NEUMOPATIAS POR FARMACOS

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CAPÍTULO
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Neumopatías por fármacos
INTRODUCCIÓN
El sistema respiratorio es una diana muy accesible a los fár-
macos que llegan al pulmón o al árbol bronquial por la vía 
aérea o por el torrente circulatorio, por lo que es especialmente 
sensible a los efectos adversos de los medicamentos. Entre 
los numerosos compuestos que se emplean en terapéutica, al 
menos unos 500 pueden causar reacciones nocivas o indesea-
bles en el aparato respiratorio. Estas reacciones son bastante 
habituales en muchos casos, por ejemplo en los tratamientos 
oncológicos. Sin embargo, la incorporación de nuevas sus-
tancias al arsenal terapéutico disponible, como los agentes 
biológicos o los anticuerpos monoclonales, ha hecho que sea 
más que probable que su frecuencia aumente en los próximos 
años. Se trata de episodios y cuadros que no tienen una carac-
terización clínica ni anatomopatológica específica, por lo que, 
en general, es difícil establecer la existencia de una relación de 
causa a efecto, sobre todo cuando se observa en ausencia de 
referencias bibliográficas sólidas y rigurosas.
PATOGENIA
En el momento actual no se tiene un conocimiento exacto de 
los mecanismos patogénicos que se relacionan con la toxici-
dad pulmonar por fármacos. Se cree que existe una determi-
nada sensibilidad individual heredada o adquirida (tabaco, 
infecciones, etc.), que explicaría por qué estas alteraciones 
se presentan solo en algunos individuos y no en otros. En 
ocasiones, los trastornos que se evidencian expresan alguna 
propiedad farmacológica propia del medicamento, con una 
acción que es lógica y previsible, como ocurre con el broncoes-
pasmo debido a las sustancias adrenégicas β-bloqueantes. 
No obstante, la norma es que el efecto sea tan imprevisible 
como desconocido el mecanismo por el que aparece. Las 
alteraciones pueden producirse tras una biotransformación, 
un proceso que implica a diversos sistemas enzimáticos endó-
genos, como el de las glucoroniltransferasas, que detoxifican 
o activan los metabolitos de fármacos con una alta capacidad
oxidativa, que a su vez liberan radicales libres lesivos para
los fosfolípidos de las membranas celulares. Otras veces,
como ocurre con la bleomicina, la toxicidad se debe a una
lesión directa, con acumulación intracelular del fármaco y
fragmentación del ácido desoxirribonucleico (ADN). Los neu-
mocitos tipo I son muy vulnerables a los citotóxicos, pero si 
la exposición se repite también se dañan los tipo II. En la fase 
de reparación se ponen en marcha fenómenos inflamatorios, 
con apoptosis celular, proliferación fibroblástica y depósitos 
de fibrina y colágeno. Los compuestos anfifílicos (con un polo 
hidrofílico y otro hidrofóbico), tales como la amiodarona, la 
quinidina y los agentes β-bloqueantes, tienden a ser secues-
trados de manera pasiva por los macrófagos y los neumocitos 
tipo II, lo que favorece su larga permanencia en los tejidos 
pulmonares.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas no son característicos ni exclusivos de medi-
camento alguno y son similares a los que se observan en los 
procesos respiratorios de otro origen. La presentación clínica 
puede ser aguda y fulminante o crónica e insidiosa, y aparecer 
años después del tratamiento (tabla 78.1). Salvo excepciones 
(asma por sustancias β-bloqueantes o tos por agentes inhibi-
dores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA]), 
en la mayoría de los casos se aprecian imágenes muy evidentes en 
la radiografía de tórax. Menos comunes son las anomalías 
pleurales, vasculares o neuromusculares. A veces la participa-
ción del pulmón es indirecta y se debe a una anomalía que 
tiene su origen primario en otro órgano, como ocurre con 
las neumonías secundarias a una leucopenia grave debida a 
una terapia inmunodepresora. Por este motivo, el diagnóstico 
diferencial es complejo y debe ser, en todo caso, muy amplio.
DIAGNÓSTICO
El perfil sindrómico de la neumopatía ayuda a establecer el 
diagnóstico, sobre todo, cuando los datos clínicos coinciden 
con los que ya se han descrito con anterioridad en la literatura 
médica. Es imprescindible conocer la secuencia de los trata-
mientos, si las alteraciones son típicas (p. ej., una crisis de asma 
por ácido acetilsalicílico), si se han administrado otros medica-
mentos (incluso de parafarmacia) o alguna radiación ionizante, 
así como las posibles manifestaciones de la enfermedad de base 
y de sus complicaciones. De este modo, en un paciente con un 
linfoma hay que descartar la posibilidad de una infiltración por 
la propia neoplasia, una infección, un infarto pulmonar o una 
nueva enfermedad tumoral (cuadro 78.1).
