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I. INTRODUCCIÓN
Aunque a veces ha sido considerada una «enfermedad
asintomática» o un parámetro físico definido más o me-
nos arbitrariamente, no cabe la menor duda de que la hi-
pertensión se puede considerar una entidad nosológica
bien definida y de valor pronóstico incuestionable. Las
consecuencias médicas de no tratarla, consideradas en
términos de tasas de mortalidad y morbilidad, se mani-
fiestan dando lugar a un riesgo tres veces superior de pa-
decer enfermedad coronaria, fallos cardíacos y acciden-
tes cardiovasculares en general. Así pues, lo que se
pretende mejorar con el empleo de los agentes antihi-
pertensores es la disminución de esta probabilidad de pa-
decer estos riesgos, más que el tratamiento propiamente
dicho de una condición sintomática específica. En otras
palabras, un fármaco antihipertensor no es simplemente
un agente hipotensor con un perfil asumible de efectos
adversos. Tiene que ser capaz de modificar el curso na-
tural del estado hipertensivo y prevenir las complicacio-
nes de la hipertensión, razón principal del tratamiento.
En nuestro país, las enfermedades cardiovasculares son
la primera causa de fallecimientos (próximas al 50 % de
todas las causas de muerte), por lo que un abordaje de los
principales factores de riesgo relacionados —modifica-
ciones de estilos de vida insanos que conducen a la obe-
sidad, moderación en la ingesta de sodio y alcohol, taba-
quismo e hipertensión— se presenta como una necesidad
terapéutica de primer orden. 
El tratamiento médico de la hipertensión se inicia con
la introducción de los simpaticolíticos y bloqueantes gan-
glionares en la década de los cincuenta. Posteriormente
se introduce el empleo de los diuréticos tiazídicos e hi-
dralazina, conociéndose a partir de entonces una sucesiva
e ininterrumpida serie de fármacos hipotensores dotados
de mecanismos de acción diversos, eficacia generalmente
similar y de reacciones adversas diferentes. En efecto, los
distintos fármacos antihipertensores tienen que dar lu-
gar, finalmente, a una reducción del gasto cardíaco, una
disminución de las resistencias periféricas o, en mayor o
menor grado, ambos efectos simultáneamente. Puesto
que los mecanismos posibles para obtener cualquiera de
estas acciones son múltiples, resulta obvio que la gama
39
Fármacos antihipertensores
J. Galiana y M. Gil
de efectos colaterales pueda ser muy diversa, como de he-
cho ocurre. Con el transcurso del tiempo y por la evolu-
ción de los criterios terapéuticos acordes con el desarro-
llo de la Farmacología, numerosos fármacos han perdido
su vigencia, por lo que no recibirán en este capítulo más
que una referencia breve. Así ocurre con los agentes hi-
potensores denominados «de acción central», con los
«bloqueantes periféricos de la neurona adrenérgica» y
con la mayor parte de los «vasodilatadores directos».
Durante muchos años, se había pensado que la eleva-
ción de la presión diastólica tenía mayor significación que
la elevación de la presión sistólica, en orden a determi-
nar mayores riesgos de enfermedad cardiovascular. En la
actualidad, sin embargo, se acepta que una elevación
mantenida de la presión sistólica tiene, al menos, tanta
importancia como la atribuida a la diastólica. Por ello, ac-
tualmente se define la hipertensión como una elevación
mantenida de las cifras tensionales diastólicas y sistólicas
por encima de 90 y 140 mm Hg, respectivamente. Los dis-
tintos niveles de gravedad —estadios 1, 2, 3 y 4— se co-
rrelacionan con cifras tensionales diastólicas y sistólicas
progresivamente elevadas (tabla 39-1). Otras clasifica-
ciones consideran asimismo el grado de repercusión vis-
ceral que se asocia a la elevación de cifras tensionales. Es-
tas consideraciones pueden constituir una ayuda para la
selección adecuada del antihipertensor idóneo para un
paciente concreto.
Existen cinco grandes grupos de fármacos antihiperten-
sores de interés destacado, a saber: diuréticos, bloquean-
tes b-adrenérgicos, antagonistas del calcio, bloqueantes
a-adrenérgicos periféricos e inhibidores de la enzima con-
671
Tabla 39-1. Grados de hipertensión arterial según valores
tensionales en mayores de 18 años
Sistólica (mm Hg) Diastólica (mm Hg)
Normal elevada 130-139 85-89
Hipertensión
Estadio 1 (leve) 140-159 90-99
Estadio 2 (moderada) 160-179 100-109
Estadio 3 (grave) 180-209 110-119
Estadio 4 (muy grave) ³ 210 ³ 120
672 Farmacología humana
vertidora de la angiotensina. Numerosos fármacos exhi-
ben también propiedades antihipertensoras de interés,
pero quedan relegados a una categoría menor desde el
punto de vista terapéutico. Todos actúan disminuyendo
el gasto cardíaco y/o las resistencias vasculares periféri-
cas por mecanismos de acción no siempre suficiente-
mente conocidos y generalmente de naturaleza multifac-
torial (fig. 39-1). Así, por ejemplo, algunos fármacos que
actúan sobre el corazón o sistema vascular también pue-
den ejercer alguna actividad a la altura del SNC o por el
sistema endocrino. Otros, por el contrario, ejercen su ac-
ción principal sobre el medio interno, equilibrio hidro-
electrolítico o metabolismo, y los cambios vasculares o
cardíacos son una consecuencia de dicha acción. Para ma-
yor complejidad, no pocos mecanismos desencadenan fe-
nómenos adaptativos, razón por la cual estos mecanismos
y, más aún, los efectos que desencadenan pueden ser di-
ferentes si se consideran a corto o a largo plazo. Este he-
cho es de gran relevancia para estos fármacos, toda vez
que su empleo, generalmente, se supone que ha de ser
crónico.
Noradrenalina
Nervios
simpáticos
NA
SNC
Clonidina
MetReserpina
Guan
b-Bloqueantes
a-BloqueNA
–
–
–
–
–
–
–
+
+
+ +
+
+
Antagonistas del
calcio Hidralazina
Fig. 39-1. Principales puntos de actuación de los medicamentos
continua: acció
II. FÁRMACOS DIURÉTICOS
Los diuréticos más utilizados para el tratamiento de la
hipertensión son las tiazidas y su derivado, la clortalidona,
y los diuréticos del asa (tabla 39-2). Si bien todos incre-
mentan la pérdida de sal y agua con la consiguiente
reducción del volumen plasmático a corto plazo, unos
y otros actúan de manera diferente a nivel renal (v.
cap. 47). En lo que se refiere a la acción antihipertensora,
la diferencia principal entre ellos estriba en que las tiazi-
das precisan de una función renal aceptable para tener
efecto (creatinina sérica menor de 2,5 mg/dl o aclara-
miento de creatinina mayor de 30 ml/min), mientras que
los diuréticos del asa incluso pueden actuar con función
renal disminuida. La acumulación de ácidos orgánicos en-
dógenos en la insuficiencia renal da lugar a un bloqueo
del propio transporte tiazídico en el túbulo proximal, con
pérdida de la respuesta.
Las tiazidas interfieren en el transporte de sodio en el
segmento de dilución cortical de la nefrona, incremen-
tando la eliminación de sodio, cloruros y agua; asimismo
ildopa
etidina
b-Bloqueantes
antes
–
–
–
+
Renina
Angiotensinógeno
Angiotensina I
Angiotensina II
ECA
IECA
Bradicininas
Cininas
inactivas
Diuréticos
 antihipertensores. Línea continua: acción facilitadora; línea dis-
n inhibidora.
