RENINA Y ANGIOTENSINA

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EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
 ■ Historia
 ■ RAS clásico
 ■ Nuevos paradigmas en el RAS
COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
 ■ Renina
 ■ Control de la secreción de renina
 ■ Angiotensinógeno
 ■ Enzima convertidora de angiotensina
 ■ Enzima convertidora de angiotensina 2
 ■ Caminos alternativos para la biosíntesis de angiotensina II
 ■ Péptidos de angiotensina y sus receptores
 ■ Sistema renina-angiotensina local (tejidos)
 ■ El receptor (pro)renina
FUNCIONES Y EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II
 ■ Mecanismos por los que la angiotensina II aumenta la resistencia 
periférica total
 ■ Mecanismos por los que la angiotensina II regula la función renal
 ■ Mecanismos por los que la angiotensina II altera la estructura cardiovascular
 ■ Papel del RAS en el mantenimiento a largo plazo de la presión arterial, 
a pesar de los extremos en la ingesta de Na+ en la dieta
INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
 ■ Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
 ■ Bloqueadores del receptor de angiotensina II
 ■ Inhibidores directos de la renina
 ■ Efecto de la reducción farmacológica de la presión arterial en la función 
del RAS 
Capítulo
Renina y 
angiotensina
El sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina (RAS, renin-angiotensin system) participa 
en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congesti-
va, el infarto de miocardio y la nefropatía diabética. Este hecho ha llevado 
a una exploración exhaustiva del RAS y al desarrollo de nuevos enfoques 
para inhibir sus acciones. Este capítulo trata sobre la fisiología, la bioquí-
mica y la biología celular y molecular del RAS clásico y los nuevos com-
ponentes y vías del RAS. El capítulo también analiza la farmacología 
básica de los fármacos que interrumpen el RAS y la utilidad clínica de los 
inhibidores del RAS. Las aplicaciones terapéuticas de los medicamentos 
cubiertos en este capítulo también se tratan en los capítulos 27-29.
Historia
En 1898, Tiegerstedt y Bergman descubrieron que los extractos salinos 
del riñón contenían una sustancia hipertensora que llamaron renina. En 
1934, Goldblatt y colaboradores demostraron que la constricción de las 
arterias renales producía hipertensión persistente en los perros. En 1940, 
Braun-Menéndez y colaboradores en Argentina, y Page y Helmer en Es-
tados Unidos, informaron que la renina era una enzima que actuaba so-
bre un sustrato de proteína plasmática para catalizar la formación del 
verdadero material hipertensor, un péptido que se denominó hipertensi-
na por el antiguo grupo y angiotonina por el segundo. En última instancia, 
la sustancia hipertensora se renombró angiotensina, y al sustrato de plas-
ma se le llamó angiotensinógeno.
 A mediados de la década de 1950, se reconocieron dos formas de an-
giotensina, un decapéptido angiotensina I (AngI, angiotensin I) y un octa-
péptido angiotensina II (AngII, angiotensin II), formado por la escisión 
proteolítica de AngI mediante una enzima denominada enzima converti-
dora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme). El octapéptido 
era la forma más activa, y su síntesis en 1957 por Schwyzer y por Bumpus 
hizo que el material estuviera disponible para un estudio intensivo. La 
investigación posterior mostró que los riñones son un sitio importante de 
la acción de la aldosterona, y que la angiotensina estimula de manera po-
tente la producción de aldosterona en humanos. Por otra parte, la secre-
ción de renina aumentó con el agotamiento del Na+. Por tanto, el RAS se 
reconoció como un mecanismo para estimular la síntesis y secreción de 
aldosterona, y un importante mecanismo homeostático en la regulación 
de la presión sanguínea y la composición de electrolitos. 
 A principios de la década de 1970 se descubrieron polipéptidos que 
inhibían la formación de AngII o bloqueaban los receptores de la AngII. 
Estos inhibidores revelaron importantes funciones fisiológicas y fisiopa-
tológicas para el RAS e inspiraron el desarrollo de una clase nueva y am-
pliamente eficiente de fármacos antihipertensivos: los inhibidores de la 
ACE por vía oral. Los estudios con inhibidores de la ACE descubrieron 
las funciones del RAS en la fisiopatología de la hipertensión, la insufi-
ciencia cardiaca, la enfermedad vascular y la insuficiencia renal. Poste-
riormente se desarrollaron antagonistas selectivos y competitivos de los 
receptores de AngII que produjeron el losartán, el primer antagonista 
del receptor de AngII no peptídico activo, altamente selectivo y potente 
por vía oral (Dell’Italia, 2011). Posteriormente, se han desarrollado mu-
chos otros antagonistas del receptor de la AngII; más recientemente se 
aprobó el aliskireno para la terapia antihipertensiva, un inhibidor directo 
de la renina.
RAS clásico
A pesar de las acciones de la AngII, el RAS participa en la regulación de 
la presión arterial, la liberación de aldosterona, la absorción de Na+ de los 
túbulos renales, la homeostasis de electrolitos y fluidos, y la remodela-
ción cardiovascular. La AngII se deriva del angiotensinógeno en dos eta-
pas proteolíticas. Primero, la enzima renina, liberada en la circulación 
desde las células yuxtaglomerulares (JG, juxtaglomerular) en los riñones, 
separa el decapéptido AngI del extremo amino del angiotensinógeno 
(sustrato renina). Entonces una ACE, localizada en el revestimiento de la 
célula endotelial de la vasculatura, elimina el dipéptido carboxi-terminal 
de la AngI para producir el octapéptido AngII. Esos pasos enzimáticos se 
resumen en la figura 26-1. La AngII actúa uniéndose a dos receptores 
acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptor) heptagenera-
dores distintos, AT1 y AT2.