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La radiografía de tórax alerta sobre la afectación respiratoria 
si aparecen hallazgos que puedan ser sugerentes. La tomografía 
computarizada (TC) torácica de corte fino y alta resolución 
es más sensible, pero también inespecífica. Suele mostrar 
opacidades alveolares, en vidrio esmerilado, líneas septales e 
intralobulares y nódulos (cuadro 78.2). El valor de las inves-
tigaciones séricas, como el de la glucoproteína KL-6, es limitado 
y apenas tiene utilidad diagnóstica. El lavado broncoalveolar 
puede mostrar la existencia, por ejemplo, de macrófagos espu-
mosos en la neumopatía por amiodarona, de siderófagos en la 
hemorragia alveolar o de un porcentaje elevado de eosinófilos 
o de linfocitos en otros procesos. Sin embargo, al igual que 
la biopsia, su finalidad debe ser la de excluir una neoplasia 
o una infección. Tampoco son útiles los test de migración y 
transformación de los leucocitos de la sangre o del lavado 
broncoalveolar. Las pruebas de provocación no suelen llevarse 
a cabo, ya que sus consecuencias son impredecibles y entrañan 
un riesgo cierto para el enfermo. En realidad, el único método 
que existe para establecer el diagnóstico consiste en la exclusión 
de otras enfermedades y en el seguimiento del individuo tras 
la retirada del fármaco sospechoso. Por tanto, no es fácil que 
la causalidad quede bien definida, por lo que decidir luego 
si debe continuarse o no con el medicamento depende de 
las circunstancias y de la gravedad del cuadro clínico. Una 
fuente de información muy útil es la base de datos denominada 
«Pneumotox» (www.pneumotox.com), una página de Internet 
siempre muy actualizada, que recoge el listado de los fárma-
cos con sus posibles efectos secundarios y que, con criterios 
cronopatológicos y hallazgos clínicos y radiológicos, remite 
al agente sospechoso a una de las cinco categorías siguientes: 
incompatible, dudoso, compatible, sugestivo y muy sugestivo. 
En las tablas 78.2 y 78.3 se ofrece un listado de los principales 
fármacos implicados en la aparición de una neumopatía inters-
ticial, poniendo el énfasis en su cronopatología. No obstante, 
debe recordarse que cualquier sustancia es potencialmente 
responsable de casi cualquier toxicidad pulmonar.
SÍNDROMES ANATOMOCLÍNICOS
Asma y afectación de las vías aéreas
Los agentes bloqueantes β-adrenérgicos no selectivos pueden 
causar un broncoespasmo con independencia de cuál sea la 
vía de administración, incluso si se dan en gotas tópicas para 
Cuadro 78.1 DIAGNÓSTICO 
DIFERENCIAL DE LAS NEUMOPATÍAS 
POR FÁRMACOS
Infecciones respiratorias
Insuficiencia cardíaca
Linfangitis pulmonar
Infiltrado por un linfoma
Segunda neoplasia primaria
Embolismo pulmonar
Hemorragia alveolar
Neumopatía por radiación
Aspiración broncopulmonar
Comorbilidad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, 
bronquiectasias)
Cuadro 78.2 PATRONES RADIOLÓGICOS 
MÁS FRECUENTES EN LAS NEUMOPATÍAS 
POR FÁRMACOS
Insuflación yatrapamiento aéreo
Opacidades focales (migratorias o no)
Opacidades alveolares difusas
Neumonitis intersticial
Nódulos pulmonares
Derrame y engrosamiento pleural
Hipertensión arterial pulmonar
TABLA 78.1 Síndromes clínicos y cronopatología de las neumopatías por fármacos
Cronopatología Síndrome Fármacos
Agudo Broncoespasmo Antiinflamatorios no esteroideos, bloqueantes β-adrenérgicos 
no cardioselectivos
Edema pulmonar no cardiogénico Ácido acetilsalicílico y antidepresivos (sobredosis), agonistas 
β2-adrenérgicos intravenosos, hidroclorotiacida
Daño alveolar agudo Bleomicina, busulfano, carmustina, mitomicina
Neumonitis aguda Metotrexato, mitomicina C, sales de oro, nitrofurantoína, 
amiodarona
Neumonitis eosinofílica Minociclina, amitriptilina, sertralina, fenitoína, carbamacepina
Hemorragia Anticoagulantes, fibrinolíticos, antiplaquetarios
Subagudo Bronquiolitis obliterante Sales de oro, penicilamina
Neumonitis o neumonía organizada Amiodarona, carbamacepina, metotrexato, acebutolol
Eosinofilia pulmonar Antidepresivos, cloroquina, triptófano, nitrofurantoína, 
difenilhidantoína, β-lactámicos, carbamacepina
Derrame pleural Inductores de lupus, bromocriptina, metisergida, interleucina 2
Crónico Hipertensión pulmonar Anorexígenos, aceite tóxico
Fibrosis pulmonar Amiodarona, nitrofurantoína, quimioterápicos
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SECCIÓN IX
Patología pleuropulmonar por agentes externos
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el tratamiento del glaucoma (timolol). Esto es posible tanto 
en los enfermos asmáticos como en los no asmáticos. Ello 
se debe a que pueden producir un bloqueo de los receptores 
del músculo liso, lo que impide la acción relajante de las 
catecolaminas circulantes, o un bloqueo de los receptores 
presinápticos colinérgicos (los bronquios no tienen inervación 
simpática). No obstante, este planteamiento teórico, que se 
consideraba irrefutable hasta la fecha, contrasta con expe-
riencias recientes en el ámbito de la enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica (EPOC). En los individuos que padecen 
esta enfermedad, en los que se proscribía el empleo de estas 
sustancias, por extensión de lo que se hacía en el asma, se ha 
comprobado que el uso de los fármacos β-bloqueantes no 
tiene efectos negativos sobre la función pulmonar, las agudi-
zaciones ni la calidad de vida. En efecto, los compuestos blo-
queantes cardioselectivos β
1, como el atenolol, el metoprolol 
o el carvedilol (una combinación de un α- y un β-bloqueante), 
que tienen una indicación definida en algunos trastornos 
cardiovasculares muy habituales en los sujetos que tienen una 
EPOC, sí parece que pueden prescribirse en esta enfermedad. 
La alternativa a las gotas oculares de timolol es el β-xolol.