39. Fármacos antihipertensores 673
aumenta la excreción de potasio, magnesio, fosfatos,
bromuros y yodo. De forma paralela, se produce un des-
censo tensional dosis-dependiente, hasta un máximo de
30 mg/día de hidroclorotiazida —o equivalente—, dosis
por encima de la cual no se obtienen efectos hipotenso-
res proporcionados. Este descenso tensional se atribuye
inicialmente a la disminución del volumen extracelular,
del volumen plasmático y del gasto cardíaco, parámetros
que descienden respecto a los valores iniciales. Sin em-
bargo, la administración continuada durante semanas
lleva hacia una recuperación, no total, de los valores pre-
vios. Las resistencias vasculares periféricas disminuyen y
por ello se tiende a restaurar el valor previo de gasto car-
díaco e incluso aumenta moderadamente. La acción an-
tihipertensiva, en definitiva, se atribuye a la dilatación
arteriolar y consiguiente disminución de resistencias pe-riféricas, por disminución del contenido celular en sodio
y disminución de la excitabilidad.
Los diuréticos, en estudios clínicos controlados y a
largo plazo, han demostrado ser capaces de reducir la
morbilidad y mortalidad cardiovasculares, así como to-
das las causas de mortalidad. Incluso en estudios clínicos
que incluyen evaluaciones ecocardiográficas se ha de-
mostrado que la clortalidona disminuye la masa ventri-
cular izquierda. Este efecto disminuidor de la hipertrofia
ventricular izquierda, descrito en pacientes jóvenes y an-
cianos, completa la gama de acciones que hacen de este
grupo la base del tratamiento antihipertensor, en mono-
terapia o en esquemas de tratamiento combinado con
otros agentes.
Tabla 39-2. Dosis de los diuréticos más utilizados en el trata-
miento de la hipertensión arterial
Dosis diaria (mg)
Tiazidas y análogos
Bendroflumetiazida 2,5-5
Clopamida 1-2
Clorotiazida 125-500
Clortalidona 12,5-50
Hidroclorotiazida 12,5-50
Indapamida 2,5-5
Metolazona 2,5-5
Politiazida 1-2
Quinetazona 50
Triclormetiazida 2-4
Xipamida 10-20
Diuréticos del asa
Bumetanida 1
Furosemida 20-40
Torasemida 5
Ahorradores de potasio
Amilorida 5-10
Espironolactona 25-100
Triamtereno 50-150
La hidroclorotiazida y la clortalidona se utilizan co-
múnmente, por su eficacia antihipertensora, a dosis no-
tablemente inferiores a las propuestas hace años. Dosis
inferiores a 25 mg/día presentan una incidencia muy baja
de efectos adversos. Entre éstos destaca la producción de
trastornos electrolíticos, como hipocaliemia e hipomag-
nesemia, y metabólicos, como hiperuricemia e intoleran-
cia a la glucosa probablemente relacionada con la hipo-
caliemia. Desde hace años también se ha descrito que el
empleo de diuréticos a dosis elevadas altera negativa-
mente el perfil lipídico, en el sentido de incrementar las
tasas de colesterol y triglicéridos. Este efecto puede ser
atribuido a un aumento de la producción hepática, tal vez
por reducción en la sensibilidad a la insulina. Sin em-
bargo, numerosos estudios clínicos controlados más re-
cientes demuestran que, a dosis bajas y en administración
crónica, todos los efectos electrolíticos y metabólicos no
tienen lugar o resultan irrelevantes.
Los diuréticos ahorradores de potasio espironolactona
y amilorida poseen una actividad antihipertensora mo-
derada. La propiedad de reducir la eliminación renal de
iones K+ parece que produce mejores efectos que el su-
plemento de K+ sobre las concentraciones celulares de
éste. Por ello se utilizan ampliamente como medicación
combinada con las tiazidas y análogos en el tratamiento
de la hipertensión. 
Entre los efectos indeseables más comúnmente des-
critos para ambos fármacos destaca: sensación de can-
sancio, cefaleas, trastornos gastrointestinales, hipercalie-
mia, esto último especialmente en pacientes renales. Son
conocidos asimismo los efectos endocrinológicos de la es-
pironolactona, ginecomastia y trastornos menstruales (v.
cap. 47).
III. BLOQUEANTES b-ADRENÉRGICOS
Los fármacos bloqueadores de los b1-adrenoceptores
han mostrado utilidad terapéutica en un amplio número
de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la enfer-
medad isquémica coronaria, la hipertensión y, en algunos
casos, el fallo cardíaco crónico (v. caps. 16, 36, 38 y 40).
En su empleo como antihipertensores, desde el inicio de
los años setenta, se ha puesto de manifiesto su utilidad
para la prevención primaria de las complicaciones car-
diovasculares en el paciente hipertenso. Se trata de un
grupo de medicamentos sobre el cual existe una amplia
experiencia clínica, habiéndose consolidado como una
de las opciones de entrada para el tratamiento antihiper-
tensor. A pesar de ello, el mecanismo por el cual los
b-bloqueantes presentan esta acción antihipertensora no
está plenamente dilucidado.
Los b-bloqueantes disminuyen la fuerza contráctil del
miocardio, así como la frecuencia cardíaca, por lo que ini-
cialmente reducen el gasto cardíaco. Ello pone en mar-
cha un reflejo, mediante barorreceptores, que tiende a in-
crementar las resistencias vasculares periféricas, a pesar
674 Farmacología humana
de lo cual la tensión arterial desciende. Estos cambios pre-
coces son más evidentes con los b-bloqueantes despro-
vistos de actividad simpaticomimética intrínseca. Cuando
la administración se mantiene durante períodos prolon-
gados, persiste la acción hipotensora y bradicardizante.
Este efecto es de instauración gradual, así como su desa-
parición, una vez que el tratamiento se retira. Esta evo-
lución temporal del efecto representa una gran ventaja,
al permitir mayor separación entre las tomas y por ende
un cumplimiento más fácil del tratamiento. 
La acción antihipertensora participa de varios com-
ponentes. Para algunos, el efecto cardíaco b-bloqueante
propiamente dicho (v. cap. 16) puede ser el de mayor re-
levancia. Sin embargo, la actividad hiporreninémica, con
la disminución consecuente de la actividad angiotensi-
na II, así como los efectos sobre el SNC —en el sentido
de atenuar la activación adrenérgica— también pueden
ser relevantes, especialmente para los preparados más li-
posolubles, como el propranolol. No obstante, habida
cuenta que la eficacia antihipertensora es compartida por
todos los b-bloqueantes, independientemente del grado
de presentación de otras propiedades (liposolubilidad,
propiedades estabilizadoras de membrana y actividad
simpaticomimética intrínseca), el bloqueo de los recep-
tores b2 a nivel cardiovascular resulta la explicación más
plausible de la acción antihipertensora.
Producen regresión de la hipertrofia ventricular iz-
quierda en el paciente hipertenso tratado durante perío-
dos prolongados; sin embargo, en el momento actual la
importancia pronóstica y patógena de este efecto, sobre
el cual ha habido un interés creciente, está por dilucidar.
Los b-bloqueantes con mayor actividad simpaticomi-
mética intrínseca son carteolol, alprenolol, penbutolol,
oxprenolol, pindolol y acebutolol. Los efectos cardíacos
y hemodinámicos, así como los referidos a la circulación
periférica, varían según el grado de capacidad de esti-
mulación parcial de los propios b-adrenoceptores. Desde
un punto de vista teórico, si ha de utilizarse un b-blo-
queante, esta propiedad puede representar una ventaja
en pacientes con bradicardia, insuficiencia congestiva o
enfermedad vascular periférica. Asimismo, los efectos
metabólicos a largo plazo son menos intensos. Sin em-
bargo, las diferencias relativas a la regulación en el nú-
mero de receptores que se han observado experimen-
talmente, debidas a la actividad intrínseca, no se han
traducido en diferencias relevantes para el tratamiento
del paciente hipertenso. Únicamente se ha constatado
que la retirada brusca del b-bloqueante puede dar lugar
a fenómenos de activación adrenérgica (fenómeno de re-
bote), con riesgos para el paciente coronario. Es posible
que esta respuesta no sea homogénea para todos, en la
medida en que guarde relación con cambios en la densi-
dad de receptores.