Nuevos paradigmas en el RAS
El RAS se ha expandido de ser sólo un sistema endocrino para incluir un 
sistema hormonal paracrino, autocrino/intracrino con varios componen-
tes nuevos y vías activas. La comprensión actual del RAS implica RAS 
local (de tejido); rutas alternativas para la síntesis de AngII (independien-
te de ACE e independiente de renina); un eje del receptor ACE2/Ang(1-
7)/Mas que se opone a los efectos vasoconstrictores del eje del receptor 
ACE/AngII/AT1; un eje de receptor AngIV/AT4 que es importante en las 
funciones cerebrales y la cognición; múltiples péptidos de angiotensina 
biológicamente activos tales como Ang(1-9), AngIII, Ang(3-7), angioten-
sina A y alamandina; múltiples receptores para la angiotensina (AT1, AT2, 
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Abreviaturas
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina 
ACEI: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor de la enzima 
convertidora de angiotensina
Ac-SDKP: (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline) 
N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina
ACTH: [corticotropin (formerly adrenocorticotropic hormone] 
Corticotropina (anteriormente hormona adrenocorticotrópica)
Ang: (angiotensin) Angiotensina 
ARB: (angiotensin receptor blocker) Bloqueador del receptor de 
angiotensina 
ATR: (angiotensin receptor) Receptor de angiotensina
BP: (blood pressure) Presión sanguínea
cAMP: (cyclic AMP) AMP cíclico 
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central 
COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa 
DRI: (direct renin inhibitor) Inhibidor directo de la renina
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
GFR: (glomerular filtration rate) Tasa de filtración glomerular 
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal 
GPCR: (G protein–coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
HCTZ: (hydrochlorothiazide) Hidroclorotiazida
JG: (juxtaglomerular) Yuxtaglomerular
LDL: (low-density lipoprotein) Lipoproteína de baja densidad
MrgD: (Mas-related G protein–coupled receptor D) Receptor D acoplado a 
proteína G relacionado con Mas 
NE: (norepinephrine) Norepinefrina 
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico
NOS: (nitric oxide synthase) Óxido nítrico sintasa
NSAID: (Nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideoPAI-1: (plasminogen activator inhibitor type 1) Inhibidor del activador del 
plasminógeno tipo 1
PCP: (prolylcarboxylpeptidase) Prolilcarboxilpeptidasa
PG: (prostaglandin) Prostaglandina 
PI3K: (phosphoinositide 3-kinase) Fosfoinositida 3-cinasa
PL: (phospholipase) Fosfolipasa 
PRA: (plasma renin activity) Actividad de la renina plasmática
PRC: (plasma renin concentration) Concentración de renina en plasma 
(pro)renin: (renin and prorenin) Renina y prorrenina 
PRR: ((pro)renin receptor) Receptor (pro)renina
RAS: (renin-angiotensin system) Sistema renina-angiotensina
RBF: (renal blood flow) Flujo sanguíneo renal
ROS: (reactive O2 species) Especies de O2 reactivo 
TGF: (transforming growth factor) Factor de crecimiento transformante 
TPR: (total peripheral resistance) Resistencia periférica total 
(Nguyen y Danser, 2008). Tanto la renina como la prorrenina se almace-
nan en las células JG y, cuando se liberan, circulan en la sangre. La con-
centración de prorrenina en la circulación es aproximadamente 10 veces 
mayor que la de la enzima activa. La t1/2 de la renina circulante es de 
aproximadamente 15 minutos.
Control de la secreción de renina
La renina es secretada por las células granulares dentro del aparato JG y 
está regulada por las siguientes vías (figura 26-3): 
1. La vía de la mácula densa. 
2. La vía barorreceptora intrarrenal. 
3. La vía del receptor adrenérgico β1.
La vía de la mácula densa
El camino de la mácula densa proporciona una función importante para 
la regulación de la sal y el agua por parte del RAS. La mácula densa se en-
cuentra adyacente a las células JG y está compuesta de células epiteliales 
columnares especializadas, en la pared de la porción de la rama ascenden-
te gruesa que pasa entre las arteriolas aferentes y eferentes del glomérulo. 
Un cambio en la reabsorción de NaCl por la mácula densa da como resul-
tado la transmisión de señales químicas a las células JG cercanas, que mo-
difican la liberación de renina. Los aumentos en el flujo de NaCl a través 
de la mácula densa inhiben la liberación de renina, mientras que las dis-
minuciones en el flujo de NaCl estimulan la liberación de renina.
La adenosina, el adenosín trifosfato (ATP, adenosine triphosphate) y las 
PG modulan la vía de la mácula densa (figura 26-4). El ATP y la adenosi-
na inhiben la liberación de renina cuando aumenta el transporte de NaCl. El 
ATP actúa a través de los receptores P2Y para mejorar la liberación del 
Ca2+, y la adenosina actúa a través del receptor de adenosina A1 para in-
hibir la actividad de la adenilil ciclasa y la producción de adenosín mono-
fosfato (AMP) cíclico. Las prostaglandinas PGE2 (dinoprostona) y PGI2 
(prostaciclina) estimulan la liberación de renina cuando el transporte de 
NaCl disminuye a través del incremento de la formación de AMP cíclico. 
La producción de PG se ve potenciada por la ciclooxigenasa inducible 2 
(COX-2) y nNOS (NOS neuronal). La expresión de COX-2 y nNOS está 
regulada positivamente por la restricción crónica dietética de Na+; la in-
hibición selectiva de COX-2 o nNOS inhibe la liberación de renina (Pe-
ti-Peterdi et al., 2010).
 La regulación de la vía de la mácula densa depende más de la concen-
tración luminal del Cl– que del Na+. El transporte de NaCl a la mácula 
densa está mediado por el simportador Na+-K+-2Cl– (figura 26-4), y las 
concentraciones medias máximas de Na+ y Cl– requeridas para el trans-
porte a través de este simportador son 2-3 y 40 mEq/L, respectivamente. 
Debido a que la concentración luminal de Na+ en la mácula densa suele 
ser mucho mayor que el nivel requerido para el transporte semimáximo, 
las variaciones fisiológicas en las concentraciones luminales de Na+ en la 
mácula densa tienen poco efecto sobre la liberación de renina (es decir, 
los restos del simportador saturados con relación a Na+). Por el contra-
rio, los cambios fisiológicos en las concentraciones de Cl– (20-60 mEq/L) 
en la mácula densa afectan profundamente la liberación de renina me-
diada por la mácula densa.
La vía barorreceptora intrarrenal
Los aumentos y las disminuciones en la presión arterial, o la presión de 
perfusión renal en los vasos preglomerulares, inhiben o estimulan la libe-
ración de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo inmediato a la 
secreción es una tensión reducida dentro de la pared de la arteriola afe-
rente. La liberación de PG renales, y el acoplamiento biomecánico a tra-
vés de canales iónicos, activados por estiramiento, pueden mediar en 
parte la vía del barorreceptor intrarrenal.
La vía del receptor adrenérgico β1
La vía del receptor adrenérgico β1 está regulada por la liberación de NE a 
partir de los nervios simpáticos posganglionares; la activación de los re-
ceptores β1 en las células JG aumenta el AMP cíclico y mejora la secreción 
de renina. El tratamiento con bloqueadores β reduce la secreción de reni-
na y la PRA.
