrombina
y el INR, tal y como se explica en la página siguiente
(tabla 46-7). La warfarina se administra a la dosis ini-
cial de 6-8 mg/día en una sola dosis diaria durante
varios días, hasta alcanzar el intervalo de unidades
INR. Después se administra la dosis diaria de mante-
nimiento.
La terapéutica anticoagulante oral precisa un cuida-
doso control analítico ya que hay una gran variabilidad
individual en la respuesta, no predecible por peso, edad,
etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosis
ineficaz, adecuada y excesiva (bajo índice terapéutico).
El test más comúnmente empleado es el tiempo de pro-
trombina. Su oscilación responde a los cambios en los
factores II, VII y X en proporción a sus semividas res-
pectivas. El reactivo utilizado para su dosificación es
una tromboplastina. Hay una gran variabilidad entre
Tabla 46-7. Intensidad de la anticoagulación oral: valores re-
comendados de INR
INR
Tratamiento de
Trombosis venosa profunda 2,0-3,0
Trombosis de la vena subclavia 2,0-3,0
Embolia pulmonar 2,0-3,0
Profilaxis de la enfermedad tromboembólica
sistémica