En relación con el grado de selectividad por los re-
ceptores b1, hay que considerar que no todos los prepa-
rados utilizados en clínica están dotados de una especi-
ficidad absoluta, por lo que se pueden considerar no
selectivos o parcialmente selectivos. Evidentemente, los
efectos adversos se asocian en mayor grado al bloqueo
b2. Se han descrito, entre otros, disminución del flujo san-
guíneo renal de escasa significación clínica, hipertrigli-
ceridemia, hipersecreción de insulina, activación de la
glucogenólisis muscular que puede contribuir a causar
astenia y cansancio, así como una disminución de la ca-
pacidad para realizar ejercicios. En cualquier caso, lo más
destacable de su perfil indeseable lo representa su con-
traindicación en el paciente con asma, bronquitis crónica
—por el riesgo de broncospasmo— y también la con-
traindicación, de entrada, en el paciente con insuficien-
cia cardíaca. Los b-bloqueantes también producen efec-
tos indeseables a la altura del SNC caracterizados por
manifestaciones psíquicas,trastornos del sueño, pesadi-
llas, tendencia depresiva e impotencia. Estos efectos han
sido descritos preferentemente tras el empleo del pro-
pranolol, sin que se hayan documentado suficientemente
para todos los b-bloqueantes.
Si bien su eficacia en el tratamiento de la hipertensión
a largo plazo se encuentra sólidamente establecida en mo-
noterapia, al menos teóricamente se podría mejorar aña-
diendo un vasodilatador. Existen b-bloqueantes como
el labetalol que están dotados además de propiedades
a-bloqueantes, por lo que producen disminución de las
resistencias vasculares sin reducción del gasto cardíaco.
La actividad hipotensora es intensa y rápida, pero se
acompaña de la producción de hipotensión ortostática,
particularmente al inicio del tratamiento. Por ello, su in-
terés parece restringido a las urgencias hipertensoras. La
introducción de otros agentes análogos, como el carvedi-
lol y el celiprolol, tiende a corregir estas limitaciones.
IV. INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD
ANGIOTENSÍNICA
A. INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la
enfermedad hipertensiva son de naturaleza muy diversa.
Entre otros, el sistema renina-angiotensina desempeña
un papel nítido en la hipertensión renovascular y un pa-
pel importante en las demás formas de hipertensión, por
otra parte las más frecuentes. En el individuo normal, los
niveles de sodio son determinantes para definir la res-
puesta de este sistema, cuya función principal es man-
tener las cifras tensionales dentro de la normalidad, así
como regular el equilibrio hidroelectrolítico y el volumen
plasmático (v. cap. 21). Sin embargo, se sabe desde hace
años que la acción farmacológica de los inhibidores de la
enzima convertidora no se debe únicamente a la propia
inhibición enzimática, medida en el plasma, sino que exis-
ten otros sistemas renina-angiotensina, distintos del clá-
sicamente descrito, con una distribución tisular y una fun-
39. Fármacos antihipertensores 675
ción que les confieren un carácter paracrino (actuación
de las angiotensinas I y II sobre células próximas) y au-
tocrino (autorregulación por el efecto de la angiotensi-
na II sobre receptores de membrana de la propia célula
productora). Recientemente se ha destacado el posible
papel fisiopatológico de estos sistemas «locales» en la pro-
ducción de alteraciones propias de la evolución de la hi-
pertensión arterial, como por ejemplo la hipertrofia ven-
tricular izquierda, la fibrosis miocárdica (fenómenos de
remodelado ventricular), la hipertrofia muscular vascu-
lar y los cambios renales de carácter degenerativo. Si bien
es cierto que para que la angiotensina II produzca los cam-
bios ventriculares es precisa la existencia concomitante
de sobrecarga, están fuera de toda duda sus efectos como
factor «trófico».
Los inhibidores de la enzima convertidora de angio-
tensina (IECA) han sido descritos en los capítulos 21 y
36. El captopril, el zofenopril y el alacepril se unen al
grupo activo de la enzima a través de su grupo sulfhidrilo.
Otros IECA, como el fosinopril, ejercen su acción me-
diante un grupo fosfonilo, mientras que la mayoría de los
derivados introducidos con posterioridad presentan un
grupo carboxilo activo (fig. 39-2). Estas modificaciones
confieren diferencias en su comportamiento farmacoci-
nético e incluso farmacodinámico, en la medida en que
muestran mayor o menor afinidad por los diferentes sis-
temas renina-angiotensina. En cualquier caso, en el mo-
mento actual no presentan una heterogeneidad suficiente
que fundamente otros usos clínicos. Debido a su meca-
nismo de acción, descrito en el captítulo 21, los IECA dis-
minuyen los niveles de angiotensina II y de aldosterona
e incrementan las concentraciones de bradicinina. Se mo-
difican los equilibrios de todo el sistema, por lo que, ade-
más, aumentan la actividad renina y angiotensina I.
Los IECA ejercen una potente acción hipotensora por
disminución de las resistencias periféricas totales. Este
efecto, que se produce en los territorios arterial y venoso,
es resultante de la acción combinada sobre los sistemas
renina-angiotensina y del incremento en bradicinina, que
a su vez genera producción de óxido nítrico. No obstante,
el componente principal de la acción sería el primero, esto
es, el bloqueo de la conversión del decapéptido angio-
tensina I al octapéptido angiotensina II.
La mayor parte de los IECA actúan como profárma-
cos que precisan una transformación a nivel hepático
—desesterificación— previa a la posibilidad de ejercer su
actividad. Las excepciones a este respecto más destaca-
das son el lisinopril y el captopril. En la tabla 39-3 se re-
cogen las características principales de estos medica-
mentos.
Su eficacia antihipertensora se consigue tanto en forma
de monoterapia como combinada, especialmente con diu-
réticos y antagonistas del calcio, en pacientes de todas las
edades. No existen diferencias significativas entre ellos
en cuanto a su eficacia clínica, si bien existen diferencias
de tipo farmacocinético y de duración del efecto hipo-
tensor. Su eficacia está demostrada especialmente en el
paciente hipertenso con insuficiencia cardíaca congestiva
y en el paciente hipertenso con afectación renal y/o dia-
bético en el que han mostrado un claro efecto renopro-
tector (v. cap. 54). Sus reacciones adversas quedan reco-
gidas en la tabla 39-4.
B. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE LA ANGIOTENSINA II
La angiotensina II actúa por la estimulación de recep-
tores específicos, clasificados en dos subtipos que se de-
COOH
COOC2H5
II II
II
II
O
O
O
O O
O
II
O
H
HH
H
•
•
•
H
H
•
•
•
H
•
•
•
H
•
•
•
H
•
•
•
CC N
N
N
N
N
N
N N
CH3
CH3
CH2
HSCH2 CH2CH2C—N—C—C—N
CH2CH2CH2CH2—P—CH2—C—N
CH3CH2COOCHCH(CH3)2
CH2CH2—C——N—
CH2CH2—C——N—
COOH
COOH
COONa
COOH
COOH (CH2)4
NH2
Captopril Lisinopril
COOC2H5
C—C—N
Benazepril
Fosinopril
Enalapril
CI
OH
n-butilo
K+ –
Losartán
Fig. 39-2. Inhibidores de la enzima convertidora de angioten-
sina y antagonista del receptor angiotensínico.
676 Farmacología humana
nominan, respectivamente, AT1 y AT2, cuyas caracterís-
ticas, distribución y acciones que desencadenan al ser es-
timulados fueron descritas en el capítulo 21.
Los antagonistas de los receptores AT1 interactúan con
los aminoácidos del dominio transmembrana del recep-
tor, previniendo la unión del agonista. Asimismo, existe
un mecanismo que es el que da lugar a la desensibiliza-
ción de las células diana, consistente en la «interioriza-
ción» de los receptores. La unión de los antagonistas a es-
tos receptores previene este mecanismo, de tal manera
que su administración continuada no conlleva la pérdida
de sus efectos. Los antagonistas clínicamente útiles son
de carácter no peptídico ya que a diferencia de los peptí-
dicos (p. ej., la saralasina) poseen una biodisponibilidad
oral aceptable y una duración de acción mantenida. Se
emplea ya el losartán (fig. 39-2) y están en fase de estu-
dio otros como valsartán, irbesartán, eprosartán, cande-
sartán y telmisartán.
La absorción oral de la mayoría de los antagonistas
AT1 es aceptable, con un tmáx entre 1 y 4 horas. Circulan
por el torrente sanguíneo unidos en una elevada propor-
ción a las proteínas plasmáticas, albúmina especialmente.