Regulación por retroalimentación
La liberación de renina está sujeta a la regulación de retroalimentación 
(figura 26-3). El aumento de la secreción de renina mejora la formación 
de AngII, que estimula los receptores AT1 en las células JG para inhibir la 
liberación de renina, un efecto denominado retroalimentación negativa de 
ciclo corto. La inhibición de la liberación de renina, a causa del aumento 
de la presión sanguínea dependiente de AngII, se denomina retroalimen-
tación negativa de ciclo largo. La AngII aumenta la presión arterial a través 
de los receptores AT1; este efecto inhibe la liberación de renina de la si-
guiente manera:
AT4; Mas; y MrgD); y el PRR. La activación diferencial de estos brazos 
múltiples del RAS puede ser la base del resultado fisiopatológico en las 
enfermedades cardiovascular y renal (Campbell, 2014; Santos, 2014).
Componentes del sistema renina-angiotensina
Renina
La renina es el principal determinante de la tasa de producción de AngII; 
su secreción está regulada por varios mecanismos (figuras 26-1 a 26-3). 
La renina se sintetiza, almacena y secreta mediante exocitosis en la circu-
lación arterial renal, por las células JG granulares situadas en las paredes 
de las arteriolas aferentes que entran en los glomérulos. La renina es una 
aspartil proteasa que separa el enlace entre los residuos 10 y 11 en el ex-
tremo amino del angiotensinógeno para generar AngI. La forma activa de 
la renina es una glucoproteína que contiene 340 aminoácidos. Se sinteti-
za como una preproenzima que se procesa a prorrenina.
La prorrenina se puede activar de dos maneras (figura 26-2): proteolíti-
camente, mediante las enzimas proconvertasa 1 o catepsina B, que elimi-
nan 43 aminoácidos (propéptido) de su extremo amino para descubrir el 
sitio activo de la renina; y no proteolíticamente, cuando la prorrenina se 
une al PRR, dando como resultado cambios conformacionales que des-
pliegan el propéptido y exponen el sitio catalítico activo de la enzima 
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Figura 26-2 Activación biológica de la prorrenina e inhibición farmacológica de la renina. La prorrenina está inactiva; la accesibilidad del AGT (angiotensinógeno) al sitio 
catalítico está bloqueada por el propéptido (segmento negro). El sitio catalítico bloqueado se puede activar no proteolíticamente mediante la unión de prorre-
nina al PRR o mediante la eliminación proteolítica del propéptido. El inhibidor competitivo de la renina aliskireno tiene una afinidad más alta (∼0.1 μm) para 
el sitio activo de la renina que el AGT (∼1 μm).
Figura 26-1 Componentes del RAS. Las flechas gruesas muestran la ruta clásica, y las flechas claras indican caminos alternativos. Receptores involucrados: AT1, 
AT2, AT4, Mas, MrgD y PRR. AP: aminopeptidasa; E: endopeptidasas; PCP: prolilcarboxilpeptidasa.
1. Activación de barorreceptores de alta presión, reduciendo así el tono 
simpático renal.
2. Aumento de la presión en los vasos preglomerulares.
3. Reducción de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal (natriure-sis por presión), lo que aumenta el suministro tubular de NaCl a la 
mácula densa.
Fármacos que afectan la secreción de renina
La liberación de renina está influida por la presión arterial, el consumo 
de sal en la dieta y los agentes farmacológicos (figuras 26-3 y 26-4). Los 
diuréticos de asa estimulan la liberación de renina y aumentan la PRC, 
disminuyendo la presión arterial y bloqueando la reabsorción de NaCl en 
la mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroi-
dal antiinflammatory drugs) inhiben la síntesis de PG, y por tanto disminu-
yen la liberación de renina. Los inhibidores de la ACE, los ARB y los 
inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de retroalimenta-
ción negativa, tanto de ciclo corto como de ciclo largo y, por tanto, au-
mentan la liberación de renina y la PRC. Los fármacos simpaticolíticos de 
acción central, así como los antagonistas del receptor adrenérgico β1, dis-
minuyen la secreción de renina al reducir la activación de los receptores 
adrenérgicos β1 en las células JG.
Angiotensinógeno
El sustrato para la renina es el angiotensinógeno, una glucoproteína glo-
bular abundante. La AngI se escinde por renina desde el extremo amino 
del angiotensinógeno. El angiotensinógeno humano contiene 452 ami-
noácidos y se sintetiza como preangiotensinógeno, que tiene un péptido 
señal de 24- o 33-aminoácido. El angiotensinógeno es sintetizado y secre-
tado principalmente por el hígado, aunque las transcripciones de angio-
tensinógeno ocurren en muchos tejidos, incluyendo el corazón, los 
riñones, el páncreas, los adipocitos y ciertas regiones del CNS. La biosín-
tesis de angiotensinógeno es estimulada por inflamación, insulina, estró-
genos, glucocorticoides, hormona tiroidea y AngII. Durante el embarazo, 
los niveles plasmáticos de angiotensinógeno aumentan varias veces debi-
do al incremento de estrógeno.
Angiotensinógeno
Ang I (1-10)
ASP1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-Leu10
Renina
AP
ACEACE
AP
ACEQuimasa
Neprilisina Quimasa
Calicreína
Ang II (1-8)
AT4RPRR AT1R AT2R MrgD Mas-R
Ang (2-10) Ang (1-9)AP ACE2
Ang III (2-8)
Ang (1-12)
Ang (1-12)
Ang A
Ang-(1-9)
Ang-(1-7)
Alamandina
(Ala1-Pro7)(Ala1-Phe8)
Ang IV (3-8)
Ang-(3-7)
(Pro)renina
Ang-(1-7)
PCP
E
ACE2
ACE2
Prorrenina 
Prorrenina
(inactiva)
AGT
Activación no proteolítica
(reversible)
Ang I
PRR
Renina 
Inhibición de renina por
inhibidor directo
de renina (aliskireno)
Prorrenina 
AGT
Renina 
Activación
proteolítica (irreversible)
AGT
AGT
Ang I
Propéptido de
 43 aminoácidos
Aliskireno
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Figura 26-4 Regulación de la liberación de renina de células JG por la mácula densa. Mecanismos por los cuales la mácula densa (MD) regula la liberación de renina. Los 
cambios en la administración tubular de NaCl a la MD provocan que las señales apropiadas se transmitan a las células JG. La depleción de sodio regula positi-
vamente la nNOS y COX-2 en la MD para mejorar la producción de PG. Las PG y las catecolaminas estimulan la producción de adenilato ciclasa (AC) y cAMP 
y, por tanto, la liberación de renina de las células JG. El aumento del transporte de NaCl agota el ATP y aumenta los niveles de adenosina (ADO). La adenosina 
se difunde a las células JG e inhibe la producción de cAMP y la liberación de renina a través de los receptores A1 acoplados a Gi. El aumento del transporte de 
NaCl en la MD aumenta el flujo de salida de ATP, que puede inhibir la liberación de renina directamente uniéndose a los receptores P2Y y activando la vía 
Gq-PLC-IP3-Ca2+ en las células JG. La AngII circulante también inhibe la liberación de renina en las células JG a través de los receptores AT1 acoplados a Gq. 