Algunos de los medicamentos que pueden administrarse 
por vía inhalatoria, como la acetilcisteína, los antibióticos 
y la pentamidina, y ciertas sustancias antineoplásicas que se 
infunden por vía endovenosa también pueden producir un 
broncoespasmo. La penicilamina y las sales de oro se han 
asociado con la posible aparición de una bronquiolitis obli-
terante grave. El ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios 
no esteroideos provocan un broncoespasmo en el 10-20% de 
las personas asmáticas, en especial en las que tienen una sinu-
sopatía o una poliposis sinusal. A veces la crisis es la primera 
manifestación de un asma. La intensidad de esa crisis depende 
de la vía de aplicación del medicamento. Es inmediata y muy 
grave tras la inyección endovenosa del fármaco, mientras que 
si se da por vía oral aparece entre media hora y 2 horas des-
pués de la toma. La reacción no es alérgica, pero interfiere con 
el metabolismo del ácido araquidónico y de la ciclooxigenasa 
(COX), con formación de los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. 
Muchos pacientes toleran el paracetamol y los inhibidores de 
la COX-2, que se consideran sustancias seguras. Se toleran 
bien, asimismo, otros analgésicos, como el salicilato sódico, la 
benzodiamida, la salicilamida y algunos opioides, como dex-
tropropoxifeno. La adenosina, un compuesto que se emplea 
por vía intravenosa para tratar las arritmias cardíacas, también 
puede producir un broncoespasmo. La tos es un síntoma que 
inducen los IECA, como el captopril y enalapril. Es una tos 
seca, irritativa, paroxística y muy molesta, que se observa con 
más frecuencia en las mujeres y que no se relaciona con el 
consumo de tabaco ni con el antecedente de una enfermedad 
asmática. Aparece meses después de haberse iniciado el trata-
miento y desaparece en menos de 2 semanas tras suspenderlo. 
Se asocia con una mayor sensibilidad a la capsaicina, pero 
sin que ocasione broncoconstricción ni otras alteraciones. 
Los IECA interfieren con la degradación de las cininas, como 
la bradicinina —un mediador proinflamatorio que estimula 
los receptores J—, y de la sustancia P —un neurotransmisor 
para las fibras C, que son aferentes sensitivos que participan 
en el reflejo de la tos—. Casi todos los asmáticos toleran los 
IECA tipo II.
TABLA 78.2 Tratamientos farmacológicos 
que pueden inducir una neumonitis organizada 
con bronquiolitis
Agente, sustancia 
o fármaco
Frecuencia 
con la que se produce 
la lesión
Minociclina +++
Nitrofurantoína +++
Cefalosporinas ++
Anfotericina B ++
Busulfano +
Bleomicina +++
Doxorrubicina ++
Metotrexato +
Mitomicina C +
Amiodarona +++
Sales de oro ++
Sulfasalacina ++
Carbamacepina +++
Interferón ++
Ticlopidina ++
Fenitoína ++
Triptófano +++
Radioterapia +
+, frecuencia baja; ++, frecuencia media; +++, frecuencia alta.
TABLA 78.3 Cronopatología de la neumopatía 
intersticial inducida por fármacos
Fármaco
Lesión 
precoz
Lesión 
retardada
Lesión 
tardía
Adalimumab
Amiodarona + +
Bevacizumab +
Bleomicina + + +
Bortezomib +
Busulfano + +
Ciclofosfamida + + +
Erlotinib + +
Etanercept + +
Everolimus +
Gefitinib + +
Gemcitabina + +
Infliximab + +
Interferón + +
Leflunomida + +
Metotrexato + + +
Mitomicina + +
Nitrofurantoína + +
Nitrosoureas + + +
Oxaliplatino + +
Rituximab + +
Sulfasalacina + +
Trastuzumab + +
Venlafaxina + +
Vimblastina +
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Daño alveolar difuso
Es una lesión grave y poco común del epitelio alveolar y de 
las células endoteliales. Evoluciona con una fase exudativa 
de edema alveolointersticial, en la que se forman membranas 
hialinas, que se sigue de una proliferación de neumocitos 
tipo II, fibroblastos y depósitos de colágeno. El cuadro es 
similar al del distrés respiratorio por shock o sepsis. La TC 
torácica muestra consolidaciones alveolares e imágenes en 
vidrio esmerilado extensas, bilaterales y de predominio basal 
(fig. 78.1). El daño alveolar difuso es un efecto adverso poco 
frecuente y suele deberse a fármacos citotóxicos (bleomicina, 
busulfano, carmustina, citarabina, ciclofosfamida, gemcita-
bina, mitomicina, vimblastina, clorambucilo, melfalán, metotrexa-
to, procarbacina, sulfasalacina) o a agentes como el infliximab, 
el imatinib, las sales de oro, la penicilamina, la nitrofurantoína, 
la amiodarona o el ácido transretinoico. Tienen mayor riesgo 
los sujetos que padecen una leucemia o un linfoma y los que 
reciben radioterapia en el tórax u oxigenoterapia en altas dosis.
Edema pulmonar no cardiogénico
Es menos habitual que la neumopatía intersticial. Se produce 
por un aumento de la permeabilidad de los capilares, con poca 
inflamación y con abundancia de un líquido proteináceo en 
los alvéolos. Cursa sin cardiomegalia y con un ecocardiogramay una presión pulmonar de enclavamiento normales. Suele ser 
fulminante y se manifiesta con disnea, hipoxemia y distrés res-
piratorio. A veces es difícil distinguirlo del daño alveolar difuso. 