Tabla 39-3. Principales ca
Profármaco Unión a la ECA tisular U
Grupo sulfhidrilo
Captopril No +
Grupo carboxilo
Benazepril Sí ++++
Cilazapril Sí —
Enalapril Sí ++
Espirapril Sí —
Lisinopril No ++
Perindopril Sí —
Quinapril Sí ++++
Ramipril Sí ++++
Grupo fosfonilo
Fosinopril Sí +
Tabla 39-4. Reacciones adversas de los IECA
Mayores
Neutropenia
Proteinuria
Insuficiencia renal
Angioedema
Toxicidad fetal
Hipotensión
Menores
Exantema cutáneo
Disgeusia
Tos
Metabólicas
Hipercaliemia
Toxicidad del litio
Esta elevada afinidad por la albúmina parece que es es-
pecífica de especie, razón por la cual se complican las po-
sibilidades de extrapolaciones entre especies. El losar-
tán, el compuesto más estudiado, se metaboliza princi-
palmenteen el hígado, mediante reacciones oxidativas y
de glucuronoconjugación. 
El losartán, a dosis diarias del orden de 50 mg, nor-
maliza las cifras tensionales en el paciente hipertenso, de-
mostrando una eficacia similar a la de los IECA. Presenta
un comienzo de acción más gradual, toda vez que carece
de los efectos potenciadores de la bradicinina. Esta dis-
minución tensional no se acompaña de taquicardia re-
fleja. Otros efectos sobre la esfera cardíaca también son
análogos a los de los IECA, pero se necesita la termina-
ción de diversos estudios multicéntricos para confirmar
en la especie humana los posibles efectos preventivos so-
bre la hipertrofia ventricular izquierda. De igual modo,
quedan por demostrarse los efectos favorables sobre la
progresión de alteraciones renales.
Habida cuenta de la mayor especificidad de los anta-
gonistas AT1 sobre el sistema renina-angiotensina que la
presentada por los IECA, no se ha descrito la producción
de tos, atribuida al aumento de bradicinina provocado
por éstos. Por la misma razón, pueden administrarse a pa-
cientes que hayan respondido con angioedema a la ad-
ministración de IECA. Sin embargo, el losartán y afines
comparten con los IECA los efectos adversos que de-
penden de la disminución en la actividad angiotensina II.
Al igual que ellos, están contraindicados durante el em-
barazo.
C. INHIBIDORES DE LA RENINA
Como se describe en el capítulo 21, los estudios de cris-
talografía tridimensional de rayos X han permitido
conocer la configuración espacial de la molécula de re-
nina y la localización de los «sitios» catalíticos, residuos
de aspártico, en los que radica la elevada especificidad
racterísticas de los IECA
nión a proteínas (%) Eliminación Intervalo de dosis (mg/día)
30 Renal 75-150
96 Renal/hepática 10-80
— Renal 2,5-5
50 Renal 5-40
— Hepática —
0 Renal 5-80
— Renal 4-8
35 Renal/hepática 5-40
56 Renal/hepática 2,5-20
95 Hepática/renal 5-40
39. Fármacos antihipertensores 677
de acción sobre el angiotensinógeno. Partiendo de modi-
ficaciones de la molécula del angiotensinógeno se han ob-
tenido inhibidores de la renina, específicos y potentes,
buscándose estados de transición análogos más estables
y resistentes a la acción catalítica de la renina. Con pos-
terioridad al péptido inhibidor de la renina (RIP), pri-
mero en demostrar efectos in vivo, se han desarrollado
otros fármacos en los que se mejora la biodisponibilidad
oral: enalkirén (potente hipotensor ocular, además), zan-
kirén, ciprokirén —de administración transdérmica— y
remikirén.
Disminuyen la actividad renina plasmática y producen
descensos de la tensión arterial en pacientes hipertensos,
de forma dosis-dependiente, pero no en normotensos. En
cualquier caso, todavía son necesarios más estudios para
validar su eficacia, conocer mejor su farmacocinética, es-
pecialmente el metabolismo, y definir su posible interés.
En el momento actual, se desconoce la posible significa-
ción funcional del aumento de prorrenina que ocasionan.
También producen otros efectos indeseables como nic-
turia, hipotensión excesiva y diarrea. Sin embargo, no se
puede descartar que en un futuro la asociación con IECA
pueda significar un enfoque secuencial, de consecuencias
sinérgicas, con gran potencial antihipertensor.
V. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Con posterioridad a la introducción de diuréticos y
b-bloqueantes, los antagonistas del calcio (v. cap. 37) fue-
ron introducidos en la terapéutica de la hipertensión, por
su eficacia antihipertensora, su ausencia de repercusio-
nes metabólicas y sus efectos positivos sobre las hiper-
trofias cardíaca y vascular que, como es sabido, pueden
complicar la evolución de la hipertensión.
El bloqueo de la entrada de Ca2+ por los canales de-
pendientes del voltaje de tipo L reduce la contractilidad
especialmente a la altura de los vasos de resistencia, pro-
vocando una reducción de las resistencias vasculares pe-
riféricas elevadas, no así de las normales. Esta diferente
acción puede estar relacionada con el hecho de que en la
hipertensión se ha descrito una prolongación anómala de
la activación de los canales de Ca2+ en las fibras lisas del
vaso arterial, lo cual las hace más sensibles a la acción de
los antagonistas del calcio. Esta hipersensibilidad puede
estar mediada, al menos en parte, por un aumento en la
producción de endotelina. También la existencia de un
medio rico en sodio puede favorecer la respuesta a los an-
tagonistas del calcio por aumento en el número de re-
ceptores.
En principio y a dosis terapéuticas, los antagonistas del
calcio carecen de acción significativa sobre el sistema ve-
noso, por lo que no determinan hipotensión ortostática,
presentando, sin embargo, efectos a nivel cardíaco. Así
ocurre especialmente con las dihidropiridinas (tipo nife-
dipina) durante el primer mes de tratamiento, las cuales
dan lugar a una respuesta mediante barorreceptores, con
taquicardia y aumento del gasto tras el descenso tensio-
nal. Este efecto es obviado con el verapamilo o el diltia-
zem, ya que sus acciones específicas sobre el corazón
—cardiodepresoras— interfieren en el reflejo barorre-
ceptor. Asimismo, derivados dihidropiridínicos más re-
cientes de tipo amlodipino o lacidipino, que producen una
acción hipotensora más gradual y menor efecto inotropo
negativo, provocan menos taquicardia refleja.
En modelos experimentales se ha demostrado que los calcio-anta-
gonistas inhiben la migración y multiplicación de células musculares li-
sas en el tejido arterial carotídeo y previenen la formación de depósi-
tos de colesterol en animales sometidos a sobrecarga dietética. Esta
inhibición de las respuestas proliferativas, también tiene su expresión
a nivel cardíaco. En efecto, disminuyen la fibrosis y limitan las concen-
traciones de hidroxiprolina en el tejido miocárdico. Estas acciones tie-
nen su traducción clínica en la reducción que se produce de la hiper-
trofia ventricular izquierda. A este respecto no todos los antagonistas
del calcio presentan la misma intensidad de acción. Diversos factores
guardan relación con el desarrollo y la regresión de esta anomalía. Así
por ejemplo, la duración de los tratamientos, el grado de masa ventri-
cular y grosor de la pared previos, la intensidad de la respuesta hipo-
tensora, la diversidad de estímulos tróficos —activación simpática y sis-
tema renina-angiotensina, entre otros— y los sesgos de método no han
permitido precisar las razones de las diferencias encontradas entre los
distintos antagonistas del calcio.
Los antagonistas del calcio en monoterapia muestran
una actividad antihipertensiva que fue motivo de su con-
sideración como primer escalón en la terapéutica anti-
hipertensiva de los años ochenta. Actualmente, se consi-
deran con una efectividad similar a la de los diuréticos,
b-bloqueantes o IECA, pero no son recomendables en
situaciones con altos niveles de renina (hiponatremias).