* Expresión también regulada por el agotamiento crónico de Na+.
Figura 26-3 Vías fisiológicas, ciclos de retroalimentación y regulación farmacológica del RAS. Representación esquemática de las tres vías fisiológicas principales que 
regulan la liberación de renina. Véase texto para más detalles.
Los niveles circulantes de angiotensinógeno son aproximadamente 
iguales a la Km de la renina para su sustrato (∼1 μM). En consecuencia, la 
tasa de síntesis de AngII, y por tanto la presión sanguínea, puede estar 
influida por cambios en los niveles de angiotensinógeno. Los anticoncep-
tivos orales que contienen estrógeno aumentan los niveles circulantes de 
angiotensinógeno y pueden inducir hipertensión. Una mutación sin sen-
tido en el gen del angiotensinógeno (M235T en el angiotensinógeno), 
que aumenta los niveles plasmáticos de angiotensinógeno, se asocia con 
la hipertensión esencial y la inducida por el embarazo (Sethi et al., 2003). 
Los niveles urinarios de angiotensinógeno se consideran un índice para 
la activación RAS intrarrenal local y están elevados en pacientes con hi-
pertensión y enfermedad renal progresiva (Kobori y Urushihara, 2013).
Enzima convertidora de angiotensina
La enzima convertidora de angiotensina (ACE, cinasa II, dipeptidil car-
boxipeptidasa) es una ectoenzima y glucoproteína, con un peso molecu-
lar aparente de 170 kDa. La ACE humana contiene 1 277 residuos de 
aminoácidos y tiene dos dominios homólogos, cada uno con un sitio ca-
talítico y una región de unión a Zn2+. La ACE tiene un dominio extrace-
lular amino terminal grande, un dominio intracelular carboxilo terminal 
corto y una región hidrofóbica transmembrana de 22 aminoácidos, que 
ancla la ectoenzima. La ACE es bastante inespecífica y escinde las unida-
des dipeptídicas de los sustratos con diversas secuencias de aminoácidos. 
Los sustratos preferidos tienen sólo un grupo carboxilo libre en el amino-
ácido carboxilo terminal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoáci-
do; por tanto, la enzima no degrada AngII. La ACE es idéntica a la 
quininasa II, la enzima que inactiva la bradicinina y otros péptidos va-
sodilatadores potentes. Aunque la conversión lenta de AngI a AngII 
ocurre en plasma, el metabolismo muy rápido que ocurre in vivo se de-
be en gran parte a la actividad de la ACE de membrana, presente en la 
superficie luminal de células endoteliales en todo el sistema vascular 
(Guang et al., 2012).
El gen ACE contiene un polimorfismo de inserción/deleción en el in-
trón 16, que explica la gran variación fenotípica en los niveles de ACE en 
suero. El alelo de deleción, asociado con niveles más altos de ACE en sue-
ro, y un mayor metabolismo de bradicinina, puede conferir un mayor 
riesgo de hipertensión, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y nefropatía 
diabética (Sayed Tabatabaei et al., 2006; Hadjadj et al., 2001).
Mácula densa
Na+
*nNOS
NO
PG
ATP
cAMP
ADP
ADO
Na+
Na+
Célula yuxtaglomerular
2Cl– 2Cl–
K+ K+
K+
Ca2+
+
+
++
–
–
–
Gs
Gs
Gi
Gq
Gq
AC
Catecolaminas
AngII
ATP
*COX-2 β1-R
PG-Rs
Renina
Renina
circulante
AC
PLC
A1-R
P2Y-R
AT1-R
Reabsorción
de
NaCl por
túbulo
proximal
Aporte
tubular
de NaCl
a MD
NSAID
PRESIÓN
ARTERIAL
SANGUÍNEA
Tono
simpático
renal
Barorre-
ceptores
de alta presión
N
at
riu
re
si
s 
de
 p
re
si
ón
PGI2/PGE2
Formación 
 de AngII
Activación de
 AT1 R
LIBERACIÓN
DE RENINA 
RETRO
ALIMENTACIÓN
NEGATIVA 
DE ASA CORTA Liberación
de renina
Bloqueadores β Simpaticolíticosde acción central
NE/Epi
circulante
Reabsorción de
NaCl en la
mácula densa
Presión arterial en
vasos 
preglomerulares
Activación de
receptores
adrenérgicos β1 en JGC
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(–)
(+)
(?)
(?)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
A VÍA DE LA MÁCULA DENSA (MD)
VÍA DEL BARORRECEPTOR INTRARRENAL 
VÍA DEL RECEPTOR ADRENÉRGICO β
RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA DE ASA LARGA
Diuréticos
de asa
Vasodilatadores
Diuréticos
Bloqueadores β 
Bloqueadores
AT1 
Liberación
ACE
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Figura 26-5 Diagrama esquemático de los brazos opuestos en el RAS. Las interven-
ciones terapéuticastienen como objetivo inhibir el eje del receptor ACE/
AngII/AT1 (rojo) y mejorar el eje del receptor ACE2/Ang(1-7)/Mas (verde). 
VSMC: células lisas musculares vasculares.
Enzima convertidora de angiotensina 2
Una carboxipeptidasa, ACE2, escinde un aminoácido del terminal car-
boxilo para convertir la AngII en Ang(1-7). La ACE2 también puede con-
vertir AngI en Ang(1-9), que luego se convierte en Ang(1-7) por ACE, 
neprilisina y endopeptidasas (Santos, 2014). La ACE2 contiene un solo 
dominio catalítico que es 42% idéntico a los dos dominios catalíticos de 
ACE. La AngII es el sustrato preferido para la ACE2, con una afinidad 
400 veces mayor que la AngI (Guang et al., 2012).
La contrarregulación de las acciones de la AngII por parte de la ACE2 
ocurre al menos de dos maneras: 
1. Disminuye los niveles de AngII y limita sus efectos al metabolizarlo a 
Ang(1-7).
2. Aumenta los niveles de Ang(1-7), que actúa sobre los receptores Mas 
para oponerse a las acciones de la AngII (figura 26-5).