Puede desarrollarse como una respuesta idiosincrásica, por una 
sobredosis de ácido acetilsalicílico, opiáceos o antidepresivos 
tricíclicos, o por un tratamiento con fármacos concretos (ciclo-
fosfamida, bleomicina, mitomicina, citarabina, gemcitabina, 
nitrofurantoína, hidroclorotiacida, epoprostenol, óxido nítrico, 
metotrexato, ácido transretinoico, antagonistas del calcio, sus-
tancias antifactor de necrosis tumoral α [TNF-α] y tocolíticos).
Neumopatía intersticial
Es la expresión histopatológica que se encuentra con más 
frecuencia en las neumopatías por fármacos. Puede traducirse 
como una fibrosis intersticial usual, una neumonía intersticial 
no específica en sus variantes celular o fibrótica, una neumo-
nía eosinófila, una neumonía organizada con bronquiolitis 
(BONO), que se describe más adelante, o como evolución y 
secuela de un daño alveolar previo. La forma más común es 
la neumonía intersticial no específica, que se presenta con tos 
leve y disnea progresiva, a veces con fiebre y rash, a los pocos 
días de haber administrado el medicamento.
Las neumopatías intersticiales tóxicas pueden producirse 
tanto por fármacos convencionales (amiodarona, nitrofu-
rantoína, fenitoína, procarbacina, quinidina, sulfasalacina, 
fluoxetina, sales de oro, citotóxicos antitumorales, interferón, 
etc.) como por agentes biológicos (tocilizumab, rituximab, 
golimumab, etc.). El metotrexato puede dar lugar a una variante 
aguda muy grave. La evolución suele ser favorable una vez sus-
pendido el tratamiento y tras añadir un corticoesteroide oral. 
La variedad fibrótica suele deberse a citostáticos, en especial 
a los fibrosantes, como la bleomicina (lo que da origen al 
denominado «pulmón de quimioterapia»), o también a sus-
tancias como la amiodarona o la nitrofurantoína.
Desde un punto de vista radiológico se evidencian infil-
trados intersticiales con áreas de vidrio esmerilado bilaterales 
en las zonas basales de ambos pulmones. La panalización es 
rara y traduce la existencia de una larga evolución. La progre-
sión suele ser lenta y no es extraño que el diagnóstico se haga 
años después de concluir el tratamiento, en una fase que ya 
cursa con una insuficiencia respiratoria irreversible (fig. 78.2). 
En fechas recientes se ha sugerido que las estatinas y algunos 
antidepresivos (imipramina) podrían ser responsables de casos 
previamente clasificados como idiopáticos. Los nuevos agentes 
biológicos (tocilizumab, rituximab y golimumab) pueden 
agudizar una neumonitis preexistente, pero pueden inducir, 
FIGURA 78.1
Radiografía de tórax (A) y tomografía computarizada torácica (B) de un paciente con una hepatitis C que desarrolló un cuadro de distrés respiratorio 
agudo, con extensos infiltrados alveolointersticiales bilaterales y un fracaso ventilatorio, 15 días después de que se iniciara un tratamiento con 
peginterferón α-2a. Se trataba de una neumonitis aguda por interferón. Esta complicación aparece en el 1-5% de los enfermos tratados y se relaciona 
con las propiedades inmunomoduladoras del fármaco.
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Patología pleuropulmonar por agentes externos
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asimismo, una neumonitis intersticial ex novo. La leflunomida 
se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoide y puede 
dar lugar a una neumonitis intersticial o a la exacerbación de 
una neumopatía intersticial existente con anterioridad. En algu-
nas ocasiones tiene consecuencias fatales por el daño alveolar 
difuso que origina. Por ello se desaconseja su administración 
en los individuos que tienen una enfermedad pulmonar previa. 
Los inmunosupresores del grupo mTOR (mammalian target of 
rapamycin), como sirolimus (rapamicina) o everolimus, tienen 
una toxicidad pulmonar leve hasta en un 10% de los enfermos. 
Los cuadros graves, que cursan con una neumonía intersticial, 
son poco habituales, aunque se han descrito en los sujetos 
receptores de un trasplante o en relación con la quimioterapia 
de ciertos tumores sólidos.
Neumonía organizada con bronquiolitis 
obliterante
En estos casos se observan infiltrados alveolares de distribución 
irregular, casi siempre bilaterales y cambiantes. Los pacientes 
refieren malestar, distermia, tos no productiva, disnea en grado 
variable y dolor pleurítico. El cuadro clínico es similar al de la 
neumonitis organizada idiopática y se caracteriza, además de 
por lo referido, por una infiltración inflamatoria intersticial 
en parches en el mismo estadio evolutivo, sin disrupción de la 
arquitectura pulmonar, con yemas y pólipos granulomatoides 
intraluminales en los bronquíolos, los ductos y los alvéolos, 
sin eosinofilia, vasculitis, granulomas ni panalización. Las 
imágenes radiológicas son muy típicas, pero para excluir una 
infección u otros procesos es necesario tomar muestras por 
métodos invasivos. La enfermedad aparece tras administrar 
determinados antibióticos, anticonvulsivantes, antiinflamato-
rios o amiodarona (v. tabla 78.2). La evolución no suele ser 
grave y las alteraciones desaparecen con la retirada del fármaco 
y con corticoterapia.