El interés clínico de estos agentes en el tratamiento de la
hipertensión, no obstante, se ha cuestionado de acuerdo
con datos discordantes obtenidos a partir de estudios far-
macoepidemiológicos sobre prevención secundaria de la
enfermedad coronaria. A este respecto, los preparados
de acción corta presentan mayores riesgos de provocar
respuestas simpáticas intermitentes y controles menos es-
tables de la presión arterial, durante las 24 horas del día.
En efecto, se ha puesto de manifiesto que un mismo
agente calcioantagonista puede variar notablemente en
sus perfiles farmacocinéticos, e incluso farmacodinámi-
cos, dependiendo de la formulación. La introducción de
preparados con efectos mantenidos puede llevar a la su-
peración de las objeciones planteadas (v. cap. 37, 4).
El efecto vasodilatador es de instauración rápida para
la mayoría de los agentes de este grupo y alcanza su efecto
máximo en pocas horas. Este mismo hecho es motivo de
ciertos efectos secundarios como cefaleas, sensación de
sofoco, mareos y taquicardia (como ya hemos visto). Las
reacciones adversas quedan descritas en el capítulo 37.
VI. BLOQUEANTES a-ADRENÉRGICOSSus principales características farmacológicas han sido
descritas en el capítulo 16. La estimulación a-adrenérgica
determina una respuesta presora que se previene por la
678 Farmacología humana
administración de los antagonistas, disminuyendo las re-
sistencias periféricas e implicando a los vasos de capaci-
tancia en los que, asimismo, producen relajación. Esta
respuesta hipotensora se registra tanto durante el reposo
como con el ejercicio y no se acompaña de cambios en el
gasto. Los a1-bloqueantes prazosina, terazosina y doxa-
zosina se pueden utilizar en el tratamiento de la hiper-
tensión arterial leve o moderada, presentando una efi-
cacia similar, en monoterapia, a otros compuestos de
primera fila. A diferencia de lo que ocurre en la utiliza-
ción como vasodilatadores para el tratamiento de la in-
suficiencia cardíaca congestiva, situación en que se de-
sarrolla taquifilaxia de naturaleza desconocida, como
antihipertensores no han demostrado tal limitación, in-
cluso tras 4 años de uso continuado. Presentan asimismo
una discreta actividad disminuidora de la masa ventricu-
lar izquierda. Junto a estas acciones se añaden efectos me-
tabólicos (tabla 39-5) de interés opcional. La doxazosina,
por ejemplo, ha demostrado poseer efectos beneficiosos
sobre el perfil lipídico: disminuye los niveles totales de
colesterol, triglicéridos y LDL. Incrementa las cifras
de HDL y el cociente HDL/colesterol total, efectos con-
firmados tanto en individuos normoglucémicos como en
diabéticos no insulinodependientes. Mejoran también los
síntomas obstructivos e irritativos en el paciente con hi-
pertrofia benigna de próstata (v. cap. 16). 
El efecto indeseable más común es la producción de
una acentuada hipotensión, particularmente de índole
postural. Puede cursar con cefalea, mareo y síncope, y el
riesgo es particularmente destacado con la primera dosis.
Más aún, el paciente anciano tratado asimismo con otros
antihipertensores —diuréticos y antagonistas del calcio—
o con cierto grado de depleción de volumen corren ma-
yor riesgo de padecer este cuadro. Se puede prevenir ini-
ciando el tratamiento con dosis mínimas —1 mg por vía
oral— a la hora de acostarse e incrementando gradual-
mente, cada 2 semanas, la dosis en función de la respuesta.
No es probable, que dosis superiores a los 20 mg/día me-
joren una respuesta no obtenida previamente.
VII. HIPOTENSORES
DE ACCIÓN CENTRAL
La utilización desde hace años de fármacos antihiper-
tensores como la a-metildopa y la clonidina, tanto en el
terreno experimental como en clínica, permitió profun-
Tabla 39-5. Efecto de los fármacos
Colesterol total
Antagonistas del calcio Sin cambios/disminución Sin ca
a1-Bloqueantes Disminución Dismi
b-Bloqueantes Sin cambios/aumento Sin ca
Diuréticos Aumento Aume
IECA Sin cambios/disminución Sin ca
dizar en el conocimiento sobre cómo el SNC interviene
en la regulación de la presión arterial. Básicamente, las
fibras del tracto solitario y el núcleo respectivo constitu-
yen la vía aferente que recoge señales desde los barorre-
ceptores periféricos del seno carotídeo y cayado de la
aorta. Las áreas bulbares presoras y depresoras integran
estas aferencias y corrigen, vía autonómica, la modifica-
ción inicial. Se ha considerado que los mecanismos bio-
químicos implicados son predominantemente de natura-
leza adrenérgica. Así, la a-metildopa, la clonidina y la
reserpina, entre otros, actuarían modificando la transmi-
sión adrenérgica a nivel central. El interés clínico de es-
tas sustancias disminuyó notablemente conforme se fue-
ron introduciendo y conociendo mejor los fármacos antes
descritos, especialmente porque el perfil de efectos ad-
versos, debidos precisamente a su actividad farmacoló-
gica central, implicaba un balance riesgo/beneficio cada
vez menos asumible. Sin embargo, todavía pueden tener
interés práctico como agentes de segunda o tercera línea,
así como en determinadas situaciones infrecuentes o en
terapia combinada.
La introducción reciente de nuevos fármacos activos a
nivel central (los derivados oxazolínicos) que interfieren
en mecanismos distintos a los anteriores ha reabierto el
interés por este grupo de fármacos antihipertensores.
Efectivamente, la rilmenidina y la moxonidina represen-
tan un nuevo grupo de hipotensores activos sobre el SNC
que actúan como agonistas de los receptores imidazolí-
nicos de tipo I.
A. CLONIDINA
La clonidina, el guanabenzo y la guanfazina presentan como activi-
dad principal la capacidad de estimular los a2-adrenoceptores en el SNC,
determinando una disminución de las descargas pre y posganglionares
en el sistema noradrenérgico, dando lugar a hipotensión, bradicardia y
disminución del gasto cardíaco. Solamente a dosis elevadas pueden pro-
ducir vasoconstricción inicial por estimulación a2-adrenérgica en el pro-
pio músculo liso vascular. Sin embargo, se ha demostrado en estudios
experimentales que los fármacos con estructura imidazólica, como la
clonidina (fig. 39-3), producen respuesta hipotensora cuando se aplican
sobre los centros bulbares rostral-ventrolateral, mientras que otras sus-
tancias a2-estimulantes, como la a-metilnoradrenalina, que no pre-
sentan estructura imidazólica carecen de este efecto hipotensor. La
a-metilnoradrenalina, en cambio, produce respuesta hipotensora cuan-
do se aplica en el núcleo del tracto solitario donde la clonidina resulta
activa solamente a concentraciones elevadas. Así pues, la actividad an-
tihipertensora de la clonidina parece que se debe en parte a la estimu-
lación de receptores de imidazolina de tipo I.
 antihipertensores sobre los lípidos
LDL HDL Triglicéridos
mbios/disminución Sin cambios Sin cambios
nución Aumento Disminución
mbios/aumento Disminución Aumento
nto Sin cambios/disminución Aumento
mbios/disminución Sin cambios Sin cambios
39. Fármacos antihipertensores 679
Debido a la propia naturaleza de sus efectos, este grupo de fárma-
cos tiende a producir hipotensión ortostática de escasa relevancia clí-
nica excepto en situaciones de hipovolemia. Con elevada frecuencia
producen sequedad de mucosas y reacciones adversas de naturaleza
central, sedación y somnolencia especialmente, así como impotencia,
trastornos del sueño y tendencia a la depresión. Al mantener la medi-
cación, desarrollan cierta tolerancia a estos efectos centrales. La cloni-
dina y en menor grado la guanfazina, por presentar una semivida más
prolongada, puede instaurar un síndrome de abstinencia tras la sus-
pensión del tratamiento, especialmente si se han utilizado dosis eleva-
das (superiores a 0,3 mg/día). El síndrome se caracteriza por sudora-
ción, taquicardia, palidez, cefaleas y algias abdominales, pudiéndose
acompañar de entrada por un incremento tensional señalado.