La enzima convertidora de angiotensina 2 no es inhibida por los inhi-
bidores de la ACE estándar, y no tiene efecto sobre la bradicinina. La su-
presión o expresión reducida de ACE2 se asocia con la hipertensión, 
defectos en la contractilidad cardiaca y niveles elevados de AngII. La in-
hibición de los receptores AT1 por los ARB aumenta la expresión de 
ACE2. La sobreexpresión del gen ACE2 disminuye la presión sanguínea 
y previene la hipertrofia cardiaca inducida por la AngII en ratas hiperten-
sas. La ACE2 es protectora contra la nefropatía diabética a través de la vía 
del receptor Ang(1-7)/Mas (Varagic et al., 2014). La Ang(1-9), que se ge-
nera a partir de la AngI por la ACE2, también puede tener efectos vaso-
dilatadores y protectores, activando los receptores AT2 (Etelvino et al., 
2014). Además, la ACE2 metaboliza péptidos apelin, sirve como receptor 
del síndrome respiratorio agudo grave coronavirus (SARS) y se ha infor-
mado que interactúa con reguladores de transportadores de aminoácidos 
(Kuba et al., 2013).
Caminos alternativos para la biosíntesis 
de angiotensina II
La angiotensina II se puede generar a través de vías independientes de 
ACE o “escape ACE”. El angiotensinógeno se convierte en AngI, o direc-
tamente en AngII por catepsina G y tonina. Las enzimas que convierten 
la AngI a AngII incluyen la catepsina G, una enzima generadora de AngII 
sensible a la quimiostatina, y la quimasa. La quimasa contribuye a la con-
versión tisular de AngI y Ang(1-12) a AngII, particularmente en el cora-
zón y los riñones. La principal fuente de quimasa son los mastocitos 
(Ferrario et al., 2014; Paul et al., 2006).
Angiotensinasas
Las angiotensinasas incluyen aminopeptidasas, endopeptidasas, carboxi-
peptidasas y otras peptidasas que metabolizan péptidos de angiotensina; 
ninguno es específico.
Péptidos de angiotensina y sus receptores
La tabla 26-1 muestra los péptidos RAS, sus receptores y los efectos glo-
bales de las interacciones receptor-péptido.
Eje receptor AngII-AT1
La angiotensina II se une a GPCR específicos, denominados AT1 y AT2. 
El hipertenso, renal y los efectos hipertróficos de AngII están mediados 
por la activación del receptor AT1 (Dell’Italia, 2011). El gen del receptor 
AT1 contiene un polimorfismo (A1166C) asociado con hipertensión, mio-
cardiopatía hipertrófica y vasoconstricción de la arteria coronaria. Ade-
más, el alelo C se sinergiza con el alelo de deleción de ACE con respecto 
al aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria (Álvarez et al., 
1998). La preeclampsia está asociada con el desarrollo de autoanticuer-
pos agonísticos contra el receptor AT1 en algunos casos (Xia et al., 2013).
Acoplamiento AngII-AT1 receptor-efector. Los receptores AT1 se unen a 
una gran variedad de sistemas de transducción de señales, para producir 
efectos que varían con el tipo de célula y que son una combinación de 
respuestas primarias y secundarias. Los receptores AT1 se acoplan a va-
rias proteínas G heterotriméricas, incluyendo Gq, G12/13 y Gi, y las carac-
terísticas GPCR de ser sustratos para la fosforilación y desensibilización 
por cinasas receptoras acopladas por proteínas G (GRK), interactúan con 
la β-arrestina y son internalizadas con posterioridad.
En la mayoría de los tipos de células, los receptores AT1 se unen a Gq 
para activar la ruta PLCβ-IP3-Ca2+. Secundaria a la activación de Gq, puede 
ocurrir la activación de proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), fosfoli-
pasa A2 (PLA2, phospholipase A2), fosfolipasa D (PLD, phospholipase D) y la 
activación de NOS Ca2+-calmodulina-dependiente, así como la produc-
ción de eicosanoides, Ca2+ dependiente y proteína activada por mitóge-
nos (MAP, mitogen-activated protein) cinasas. La activación de Gi puede 
ocurrir y reducirá la actividad de la adenilil ciclasa, disminuyendo el con-
tenido de AMP cíclico celular; sin embargo, también hay evidencia de 
intercambios cruzados entre Gq → Gs tales que la activación de la ruta 
AT1-Gq-PLC que mejora la producción de AMP cíclico. Las subunidades 
Angiotensinógeno
Ang I (1-10)
Renina 
ACE ACEQuimasa
Tonina
Catepsina G
Ang II (1-8)
AT2R Mas-R
Ang (1-9)ACE2
Ang (1-7)
PCP
E
ACE2
Efectos antihipertensivos
Vasodilatación
Antifibrótico
Antiinflamatorio
 Estrés oxidativo
Antiproliferación
Efectos hipertensivos
Vasoconstricción
Fibrosis
Inflamación VSMC
Estrés oxidativo
Hipertrofia cardiaca
Enfermedad Protección
AT1R AT2R
TABLA 26-1 ■ Péptidos del RAS y sus receptores identificados
RECEPTOR PÉPTIDO RAS EFECTO
AT1 AngII, AngIII, AngA, 
Ang(1–12)
Vasoconstricción, 
hipertrofia 
Fibrosis, nefropatía
AT2 AngII, AngIII, 
Ang(1–7), Ang(1–9), 
AngA
Vasodilatación, 
antihipertrofia, antifibrosis 
Natriuresis
Mas Ang(1–7) Vasodilatación, 
antihipertrofia, antifibrosis 
Natriuresis
MrgD Alamandina Vasodilatación, 
antihipertrofia, antifibrosis
AT4 AngIV, Ang(3–7) Neuroprotección
Cognición
Vasodilatacion renal 
Natriuresis
PRR Prorrenina, renina Hipertrofia, fibrosis 
Apoptosis
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βγ de Gi y la activación de G12/13 conducen a la activación de tirosina ci-
nasas y proteínas G pequeñas tales como Rho. En última instancia, la vía 
Jak/STAT se puede activar, e inducirse una variedad de factores regula-
dores transcripcionales. Mediante estos mecanismos, la angiotensina in-
fluye en la expresión de una serie de productos génicos relacionados con 
el crecimiento celular y la producción de componentes de la matriz extra-
celular. Mediante los receptores AT1, la AngII también estimula la activi-
dad de una NADH/NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 
[fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina]) oxidasa unida a la 
membrana que genera ROS. Las ROS pueden contribuir a algunos de los 
efectos bioquímicos (activación de MAP cinasa, tirosina cinasa y fosfata-
sas, inactivación de NO y expresión génica de monocitos quimioatrayen-
tes protein-1) y efectos fisiológicos de la AngII (efectos agudos sobre la 
función renal, efectos crónicos sobre la presión arterial, e hipertrofia vas-
cular e inflamación) (Mehta y Griendling, 2007). La importancia relativa 
de estas innumerables vías de transducción de señales en la mediación 
de respuestas biológicas a la AngII es específica de cada tejido. El recep-
tor AT1 es estructuralmente flexible y puede activarse, con independen-
cia del enlace de la AngII, mediante cambios conformacionales tales 
como el estrés mecánico (Kim et al., 2012). Las funciones del receptor AT1 
pueden modificarse mediante dimerización con el receptor AT2, el recep-
tor de bradicinina B2, el receptor adrenérgico β2 y el receptor de apelina 
(Goupil et al., 2013).