Eosinofilia pulmonar
Se caracteriza por la existencia de una extensa infiltración 
leucocitaria de eosinófilos en el intersticio pulmonar y en 
los espacios aéreos, lo que suele coincidir con una eosinofilia 
periférica. Se ha descrito tras tomar amitriptilina, cloroquina, 
minociclina, infliximab, sertralina, venlafaxina, metotrexato, 
antiinflamatorios no esteroideos, sulfonamidas, fenitoína, 
carbamacepina, troleandomicina o triptófano. La imagen 
radiológica es similar a la del pulmón eosinófilo debido a 
otras causas, con parches alveolares irregulares bilaterales de 
predominio periférico, áreas en vidrio esmerilado, nódulos 
centrolobulares y líneas septales. Si además se observa una 
eosinofilia periférica, el diagnóstico es muy probable. Si hay 
dudas, debe realizarse un lavado broncoalveolar.
El curso de la enfermedad puede ser agudo o subagudo, con 
síntomas discretos, mialgias, tos seca o disnea, más llamativos en 
la forma aguda. La presencia de un rash, fiebre y una eosinofilia 
periférica que supera los 1.000 eosinófilos/mL sugiere que la 
causa del cuadro clínico es un fármaco. Deben descartarse, en el 
diagnóstico diferencial, las infecciones por hongos o parásitos 
(Filarias, Toxocara, Ascaris, Strongyloides, Aspergillus y Coccidioides), 
sobre todo en los sujetos procedentes de países tropicales o que 
han viajado allí por cualquier motivo. Existe una forma grave, 
que cursa con una epidermólisis y una afectación pluriorgánica 
(drug-rash eosinophilia and systemic symptoms o DRESS), que se ha 
asociado con el consumo de antiepilépticos o de minociclina. 
Salvo en estas situaciones, la evolución suele ser favorable una vez 
retirado el compuesto e instaurada la oportuna corticoterapia.
Hemorragia alveolar difusa
La hemorragia alveolar difusa puede tener su origen en una 
reacción de hipersensibilidad a un fármaco (propiltiouracilo, 
difenilhidantoína, penicilina, ácido transretinoico, citostáticos, 
FIGURA 78.2
Radiografía de tórax (A) y tomografía computarizada torácica (B) en las que se observan los signos propios de una enfermedad intersticial evolucionada 
en una paciente que recibió un tratamiento de acomodación con busulfano y radioterapia, ambos antes de someterse, 2 años antes, a un trasplante de 
médula ósea por una leucosis mieloide aguda. Se efectuó el diagnóstico de toxicidad retardada por busulfano. La paciente sufría un cuadro de disnea 
progresiva debida a una insuficiencia respiratoria, que cursaba con una capacidad vital forzada del 47%, sin respuesta alos corticoesteroides. Se indicó 
un trasplante pulmonar.
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antagonistas de los receptores de los leucotrienos, hidralacina, 
mitomicina), en una toxicidad directa sobre la membrana basal 
del capilar alveolar (citostáticos, amiodarona, nitrofurantoína, 
cocaína) o en un defecto en la coagulación inducido por el 
medicamento (anticoagulantes, trombolíticos, inhibidores 
de la agregación plaquetaria). Cursa con diversos grados de 
anemia, infiltrados parcheados e hipoxemia. Cuando no hay 
hemoptisis, es necesario demostrar que el lavado broncoal-
veolar es de aspecto hemático y contiene siderófagos en la 
extensión celular.
El hallazgo histopatológico más frecuente es la capilaritis 
pulmonar (vasculitis de vasos pequeños), similar a la que 
ocurre en las vasculitis sistémicas. Esta lesión la producen 
sustancias como el propiltiouracilo, el ácido transretinoico o 
la difenilhidantoína. Menos habitual es la enfermedad venoo-
clusiva, que se ha puesto en relación con la administración 
de quimioterápicos y con el síndrome hemolítico urémico 
originado por la mitomicina, el etopósido, la bleomicina, la 
ciclofosfamida, la BCNU (biscloronitrosourea o carmustina) 
o la zinostatina.
Alteraciones vasculares pulmonares: 
hipertensión pulmonar y embolia de pulmón
Algunos medicamentos y ciertos compuestos tóxicos, como el 
aceite de colza desnaturalizado, pueden producir lesiones vas-
culares indistinguibles de las que se observan en la hipertensión 
arterial pulmonar idiopática. Un fármaco clásicamente relacio-
nado con esta forma de hipertensión pulmonar es el aminorex, 
un anorexígeno derivado de las anfetaminas responsable de la 
epidemia acaecida en Europa (Alemania, Suiza y Austria, sobre 
todo) en los años setenta. En el origen de esta hipertensión 
pulmonar también se han implicado otros agentes, como la 
fenfluramina, la dexfenfluramina y, más recientemente, el ben-
fluorex, utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus y del 
síndrome metabólico, y el triptófano, un suplemento nutritivo 
que puede causar una miositis eosinofílica similar a la descrita 
en la epidemia por aceite de colza desnaturalizado. Por últi-
mo, la hipertensión pulmonar también se ha asociado con la 
administración del dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa 
empleado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Son varios los fármacos que pueden inducir un tromboem-
bolismo venoso y, a veces, una embolia de pulmón. Es bien 
sabido que esta situación puede darse tras la administración 
de eritropoyetina, contraceptivos orales, algunas hormonas y 
tamoxifeno. Algunas sustancias antineoplásicas, como la l-
asparaginasa, útil en la leucemia linfoblástica, y la talidomida 
y la lenalidomida, que se usan en el tratamiento del mieloma, 
aumentan el riesgo tromboembólico, por lo que se aconseja 
que su prescripción se asocie con la de un anticoagulante. Otros 
medicamentos que se han relacionado con una mayor inciden-
cia de tromboembolismos venosos son los nuevos antipsicó-
ticos, en particular la clozapina, cuya utilización parece que 
aumenta la formación de anticuerpos antifosfolipídicos. En la 
misma línea, también son circunstancias inductoras de riesgo 
trombótico la hiperhomocisteinemia y la hiperprolactinemia 
que pueden aparecer en los individuos que tienen algún factor 
predisponente y en los que debe considerarse la posibilidad de 
la prevención tromboembólica.