Dentro de los esquemas terapéuticos actuales de la hipertensión ar-
terial, a pesar de su eficacia, están descartados prácticamente en mo-
noterapia o combinados. Pueden ser utilizados para el diagnóstico de
un feocromocitoma en un paciente con hipertensión si tras su adminis-
tración no se suprime la producción de noradrenalina significativa-
mente.
B. a-METILDOPA
Es otro agente hipotensor de acción central, análogo de la DOPA
(dihidroxifenilalanina) (fig. 39-3). En un principio se relacionó su ac-
HO
HO
OO
O
H
N
N
N
N
N
N
CH3
CH3
CH2
NH2
NH2
—C—COOH
NH2
a-Metildopa Clonidin
Minoxidil
NH
S
NH
OH
Diazóxido
Cl
H
C
 NH
O N
Rilmenidina
Fig. 39-3. Estructura química de di
ción hipotensora con la capacidad de inhibir la enzima L-aminoácido-
aromático (DOPA) descarboxilasa y la consiguiente inhibición de la
síntesis de noradrenalina. Sin embargo, su acción se debe a la estimu-
lación central de a2-adrenoceptores, de modo similar a como sucede
con la clonidina. La a-metildopa se transforma en a-metildopamina y
finalmente en a-metilnoradrenalina, sustancia que actúa como falso
neurotransmisor a2-agonista y determina una respuesta hipotensora por
acción en el área ventrolateral rostral del bulbo, como antes se ha ex-
plicado.
La acción hipotensora de la a-metildopaprincipalmente es debida
a la disminución de resistencias periféricas, con poca repercusión sobre
el gasto cardíaco. El efecto tiene una duración prolongada hasta de
24 horas, tras un efecto máximo entre 4 y 8 horas, a pesar de que su ab-
sorción oral es rápida y su semivida es corta. Puede producir retención
de sal y agua, por lo que es necesario asociarla a diuréticos. Se emplea
como antihipertensor de reserva para formas resistentes a otras opcio-
nes mejor toleradas, a la dosis de 500 mg-1 g repartido en dos tomas dia-
rias, hasta un máximo de 2 g al día.
La misma acción a2-adrenérgica provoca efectos centrales no de-
seados como sedación, somnolencia, torpor mental y tendencia depre-
siva. Asimismo se ha descrito disminución de la libido, parkinsonismo,
ginecomastia y galactorrea. Pueden aparecer sequedad de boca, cefa-
leas y mareos. Otras reacciones adversas no relacionadas con su acción
principal son la hepatitis generalmente reversible, anemia hemolítica y,
menos frecuentemente, leucopenias, trombopenias, síndrome lupoide
y pancreatitis.
O
N—CH2 CH2 NH—
CH3
CH2 CH2
a Guanetidina
—
CI
CI
C
NH2
NH
Fe
CN
CN
CN CN
ON
NC 2Na+
=
Nitroprusiato sódico
OH
CH CH2
C–NH2
NH CH
II
Labetalol
HN — NH2
N
N
Hidralazina
versos fármacos antihipertensores.
680 Farmacología humana
C. AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS
La rilmenidina y la moxonidina representan un nuevo grupo de an-
tihipertensores de acción central, por activación de receptores imida-
zolínicos (fig. 39-3). Existen dos tipos de receptores de esta clase con
una distribución diferenciada. Los de tipo I presentan una distribución
más restringida al área ventrolateral-rostral, concretamente al área C1
del núcleo reticular, hipocampo, hipotálamo y cuerpo estriado. La ac-
tivación de estos receptores se correlaciona con el efecto hipotensor de
los fármacos de este grupo. La moxonidina presenta una afinidad tri-
ple que la rilmenidina por estos receptores, lo cual concuerda con las
dosis requeridas respectivamente para la respuesta antihipertensora (v.
más adelante). Ambos difieren de la clonidina en su baja afinidad por
el receptor a2-adrenérgico cuya localización en otras áreas —núcleo del
tracto solitario, locus coeruleus y córtex frontal— se correlaciona con
las reacciones adversas descritas anteriormente para los agonistas a2.
Junto a la acción antihipertensora y sin que modifiquen el gasto cardía-
co, revierten la hipertrofia ventricular izquierda y carecen de efectos
metabólicos e hidroelectrolíticos significativos. Ambos fármacos se
comportan como eficaces antihipertensores en la especie humana, com-
parables a este respecto con el atenolol o la hidroclorotiazida.
Se recomiendan las dosis de 1 a 2 mg/día para la rilmenidina y de 0,2
a 0,4 mg/día para la moxonidina. Presentan una buena absorción oral
con una semivida de 8 y 2 horas, respectivamente. La eliminación es
prácticamente total por vía renal, sin modificar el 50 %, por lo que la
farmacocinética se altera profundamente en caso de insuficiencia renal.
No producen hipotensión ortostática ni síndrome de abstinencia de
tipo clonidina, pero el perfil de efectos adversos es similar al de los otros
hipotensores centrales, si bien con menor frecuencia e intensidad. Los
efectos más frecuentes son sequedad de boca, para la que se desarrolla
tolerancia, cansancio, inquietud y cefalea. 
D. RESERPINA
La reserpina es un alcaloide natural extraído de la raíz de la planta
Rauwolfia serpentina y que constituyó en los años cincuenta el inicio de
toda una era para la neuropsicofarmacología. Fue el primer medica-
mento eficaz introducido para el tratamiento de la hipertensión y de las
psicosis. Como herramienta farmacológica ha contribuido decisiva-
mente al conocimiento de los mecanismos sinápticos, pero su interés en
terapéutica prácticamente ha desaparecido.
La reserpina inhabilita a las vesículas presinápticas para mantener
los depósitos de catecolaminas y serotonina (v. caps. 16 y 19), siendo
metabolizadas en el citoplasma; de este modo provoca un déficit fun-
cional de los sistemas de neurotransmisión, tanto a nivel central como
periférico. Como consecuencia del déficit funcional adrenérgico, se re-
duce el gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica. Utilizada a
dosis bajas (entre 0,1 y 0,25 mg/día, por vía oral) los efectos indeseables
pueden ser mejor tolerados y, asociada a diuréticos, permite controlar
la hipertensión adecuadamente. Sin embargo, los efectos adversos de-
rivados de sus acciones centrales representan una gran limitación: se-
dación, déficit de rendimiento intelectual, depresión de comienzo insi-
dioso que puede llegar a ser grave, parkinsonismo, hipersecreción
gástrica y congestión nasal. El lector que desee más información puede
consultar ediciones anteriores de esta obra.
VIII. VASODILATADORES PERIFÉRICOS
A. HIDRALAZINA
Fue uno de los primeros antihipertensores introducidos
en el arsenal terapéutico, constituyendo la cabeza de se-
rie de los habitualmente denominados «vasodilatadores
de acción directa». Es un derivado ftalazínico (fig. 39-3)
que produce relajación del músculo arteriolar y presenta
escasa actividad sobre el territorio venoso. Incrementa la
frecuencia cardíaca y el gasto por un mecanismo múltiple:
por una parte, la más importante, por respuesta refleja se-
cundaria a la caída tensional; por otra, estimula directa-
mente la contractilidad miocárdica por mediación simpá-
tica provocada a nivel central.
La biodisponibilidad oral es aproximadamente del
40 % y circula unida a las proteínas plasmáticas casi en
el 90 %. Si bien sufre una importante acetilación hepá-
tica con repercusión en los niveles plasmáticos, depen-
diendo del fenotipo acetilador lento o rápido, en la prác-
tica otras vías metabólicas también deben ser importantes
para la eliminación, ya que el aclaramiento plasmático no
difiere notablemente entre ambos grupos de pacientes.
Las reacciones adversas más características son cefa-
lea y taquicardia, las cuales pueden obviarse iniciando el
tratamiento con dosis pequeñas e incrementando gra-
dualmente hasta el nivel deseado. También puede pro-
ducir síndrome reumatoide agudo en todo similar a un lu-
pus eritematoso sistémico, generalmente sin afectación
renal. Este efecto grave es más probable con dosis eleva-
das y tiene una expresión «menor», que no requiere reti-
rada de la medicación, cuando se detectan, sin clínica al-
guna, anticuerpos nucleares positivos. Puede producir
neuropatía, que se corrige con administración de pirido-
xina. Asimismo se han descrito hepatopatías y discrasias
hemáticas.