Eje receptor AngII-AT2
La activación de los receptores AT2 contrarresta muchos de los efectos de 
los receptores AT1 al tener efectos antiproliferativos, antiinflamatorios, 
vasodilatadores, natriuréticos y antihipertensivos (figura 26-5). Los re-
ceptores AT2 se distribuyen ampliamente en los tejidosfetales, pero su 
distribución es más restringida en los adultos. La expresión de los recep-
tores AT2 está regulada positivamente en las enfermedades cardiovascu-
lares, incluidas insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y cardiopatía 
isquémica (Jones et al., 2008). La señalización a través del receptor AT2 
está mediada por las vías dependientes de la proteína G (Giα2 y Giα3) y 
vías independientes de la proteina G. Las consecuencias de la activación 
del receptor AT2 incluyen la activación de las fosfotirosinas fosfatasas 
que inhiben MAP cinasa y ERK1/2 (fosforilación de la cinasa de MAP me-
diada); la inhibición de las funciones del canal del Ca2+; y el potenciar la 
producción de NO, monofosfato de guanosina cíclico (GMP, cyclic guano-
sine monophosphate) y bradicinina. Los receptores AT2 pueden unirse a 
los receptores AT1 para antagonizar y reducir su expresión; y los recep-
tores AT2 pueden formar heterodímeros con el receptor de bradicinina 
B2 para potenciar la producción de NO (Jones et al., 2008; Padia y Carey, 
2013).
Eje receptor angiotensina(1-7)/Mas 
El eje del receptor ACE2/Ang(1-7)/Mas es un regulador negativo de los 
efectos vasopresores, profibrótico y antinatriurético del eje del receptor 
ACE/AngII/AT1 del RAS (figura 26-5). La Ang(1-7) se genera de varias 
maneras (figura 26-1): 
•	 a	partir	de	la	AngII	por	ACE2;	
•	 a	partir	de	la	AngII	por	carboxipeptidasas;	
•	 a	partir	de	la	AngI	por	endopeptidasas,	y	
•	 a	partir	de	AngI	por	una	conversión	de	dos	pasos,	por	ACE2	a	Ang(1-
9) y luego a Ang(1-7) por ACE o neprilisina.
Los efectos antihipertensivos de la Ang(1-7) están mediados por la 
unión a los receptores Mas, aunque la Ang(1-7) puede unirse y activar 
los receptores AT2 (Gironacci et al., 2014). La activación del receptor Mas 
por la Ang(1-7) induce la vasodilatación, estimula la vía PI3K/Akt que 
promueve la producción de NO, potencia los efectos vasodilatadores de 
bradicinina e inhibe la activación de ERK1/2 y NFκB (factor nuclear ka-
ppa-potenciador de cadena ligera de las células B activadas) inducida por 
AngII; tiene efectos antiangiogénicos, antiproliferativos y antitrombóti-
cos; y es renoprotector y cardioprotector en la isquemia cardiaca y la in-
suficiencia cardiaca (Fraga-Silva et al., 2013; Varagic et al., 2014). 
El protooncogén Mas codifica un GPCR huérfano. La supresión del 
gen Mas en ratones causa una mayor resistencia vascular y disfunción 
cardiaca (Santos, 2014; Varagic et al., 2014). El receptor Mas está presente 
en el cerebro y su activación se asocia con una mejor memoria y cogni-
ción (Gironacci et al., 2014). 
La capacidad de la Ang(1-7) para contrarrestar las acciones de la AngII 
puede depender de la proporción de actividad receptora de la ACE-An-
gII-AT1 a la ACE2-Ang(1-7)-Mas (véase figura 26-5; Santos, 2014; Romero 
et al., 2015). La potenciación farmacológica de la vía ACE2-Ang(1-7)-Mas 
usando activadores de ACE2 y agonistas específicos del receptor Mas po-
dría proporcionar nuevas vías para modular el RAS en las enfermedades 
cardiovascular y renal.
Angiotensina III 
La angiotensina III, también llamada Ang(2-8), puede formarse por la 
acción de la aminopeptidasa A en la AngII o por la acción de la ACE en 
la Ang(2-10). La AngIII se une a los receptores AT1 y AT2, causando efec-
tos cualitativamente similares a los de AngII. Las AngII y AngIII estimu-
lan la secreción de aldosterona con igual potencia; sin embargo, la 
AngIII es menos eficaz para elevar la presión arterial (25%) y estimular 
la médula suprarrenal (10%). Los datos de los sistemas modelo dejan cla-
ro que la AngIII y los péptidos más cortos derivados de la angiotensina 
tienen actividad significativa, especialmente en el receptor AT2, y que 
puede haber casos en que la AngIII sea el ligando endógeno activo (Bos-
nyak et al., 2011).
Eje receptor angiotensina IV/AT4
La angiotensina IV, también llamada Ang(3-8), se forma a partir de la AngIII 
a través de la acción catalítica de la aminopeptidasa N. Las acciones cen-
trales y periféricas de la AngIV están mediadas a través de un receptor 
AT4 específico, que se identificó como aminopeptidasa regulada por in-
sulina (IRAP, insulin-regulated amino peptidases) (véase figura 26-1). Este 
receptor es una sola proteína transmembrana (1 025 aminoácidos) que se 
colocaliza con el transportador de glucosa tipo 4. Los receptores AT4 son 
detectables en varios tejidos, como el corazón, la vasculatura, la corteza 
suprarrenal y las regiones cerebrales que procesan funciones sensoriales 
y motoras. La activación del receptor AT4 dependiente de la AngIV regu-
la el flujo sanguíneo cerebral, es neuroprotectora y facilita la potenciación 
a largo plazo, la consolidación de la memoria y la cognición (Wright et al., 
2013). La unión de AngIV al receptor AT4 inhibe la actividad catalítica de 
la IRAP y permite la acumulación de varios neuropéptidos ligados a la 
potenciación de la memoria. Otras acciones incluyen la vasodilatación 
renal, la natriuresis, la diferenciación neuronal, la hipertrofia, la inflama-
ción y la remodelación de la matriz extracelular. Los análogos de la 
AngIV se están desarrollando por su potencial terapéutico en la enferme-
dad de Alzheimer y lesiones en la cabeza (Albiston et al., 2007; Wright et 
al., 2013).