Granulomatosis pulmonar
La granulomatosis pulmonar, con o sin bronquiolitis o datos 
de afectación intersticial, puede estar en relación con el consu-
mo de diversos fármacos (acebutolol, fluoxetina, metotrexato, 
nitrofurantoína, procarbacina, pentazocina, sirolimus o interfe-
rón α o β). Por otro lado, en el momento actual no se conoce 
la naturaleza del cuadro sistémico que determina la aparición 
de microgranulomas en el pulmón y que se observa tras la 
administración intravesical del bacilo de Calmette-Guérin 
(BCG), empleado como terapia del carcinoma vesical. Pese a 
ello, casi todos los autores aconsejan que, en el caso de tener 
que recurrir a esta modalidad terapéutica, se lleve a cabo el 
correspondiente tratamiento antituberculoso.
Enfermedad pleural
La enfermedad pleural secundaria a la administración de 
fármacos no es frecuente, aunque se ha descrito en relación 
con la nitrofurantoína, el dantroleno, la bromocriptina y la 
pergolida. La metisergida, la ergotamina y la bromocriptina 
pueden causar una fibrosis pleural con pequeños derrames, 
que a veces evoluciona hacia una insuficiencia respiratoria res-
trictiva. El dantroleno, el propiltiouracilo, el ácido valproico, 
el ácido isorretinoico y la nitrofurantoína pueden producir 
derrames pleurales eosinofílicos. Los tratamientos con bleomi-
cina, procarbacida, metotrexato, mitomicina, ciclofosfamida, 
docetaxel, minoxidilo, amiodarona, aciclovir, penicilamina, 
factores estimuladores de colonias, interleucina 2, itracona-
zol, triptófano o simvastatina pueden dar lugar a un derrame 
pleural exudativo de volumen variable. Un caso especial es el 
del derrame pleural del lupus inducido por fármacos, sobre 
todo por procainamida o hidralacina y, menos habitual, por 
isoniacida, metildopa, fármacos β-bloqueantes, captopril, 
clorpromacina, anticonvulsivos, antiinflamatorios, estatinas 
o sustancias anti-TNF. Suele cursar con artralgias, mialgias, 
fiebre y serositis y poca afectación cutánea, nerviosa o renal. 
Los pacientes suelen tener más edad que los que padecen la 
forma sistémica idiopática. En más del 90% de los casos se 
demuestra la existencia de anticuerpos antinucleares con un 
patrón homogéneo, así como la de anticuerpos antihistonas. 
Los anticuerpos anti-DNA son más raros. Los niveles del com-
plemento sérico suelen ser normales. El derrame pleural desa-
parece al suspender el fármaco.
NEUMOPATÍA POR CITOTÓXICOS
La toxicidad pulmonar debida a los agentes antineoplásicos 
puede observarse en un 10-20% de los sujetos tratados. Los 
síntomas suelen ser inespecíficos y consisten en tos no pro-
ductiva y, a veces, fiebre, disnea y taquipnea, según cuál sea el 
grado de afectación del pulmón. Salvo excepciones, el riesgo de 
aparición de la neumopatía depende de la dosis y de la admi-
nistración simultánea de otros citotóxicos, de radioterapia, de 
oxigenoterapia a altas concentraciones, de la edad y de la coexis-
tencia de una insuficiencia renal. La toxicidad puede ser precoz 
(días o semanas después del tratamiento), retardada (cuando 
surge varios meses después) o tardía (cuando se detecta años 
más tarde). Los hallazgos radiológicos no son específicos. Las 
pruebas funcionales respiratorias están alteradas en todos los 
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SECCIÓN IX
Patología pleuropulmonar por agentes externos
656
casos. Es característico que la caída en la capacidad de difusión 
para el monóxido de carbono (DLCO) pueda detectarse antes 
de que aparezcan los síntomas, disminuyan los volúmenes 
pulmonares o se evidencie alguna anomalía en la radiografía 
de tórax. Por ello, la determinación de la DLCO puede servir 
para monitorizar a los enfermos de alto riesgo. El tratamiento 
incluye, además de la supresión del fármaco, la corticoterapia, 
aunque la respuesta no siempre es buena y algunos casos (p. ej., 
cuando se ha empleado bleomicina) tienden a la recidiva. La 
carmustina, la ciclofosfamida, el busulfano y el clorambucilo 
pueden ocasionar gravestrastornos en la función respiratoria 
años después de que la quimioterapia haya terminado.
La bleomicina es un ejemplo clásico de un agente induc-
tor de una neumopatía por citostáticos. Origina una fibrosis 
pulmonar hasta en un 10% de los pacientes y también puede 
producir, aunque con menos frecuencia, una neumonía orga-
nizada o una neumonitis por hipersensibilidad. La afectación 
pulmonar se manifiesta habitualmente a los 1-6 meses del ini-
cio del tratamiento y cuando la dosis acumulada ha superado 
ya los 500 mg/m2, si bien a veces se presenta de forma aguda y 
con dosis más bajas, sobre todo cuando se utilizan infusiones 
intravenosas rápidas.