Administrada por vía oral a dosis iniciales de 50 y
100 mg, distribuidas en dos tomas, se puede considerar
medicación de tercera línea para el tratamiento de la hi-
pertensión crónica. Puesto que no produce sedación y
apenas hipotensión ortostática, se puede utilizar a dosis
moderadas en el paciente anciano y, como segunda op-
ción, tras un fracaso de medicamentos antiadrenérgicos.
Por vía parenteral se considera útil para el tratamiento
de las urgencias hipertensivas y, particularmente, en la
preeclampsia y en las glomerulonefritis agudas. El efecto
se inicia a los 15 min de la administración intravenosa y
perdura durante un intervalo de 2 a 4 horas. 
De forma similar a lo que acontece con la mayoría de
los vasodilatadores, produce retención hidrosalina, por lo
que se justifica la conveniencia de asociarla a diuréticos.
Dado que acelera la velocidad de eyección ventricular iz-
quierda, está contraindicada en pacientes con aneurisma
disecante de la aorta. Asimismo, puede desencadenar epi-
sodios isquémicos en el miocardio de pacientes con en-
fermedad coronaria.
B. NITROPRUSIATO
Sustancia química conocida desde mediados del siglo
pasado (nitroferrocianuro sódico; fig. 39-3); sin em-
bargo, no es hasta la segunda mitad de este siglo cuando
comienza a desarrollarse como útil en las urgencias hi-
39. Fármacos antihipertensores 681
pertensoras. Actúa relajando intensamente la fibra
muscular de los vasos tantode resistencia como de ca-
pacitancia. En la propia célula genera óxido nítrico cuyo
papel vasodilatador está mediado por GMPc (v. caps.
36 y 40).
El nitroprusiato desencadena taquicardia refleja, no
muy intensa y sin incremento del gasto cardíaco, ya que
la propia venodilatación disminuye el retorno. A nivel co-
ronario, además de los vasos epicárdicos, dilata los vasos
pequeños de resistencia, por lo que puede dar lugar a robo
coronario. No obstante, es útil en la insuficiencia cardía-
ca del infarto agudo de miocardio con hipertensión (v.
caps. 36 y 40). Se utiliza en infusión, siendo el fármaco
más rápido y efectivo en el tratamiento de las urgencias
hipertensoras, independientemente de la causa. Permite
ajustar los niveles tensionales en función de los requeri-
mientos, por ejemplo, en los casos de hemorragias intra-
craneales.
El medicamento tiene una semivida muy breve. En los
eritrocitos se transforma en ion cianuro, el cual, por ac-
ción de la rodanasa hepática, se transforma en tiocianato.
La acumulación de éste, en infusiones prolongadas, pro-
voca un síndrome psicoorgánico. Sus reacciones adversas
más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, cefa-
lea y nerviosismo, y fasciculaciones. 
La administración es siempre en infusión, recomen-
dándose al igual que ocurre con los otros vasodilata-
dores «directos», la asociación con diuréticos a fin de
prevenir la sobrecarga de fluidos y asegurar de ese modo
la continuidad de la respuesta hipotensora. Se trata
de un medicamento para empleo en unidades de cuida-
dos intensivos. La velocidad de infusión media es de 0,5
a 10 mg/kg/min en solución de dextrosa al 5 % y prote-
gida de la luz.
C. MINOXIDIL
La acción hipotensora del minoxidil (fig. 39-3) representó a finales
de los años sesenta un avance por manifestar una potente acción hipo-
tensora, eficaz frente a formas graves o resistentes a los medicamentos
entonces disponibles. Incluso en la actualidad puede ser una alterna-
tiva a la nefrectomía bilateral —hipertensiones malignas— en hiper-
tensiones refractarias a las dosis máximas de combinaciones de medi-
camentos estándares.
Actúa por un metabolito activo —minoxidil-N-O-sulfato— sobre los
canales de K+ dependientes de ATP. Probablemente, este subtipo de
canales sean responsables del mantenimiento del tono vascular durante
los episodios de isquemia, así como en otros estados fisiopatológicos
con concentración reducida de ATP intracelular. Constituyen un nexo
entre el metabolismo energético celular y el tono contráctil. El mino-
xidil, al abrir estos canales, provoca una hiperpolarización con relaja-
ción de la fibra vascular. Este efecto a nivel arteriolar conduce a una
disminución franca de las resistencias periféricas, lo cual se traduce en
hipotensión potente y duradera, taquicardia y aumento del gasto car-
díaco.
Produce retención hídrica con edemas ocasionalmente refractarios,
efusiones pericárdicas (3 % de los pacientes), ángor, anomalías elec-
trocardiográficas e hipertricosis sin anomalías endocrinológicas.
La dosis media es de 10 a 40 mg/día y en caso de utilizarse, debe ser
asociado a diuréticos y/o b-bloqueantes.
D. DIAZÓXIDO
Es una tiazida (fig. 39-3) carente de acción diurética probablemente
debido a la carencia de grupo sulfonamídico. Descartada pronto para
uso como antihipertensor de uso crónico se ha empleado, hasta la in-
troducción del nitroprusiato, como fármaco de elección en las urgen-
cias hipertensoras en administración IV.
El mecanismo de acción es similar al del minoxidil, con efectos ex-
clusivamente arteriolares. También incrementa la frecuencia y el gasto
cardíacos. La intensidad de la respuesta es difícilmente previsible y de
duración muy variable, entre 4 y 20 horas. Se administra a dosis de 1 a
3 mg/kg, habitualmente hasta un máximo de 150 mg en administración
única. También se puede administrar en infusión lenta (15-30 mg/min
hasta 20 o 30 min). Es recomendable la administración conjunta con fu-
rosemida para prevenir la sobrecarga hídrica y evitar la expansión de
volumen. La extravasación produce intenso dolor local.
Las reacciones adversas más características, independientes de su
propio efecto hipotensor, son los trastornos gastrointestinales, cefalea,
rubefacción, interrupción del trabajo del parto, así como reacciones de
hipersensibilidad.
E. INHIBIDORES ADRENÉRGICOS
La guanetidina (fig. 39-3), el guanadrel, la debrisoquina y la betani-
dina son compuestos que inhiben la actividad simpática interfiriendo
en la función sináptica en las terminales noradrenérgicas posganglio-
nares. Presentan una afinidad específica por las terminaciones nor-
adrenérgicas en las cuales penetran mediante un mecanismo activo, co-
mún al neurotransmisor fisiológico. Inicialmente interfieren en el
mecanismo de la neurotransmisión por desacoplamiento entre los fe-
nómenos de despolarización y liberación de la noradrenalina. En ad-
ministración continuada, actúan de tal manera que desplazan al neuro-
transmisor de sus lugares de almacenamiento, ocupando, a modo de
neurotransmisor falso, los lugares de depósito. La interferencia conse-
cuente de la transmisión adrenérgica puede llegar a ser tan completa
que el efecto hipotensor es muy intenso.
Por la misma actividad simpaticolítica se instaura una hipersensibi-
lidad de los receptores postsinápticos. Carecen de acción central por-
que no atraviesan la barrera hematoencefálica. El propio bloqueo sim-
pático determina el perfil de efectos adversos: hipotensión ortostática,
bloqueo de los reflejos presores en respuesta a cualquier tipo de agente
estresor, disfunción sexual, sensación de fatiga y diarreas.
Puesto que existen numerosos medicamentos con capacidad de ge-
nerar potentes respuestas hipotensoras sin estos efectos adversos, real-
mente apenas existen situaciones en que su empleo se encuentre indi-
cado. Se puede considerar en pacientes con hipertensiones graves,
refractarias o que no toleren otros tratamientos. La guanetidina se em-
plea a dosis del orden de 10 a 50 mg/día. La debrisoquina se utiliza como
herramienta diagnóstica de la capacidad hidroxiladora hepática, tras
una toma única y recogida de su metabolito hidroxilado en orina de
24 horas.