Nuevos péptidos de angiotensina fisiológicamente activos
Se han identificado nuevos péptidos de angiotensina biológicamente ac-
tivos y sus receptores (tabla 26-1). Estos péptidos incluyen Ang(1-9), 
AngA y alamandina, Ang(3-7) y proangiotensina/Ang(1-12) (Ferrario et al., 
2014). La Ang(1-9) se genera a partir de la AngI mediante la acción de la 
ACE2, la carboxipeptidasa A y la catepsina. La Ang(1-9) tiene efectos car-
dioprotectores y antihipertensores, según los informes mediados por la 
unión a receptores AT2 y la liberación de NO (Etelvino et al., 2014). 
La alamandina se produce a partir de la Ang(1-7) mediante la descarboxi-
lación del residuo Asp1 en el residuo Ala1 en el extremo N-terminal. La 
alamandina actúa a través del MrgD para mediar efectos vasodilatadores 
y antifibróticos similares a los de la Ang(1-7). La alamandina es un sustra-
to de ACE y puede actuar como un inhibidor de la ACE. La alamandina es 
elevada en pacientes con enfermedad renal crónica (Etelvino et al., 2014).
 La angiotensina A es un octapéptido producido por la descarboxila-
ción del residuo Asp1 de la AngII en Ala1. La AngA se une tanto a los 
receptores AT1 como a los receptores AT2 y tiene efectos similares, pero 
menos potentes, que la AngII. Se informa que la AngA es elevada en pa-
cientes con enfermedad renal en etapa terminal (Ferrario et al., 2014). La 
Ang(3-7) se genera a partir de la AngIV y se une a los receptores AT4 
(Wright et al., 2013). La proangiotensina o Ang(1-12) se genera a partir 
del angiotensinógeno, a través de una vía que no es de la hormona, y se 
puede convertir a AngII mediante la acción de la quimasa. La Ang(1-12) 
se puede unir a los receptores AT1 y puede ser un precursor de la produc-
ción autocrina/intracrina de AngII (Ferrario et al., 2014).
Sistema renina-angiotensina local (tejidos)
El RAS local (tejidos) es un sistema productor de AngII basado en tejidos 
que desempeña un papel en la hipertrofia, la nefropatía, la inflamación, 
la remodelación y la apoptosis. La ACE está presente en la cara luminal 
de las células endoteliales vasculares a lo largo de la circulación; la (pro)
renina circulante puede unirse al PRR en la pared arterial y otros tejidos 
para mediar la generación local de la AngII (Campbell, 2014; Paul et al., 
2016). El RAS de tejidos es también un mecanismo autocrino e intracri-
no, que puede generar AngII y otros péptidos bioactivos de angiotensina, 
con independencia del sistema renal/hepático. Muchos tejidos, incluidos 
el cerebro, la hipófisis, los vasos sanguíneos, el corazón, los riñones y la 
glándula suprarrenal, producen renina, angiotensinógeno, ACE y ACE2, 
quimasa, PRR y angiotensinas I, II, III, IV, Ang(1-7) y los receptores AT1, 
AT2 yMas (Campbell, 2014; Ferrario et al., 2014). La activación selectiva 
de los componentes locales del RAS es específica del tejido, y probable-
mente afecte los resultados fisiopatológicos en la enfermedad.
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El receptor (pro)renina
La unión (pro)renina/PRR potencia la actividad del RAS en los tejidos, e 
induce eventos de señalización intracelular profibróticos que son inde-
pendientes de la producción de AngII (figura 26-6). El PRR es abundante 
en el corazón, el cerebro, los ojos, las glándulas suprarrenales, la placen-
ta, el tejido adiposo, el hígado y los riñones. El gen PRR se encuentra en 
el locus p11.4 del cromosoma X y se denomina ATP6ap2 (proteína acceso-
ria 2 ATPasa-6). La eliminación del gen PRR es letal, lo que indica un pa-
pel importante para el PRR en el desarrollo. En humanos, las mutaciones 
en el gen PRR se asocian con retraso mental y epilepsia (Nguyen y Dan-
ser, 2008). La PRR humana es una protección transmembrana de proteí-
na de 350 aminoácidos (∼37 kDa). El PRR está compuesto por un dominio 
extracelular N-terminal que se une a la (pro)renina, un dominio trans-
membrana y un dominio citosólico que están asociados con la actividad 
Vacuolar-H+-ATPasa (V-ATPasa) (Nguyen, 2011). La escisión del dominio 
extracelular del PRR por furina o ADAM19 produce el segmento N-ter-
minal PRR soluble, que se encuentra en el plasma y la orina. Los niveles 
aumentados de PRR soluble en orina se correlacionan con niveles urina-
rios elevados de angiotensinógeno, un biomarcador de actividad RAS 
intrarrenal (Oshima et al., 2014). 
 El receptor (pro)renina se une a la (pro)renina con afinidad nanomo-
lar y alta especificidad para mejorar el RAS en los tejidos. La unión de 
(pro)renina al PRR aumenta la actividad catalítica de la renina e induce la 
activación no proteolítica de prorrenina, al desplegar el procesamiento 
de 43 aminoácidos-prorrenina y exponer la clave enzimática (figura 26-2). 
La (pro)renina enlazada y activada cataliza la conversión de angiotensi-
nógeno a AngI, con la consecuente formación de AngII. La unión de 
la(pro)renina al PRR también induce eventos de señalización profibrótica 
que son independientes de AngII (figura 26-6), incluida la activación de 
ERK1/2, p38, tirosina cinasas, COX-2, expresión del gen TGF-β y PAI-1 
(Nguyen y Danser, 2008). Estas vías de señalización no están bloqueadas 
por inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor AT1, y se reporta 
que contribuyen a fibrosis, nefrosis y daño a los órganos terminales (Ka-
neshiro et al., 2007). La sobreexpresión de la PRR humana en animales 
transgénicos aumenta los niveles plasmáticos de aldosterona en ausencia 
de cambios en los niveles plasmáticos de renina, e induce hipertensión y 
nefropatía. Las ratas que sobreexpresan PRR exhiben una expresión au-
mentada de COX-2 en la mácula densa, y desarrollan proteinuria y glo-
meruloesclerosis, que aumentan con el envejecimiento (Kaneshiro et al., 
2007).