La mitomicina C da lugar a una neumopatía tóxica en un 
2-12% de los casos expuestos y sus efectos dependen de la 
dosis empleada. Puede ocasionar una neumonitis intersticial 
aguda, un síndrome hemolítico urémico con insuficiencia 
respiratoria aguda, una enfermedad pulmonar venooclusiva 
o una alteración difusa silente acompañada de una fibrosis 
parenquimatosa, todo ello dependiendo de la dosis que se 
haya administrado. En las formas agudas el riesgo es mayor si 
se combina con vindesina, asociación que puede desencadenar, 
además, un broncoespasmo y una hipoxemia importantes. La 
plasmaféresis y la diálisis pueden mejorar el cuadro clínico 
cuando coexiste una insuficiencia renal, aunque la mortalidad 
suele ser muy elevada.
Todas las nitrosoureas (biscloronitrosourea o BCNU, car-
mustina, lomustina y cloroetil-nitrosurea) pueden causar una 
neumonitis tóxica. La carmustina lo hace en los primeros meses 
del tratamiento en función de la dosis pautada, la coincidencia 
con otros citotóxicos o con una radioterapia torácica y la exis-
tencia de otras neumopatías. También pueden dar lugar a una 
fibrosis pulmonar grave y a una insuficiencia respiratoria años 
después de concluir el tratamiento.
El busulfano fue el primer citotóxico al que se responsabili-
zó de ocasionar una neumopatía tóxica. Desencadena un cua-
dro clínico que cursa con síntomas insidiosos y con opacidades 
reticulares basales bilaterales en la radiografía de tórax, que 
a veces recuerdan a las debidas a la proteinosis alveolar. La 
enfermedad pulmonar tóxica por clorambucilo es muy poco 
frecuente. La ciclofosfamida origina, en menos del 1% de los 
casos, lesiones agudas o fibróticas incluso años después de 
finalizar la quimioterapia.
El metotrexato, que también se utiliza como un agente 
antiinflamatorio (p. ej., en la artritis reumatoide), puede indu-
cir una neumonitis intersticial aguda u organizada hasta en un 
10% de los individuos tratados. Son factores de riesgo la edad, 
la diabetes mellitus, la hipoalbuminemia, la insuficiencia renal, 
las neumopatías preexistentes y el tratamiento concurrente con 
otros fármacos citotóxicos.
Entre los quimioterápicos más recientes, la gemcitabina 
puede producir un broncoespasmo durante la perfusión intra-
venosa, así como también una neumonitis, sobre todo cuando 
existe alguna lesión pulmonar previa, se ha radiado al enfermo 
o se han administrado de manera simultánea otros citotóxicos. 
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) pueden ocasionar reac-
ciones de hipersensibilidad aguda, pero no es habitual que 
originen una neumonitis, a no ser que se recurra a dosis altas, a 
tratamientos combinados con gemcitabina o a la radioterapia. 
Los inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecán y topotecán) 
pueden producir una neumonitis, sobre todo cuando se aso-
cian con paclitaxel o con una radioterapia.
Otros fármacos potencialmente tóxicos son los análogos del 
platino (oxaliplatino), la talidomida y los anticuerpos mono-
clonales (rituximab, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab y 
alemtuzumab). El bevacizumab es un inhibidor del factor de 
crecimiento endotelial vascular (VEGF), que puede inducir una 
hemorragia alveolar hasta en el 30% de los pacientes afectos 
por un carcinoma epidermoide de pulmón. Por ello, su uso se 
restringe a los enfermos que tienen un carcinoma no escamoso. 
El bortezomib, un inhibidor de la actividad proteolítica de los 
proteosomas, de muy reciente introducción en el tratamiento 
del mieloma múltiple, puede dar lugar a una neumonía inters-
ticial grave. Finalmente, el gefitinib y el erlotinib —que tienen 
como diana al receptor del factor de crecimiento epidérmico 
(EGFR) y que han tenido un gran impacto en la terapia del ade-
nocarcinoma de pulmón— pueden ocasionar una neumopatía 
intersticial hasta en un 2% de los enfermos.
NEUMOPATÍA POR AMIODARONA
La amiodarona es un fármaco que se emplea con frecuencia en 
el tratamiento de las taquiarritmias. Origina diversos efectos 
secundarios. Los más importantes son la fotosensibilidad, 
la disfunción tiroidea, la formación de depósitos corneales, 
la inducción de anomalías hepáticas y de la médula ósea, y 
alteraciones pulmonares. La afectación pulmonar se aprecia 
en un 1-5% de los enfermos tratados. El riesgo de toxicidad 
aumenta con la dosis, la duración del tratamiento, la edad, el 
sexo masculino y la existencia de una neumopatía previa. En 
ocasiones, la toxicidad aparece también cuando se usan dosis 
bajas e, incluso, cuando las exposiciones son cortas. La forma 
de presentación más habitual es la subaguda, aunque se han 
descrito casos agudos tras una intervención quirúrgica cardio-
torácica o después de realizar una arteriografía con contraste.
Los pacientes refieren síntomas inespecíficos, como tos seca, 
disnea, distermia, malestar y pérdida de peso. Los hallazgos 
radiológicos son variados y suelen consistir en infiltrados 
alveolares o intersticiales generalmente bilaterales. A veces 
pueden observarse imágenes en vidrio deslustrado, lo que 
implicaría, según algunos autores, que la lesión pulmonar 
se encontraría aún en un estadio precoz y por ello todavía 
reversible. La implicación de la pleura, ya sea un engrosamiento 
o un derrame pleural, también se ha descrito en algunos casos. 
La forma aguda cursa con las imágenes radiológicas propias de 
un síndrome de distrés respiratorio agudo.