IX. CRITERIOS DE UTILIZACIÓN
DE LOS ANTIHIPERTENSORES
El objetivo principal que se pretende al tratar a un pa-
ciente hipertenso y producirle un descenso tensional
estable es disminuir el riesgo absoluto de aparición de
enfermedades, o muerte prematura, secundarias a la en-
fermedad vascular. Ahora bien, el riesgo de que se pro-
duzca una complicación cardiovascular depende además
de numerosos factores, como son la edad, el sexo, la exis-
tencia de enfermedades previas, otros factores de riesgo,
682 Farmacología humana
así como la propia gravedad de la hipertensión. Por lo
tanto, el tratamiento correcto de este último factor —la
hipertensión— afectará el riesgo absoluto para cada pa-
ciente solamente de forma parcial. Por ello, el uso de an-
tihipertensores debe hacerse siempre en el contexto de
un enfoque terapéutico multifactorial. 
El 60 %, aproximadamente, de los enfermos hiper-
tensos responden adecuadamente a la instauración, en
monoterapia, de cualquiera de los fármacos a las dosis
habituales. La adición de un segundo medicamento, ha-
bitualmente diuréticos si no se han prescrito de entrada,
aumenta el porcentaje de pacientes controlados a cifras
próximas al 80 %. En todos estos casos se recomienda el
empleo de las dosis más pequeñas posibles para la ob-
tención de un control estable, esto es, cifras tensionales
dentro de la normalidad. Se pueden aumentar las dosis
hasta obtener la respuesta deseada, pero generalmente
los antihipertensores presentan curvas dosis-respuesta
más bien planas. Por ello, para los casos refractarios,
puede optarse por la elección de otro fármaco con me-
canismo de acción diferente, si bien debe considerarse
que los medicamentos integrantes de un mismo grupo a
veces pueden dar lugar a respuestas diferentes. Como tra-
tamiento inicial, se recomienda por todos los expertosel
empleo de diuréticos o b-bloqueantes, a menos que haya
alguna indicación especial para iniciarlo con otro agente.
En cualquier caso, el descenso tensional deseado no tiene
por qué buscarse como una necesidad perentoria; por el
contrario, pueden invertirse de 1 a 3 meses en la búsqueda
Tabla 39-6. Medicamentos de elección y desaconsejados se-
gún situación clínica asociada
De elección Desaconsejado
Embarazo a-Metildopa IECA
Labetalol o nifedipino Losartán
Diuréticos
Preeclampsia Hidralazina IECA
Labetalol o nifedipino Losartán
Diabetes IECA Diuréticos
b-Bloqueantes
Hiperlipemias a-Bloqueantes Tiazidas
refractarias b-Bloqueantes
Hiperuricemia Tiazidas
Insuficiencia b-Bloqueantes Hidralazina
coronaria Antagonistas del calcio
Insuficiencia IECA b-Bloqueantes
cardíaca Diuréticos Verapamilo
a-Bloqueantes
Arritmias supra- b-Bloqueantes Diuréticos
ventriculares Verapamilo Hidralazina
Arteriopatía peri- b-Bloqueantes
férica
EPOC/asma a-Bloqueantes b-Bloqueantes
Antagonistas del calcio
Hipertrofia benig- a-Bloqueantes
na de próstata
del nivel tensional adecuado, con tanteos de dosis para el
primer fármaco elegido.
Puesto que los fármacos antihipertensores presentan
una potencia equiparable en cuanto a su efecto principal,
su elección ante un paciente concreto debe hacerse con-
siderando el grado, si lo hubiera, de repercusión visceral,
los trastornos metabólicos, las enfermedades concomi-
tantes y las situaciones clínicas fisiológicas, como pueden
ser el embarazo (donde hay que distinguir entre la hi-
pertensión durante el embarazo y la hipertensión gesta-
cional) o la ancianidad. Hay que considerar igualmente
los efectos del medicamento en cuanto a repercusión en
la calidad de vida, interacciones con otra medicación que
pueda estar tomando el enfermo y, finalmente, el costo.
Respecto al primer factor (grado de repercusión visceral)
debe evaluarse con un estudio clínico completo del pa-
ciente (cardiológico, renal y fondo de ojo). Para el se-
gundo factor se debe proceder mediante estudio bioquí-
mico (tolerancia a la glucosa, especialmente, y perfil
lipídico). A partir de la evaluación completa, se puede
proceder según criterios que se sugieren como guía en las
tablas 39-5 y 39-6.
Finalmente hay que considerar cada vez más el im-
pacto del diagnóstico de la enfermedad y del tratamiento
de ésta sobre la calidad de vida. Los médicos, fijándose
exclusivamente en las cifras tensionales, consideran que
el paciente «ha mejorado» en el 100 % de los casos; sin
embargo, solamente el 48 % de los enfermos comparten
tal criterio. Ello explica que los abandonos de los trata-
mientos, al año del inicio, alcancen el 50 %, con grandes
variaciones en la cifra dependiendo de los estudios. Las
repercusiones de la medicación sobre los ámbitos social,
conyugal y de ajustes ocupacionales están siendo incor-
poradas cada vez más en la evaluación de la medicación
antihipertensora. Esta incorporación creciente de los es-
tudios de calidad de vida para fundamentar las tomas de
decisiones terapéuticas, en este campo, puede llevar a una
mejora en las tasas de cumplimiento y reducir, por lo
tanto, los riesgos cardiovasculares del hipertenso, que es
uno de los grandes objetivos del tratamiento.
X. PERSPECTIVAS FUTURAS
En la vertiente clínica, ya hemos apuntado el interés
creciente de las aproximaciones multidisciplinarias que
incorporan los estudios de calidad de vida. También ca-
ben esperarse grandes avances en el tratamiento farma-
cológico conforme se vayan conociendo datos a partir de
los numerosos estudios prospectivos y comparativos en
curso. Estos estudios aportarán una alta casuística, rigu-
rosa y controlada, que proporcionará información fiable
sobre supervivencias, tanto en términos de mortalidad
como en términos de prevalencia de acontecimientos car-
diovasculares.
Mientras tanto, en el terreno experimental se asiste a
un interés creciente para el desarrollo de mejores perfi-
39. Fármacos antihipertensores 683
les farmacocinéticos de los medicamentos ya introduci-
dos (p. ej., antagonistas del calcio), mayor especificidad
en las acciones y búsqueda de nuevas estrategias. Así
puede ocurrir con los potenciadores del sistema renal de
la calicreína-cinina (los inhibidores de las cininasas ebe-
lactona B y pepstatina) o el diseño de antagonistas espe-
cíficos de los receptores para la endotelina (bosentán).
Un mejor conocimiento de la disfunción endotelial en la
hipertensión —anomalías en la vía de la L-arginina-NO-
sintasa y estrés oxidativo— podrá ser base para el diseño
de moléculas con nuevos mecanismos de acción, así como
para comprender mejor la acción de muchas de las vi-
gentes.
Finalmente, el avance en el conocimiento de los poli-
morfismos genéticos relacionados con la hipertensión y
la búsqueda de los loci implicados abrirán posibilidades
futuras para la ampliación del arsenal terapéutico con
nuevos fármacos.
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	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Fármacos antihipertensores
	I. INTRODUCCIÓN
	II. FÁRMACOS DIURÉTICOS
	III. BLOQUEANTES beta-ADRENÉRGICOS
	IV. INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANGIOTENSÍNICA
	A. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
	B. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II
	C. INHIBIDORES DE LA RENINA
	V. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
	VI. BLOQUEANTES alfa-ADRENÉRGICOS
	VII. HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
	A. CLONIDINA
	B. alfa-METILDOPA
	C. AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS
	D. RESERPINA
	VIII. VASODILATADORES PERIFÉRICOS
	A. HIDRALAZINA
	B. NITROPRUSIATO
	C. MINOXIDIL
	D. DIAZÓXIDO
	E. INHIBIDORES ADRENÉRGICOS
	IX. CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE LOS ANTIHIPERTENSO
	X. PERSPECTIVAS FUTURAS