El diagnóstico debe sospecharse en los enfermos en los 
que, junto con el antecedente de la exposición, se evidencian 
infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax (fig. 78.3). El 
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CAPÍTULO 78
Neumopatías por fármacos
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hallazgo de macrófagos espumosos con cuerpos lamelares en 
el estudio citológico del lavado broncoalveolar, evidenciable en el 
50% de las ocasiones, confirma la existencia de una exposición, 
pero no prueba que la neumopatía tenga ese origen. El cua-
dro clínico se resuelve con la supresión del fármaco y con la 
administración temporal de corticoesteroides.
NEUMOPATÍA POR NITROFURANTOÍNA
La toxicidad pulmonar por nitrofurantoína se produce en 
alrededor de un 1% de los individuos expuestos. La forma de 
presentación más habitual es la aguda o subaguda (neumonitis 
por hipersensibilidad), que aparece a los pocos días de haber 
empezado a tomar el fármaco. Cursa con tos, disnea y, a veces, 
fiebre. Desde un punto de vista radiológico se manifiesta como 
un infiltrado alveolointersticial bilateral, que predomina en los 
lóbulos inferiores y que disminuye, en general, tras la supresión 
del medicamento. La forma crónica suele evolucionar con tos 
ligera, disnea insidiosa y progresiva, y ausencia de síntomas 
generales. En la radiografía de tórax se detecta una neumonitis 
intersticial bilateral con áreas irregulares en vidrio esmerilado, 
sin una distribución bien definida y sin derrame pleural acom-
pañante. La enfermedad mejora con la retirada del fármaco. 
El papel de los corticoesteroides en la resolución del cuadro 
clínico es controvertido.
ACTUACIÓN DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICALas reacciones tóxicas pulmonares originadas por fármacos 
suponen un importante reto diagnóstico y terapéutico. Cuando 
se plantea un tratamiento con un medicamento potencial-
mente tóxico para el pulmón debe conocerse si el paciente 
tiene alguna intolerancia o alergia a alguna sustancia, si es 
fumador, si existe el antecedente de alguna neumopatía y si 
va a necesitar oxígeno en altas dosis, radioterapia torácica o 
pautas terapéuticas combinadas con citostáticos, ya que estos 
son los factores de riesgo más importantes. Naturalmente, debe 
elegirse el tratamiento más eficaz y seguro, pero no siempre 
es fácil sustituir un fármaco eficaz y efectivo, como ocurre 
con la amiodarona. En el caso de los agentes quimioterápicos 
es útil la monitorización de la función respiratoria, con el 
objeto de evidenciar, lo antes posible, los efectos nocivos que 
puedan producirse. Dado que los signos de sospecha y los 
hallazgos radiológicos no son específicos, deben descartarse 
otros motivos por los que el pulmón puede afectarse, como 
las infecciones, la insuficiencia cardíaca, el tromboembolis-
mo pulmonar, las recidivas tumorales o el crecimiento de 
una segunda neoplasia. No suele realizarse una prueba de 
provocación con el fármaco, ya que, además de que puede ser 
falsamente negativa, supone un riesgo cierto, que en la mayoría 
de los casos es inaceptable. Para alcanzar el diagnóstico debe 
recurrirse a los siguientes criterios: a) antecedente de la exposi-
ción, en la que pueda identificarse con claridad el fármaco en 
cuestión, la dosis utilizada y la duración del contacto; b) datos 
clínicos, radiológicos e histopatológicos consistentes con las 
descripciones previas existentes, y c) mejoría del cuadro clínico 
tras la supresión del fármaco. Ha de valorarse la convenien-
cia de efectuar un ecocardiograma, una angio-TC torácica o 
una gammagrafía pulmonar si existe la posibilidad de que el 
paciente tenga una insuficiencia cardíaca o una tromboembolia 
FIGURA 78.3
Radiografía de tórax (A) y tomografía computarizada torácica (B) de una neumonitis por amiodarona. Se trataba de un paciente en tratamiento con 
amiodarona por una fibrilación auricular, en dosis de 200 mg/día, desde 15 meses antes. Aquejaba malestar general, febrícula, disnea y tos seca. En la 
radiografía de tórax y en la tomografía computarizada torácica se apreciaron infiltrados pseudonodulares irregulares. El lavado broncoalveolar mostró la 
existencia de macrófagos espumosos y la biopsia transbronquial evidenció una neumonitis organizada con bronquiolitis. Los síntomas y los infiltrados 
mejoraron con la retirada de la amiodarona, pero la resolución total de las lesiones solo se logró con corticoesteroides.
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SECCIÓN IX
Patología pleuropulmonar por agentes externos
658
pulmonar. Sin embargo, en la mayoría de las ocaciones, en 
la práctica clínica normal, se opta por añadir antibióticos o 
diuréticos al tratamiento habitual del enfermo (fig. 78.4). Si la 
lesión que se encuentra en la TC torácica persiste o empeora, 
ha de considerarse la realización, según el riesgo existente, de 
un lavado broncoalveolar o de una biopsia pulmonar.
El tratamiento se basa en la retirada del fármaco. En los 
casos graves, en los que se observa una progresión de la enfer-
medad a pesar de la supresión del agente tóxico, se justifica 
el llevar a cabo un ensayo con corticoesteroides, aunque no 
existen datos concretos que avalen su utilización desde un 
punto de vista científico. La evolución no siempre es favorable y 
puede ser fatal, pese a que se ponga en marcha un tratamiento 
intensivo. En los individuos jóvenes y sin comorbilidad que 
progresan hacia una fibrosis pulmonar, el trasplante de pulmón 
puede ser una alternativa terapéutica.
FIGURA 78.4
Algoritmo de actuación ante la sospecha de una neumopatía por fármacos.
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