 Las concentraciones circulantes de plasma de (pro)renina se elevan 
100 veces en pacientes diabéticos, y se asocian con un mayor riesgo de 
nefropatía, fibrosis renal y retinopatía (Nguyen y Danser, 2008). Se re-
portó que el bloqueo de PRR mediante la administración de un antago-
nista peptídico, conocido como “péptido de región del asa” (HRP), es 
protector en modelos animales contra la nefropatía diabética y la retino-
patía (Oshima et al, 2014); sin embargo, la eficacia y especificidad de la 
HRP no fue confirmada por otros grupos (revisado por Binger y Muller, 
2013; Nguyen, 2011). La importancia fisiopatológica de la interacción 
(pro)renina/PRR fuera del tejido local RAS aún no está clara (Lu et al., 
2016).
 El PRR participa en muchas funciones que son independientes del 
enlace (pro)renina. El PRR funciona como una proteína accesoria, esen-
cial para la actividad V-ATPasa, que se requiere para la acidez intracelu-
lar, la endocitosis mediada por el receptor y la activación de enzimas 
lisosomales y autofagosomales (Oshima et al., 2014). Ratones con cardio-
miocitos PRR específicos eliminados, y ratones con podocitos PRR espe-
cíficos eliminados, desarrollan insuficiencia letal específica de órgano 
debido a la pérdida de la V-ATPasa, y a la desregulación de la acidifica-
ción intracelular y las funciones autofágicas (Binger y Muller, 2013). El 
PRR también participa en la activación de las vías de señalización de po-
laridad celular Wnt/β-catenina y Wnt/planar, importantes en la polariza-
ción celular en el plano del tejido (Nguyen, 2011). Según los reportes, el 
PRR puede regular la absorción y el metabolismo de la LDL. En hepato-
citos, el silenciamiento de la expresión de PRR disminuyó la captación de 
LDL celular, al disminuir la expresión del receptor de LDL y la proteína 
sortelina 1, un regulador de captación y metabolismo de LDL, y una pro-
teína que interactúa con el PRR (Lu et al., 2016). La (pro)renina también 
se une al receptor de manosa-6-fosfato, un receptor del factor de creci-
miento similar a la insulina II, que funciona como receptor de la depura-
ción o aclaramiento (clearance) (Nguyen y Danser, 2008).
Funciones y efectos de la angiotensina II
La angiotensina II aumenta la resistencia periférica total (TPR) y altera la 
función renal y la estructura cardiovascular (figura 26-7). Los aumentos 
modestos en las concentraciones plasmáticas de AngII elevan agudamen-
te la presión sanguínea; en una base molar, la AngII es aproximadamente 
40 veces más potente que la NE; la EC50 de la AngII para elevar aguda-
mente la presión arterial es de aproximadamente 0.3 nM. Cuando se in-
yecta una sola dosis moderada de AngII por vía intravenosa, la presión 
arterial sistémica comienza a aumentar en cuestión de segundos, alcanza 
un pico rápido y vuelve a la normalidad en minutos (figura 26-8). Esta 
rápida respuesta hipertensora a la AngII se debe a un aumento rápido en la 
TPR, una respuesta que ayuda a mantener la presión sanguínea arterial 
frente a un desafío hipotensor agudo (p. ej., pérdida de sangre o vasodi-
latación). Aunque la AngII incrementa la contractilidad cardiaca directa-
mente (mediante la apertura de canales del Ca2+ en miocitos cardiacos) y 
aumenta la frecuencia cardiaca de forma indirecta (facilitando el tono 
simpático, potenciando la neurotransmisión adrenérgica y provocando la 
liberación de catecolaminas suprarrenales), el rápido aumento de la pre-
sión arterial activa un reflejo barorreceptor, que disminuye el tono simpá-
tico y aumenta el tono vagal. Así, en dependencia del estado fisiológico, 
la AngII puede aumentar, disminuir, o no cambiar la contractilidad car-
diaca, la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Por tanto, los cambios en 
el gasto cardiaco contribuyen poco, si es que lo hacen, a la respuesta hi-
pertensora rápida inducida por la AngII.
La AngII también causa una respuesta hipertensora lenta que ayuda a 
estabilizar la presión arterial a largo plazo. Una infusión continua de do-
sis inicialmente subhipertensora de AngII aumenta gradualmente la pre-
sión arterial, con el efecto máximo requiriendo días para alcanzarse. Esta 
respuesta hipertensora lenta es probable que esté mediada por una dis-
(Pro)renina
Receptor de (pro)renina
• Actividad mejorada 
 de renina (4 a 5 veces)
• Activación no 
 proteolítica de prorrenina
• Enlace ligando a PRR 
 y activación de
 señalización intracelular
Producción local
de “tejido” AngII
Efectos independientes de
la producción de AngII
ERK1/2, p38,
PAI-1, TGF-β
ERK1/2, p38,
PAI-1, TGF-β
• Fibrosis e inflamación del tejido cardiaco y vascular
• Nefropatía • Retinopatía
Daño de órgano
Figura 26-6 La interacción (pro)renina/PRR activa las vías de señalización dependien-
tes e independientes de la AngII. Véase el texto para más detalles.
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minución en la función excretora renal, que desplazala curva de presión 
renal-natriuresis hacia la derecha (véase la sección siguiente). La AngII 
estimula la síntesis de endotelina 1 y el anión superóxido, lo que puede 
contribuir a la respuesta hipertensora lenta.
 Además de sus efectos sobre la presión arterial, la AngII estimula la 
remodelación del sistema cardiovascular, causando hipertrofia de las cé-
lulas vasculares y cardiacas y una mayor síntesis y deposición de coláge-
no por los fibroblastos cardiacos.
Mecanismos por los que la angiotensina II 
aumenta la resistencia periférica total
La angiotensina II aumenta la resistencia periférica a través de los efectos 
directos e indirectos sobre los vasos sanguíneos (figura 26-7).
Vasoconstricción directa
La AngII contrae las arteriolas precapilares y, en menor medida, las vénu-
las poscapilares, al activar los receptores AT1 localizados en las células del 
músculo liso vascular y estimular la vía Gq-LCP-IP3-Ca2+. La AngII tiene 
efectos diferenciales en los lechos vasculares. La vasoconstricción directa 
es más fuerte en los riñones (figura 26-8) y algo menos en el lecho esplác-
nico. La vasoconstricción inducida por la AngII es mucho menor en los 
vasos del cerebro y aún más débil en los pulmones y músculo esquelético. 
Sin embargo, las altas concentraciones circulantes de AngII pueden dis-
minuir el flujo sanguíneo cerebral y coronario.
Mejora de la neurotransmisión 
noradrenérgica periférica
La AngII, que se une a los receptores AT1, aumenta la liberación de NE 
de las terminaciones nerviosas simpáticas al inhibir la recaptación de la 
NE en los terminales nerviosos, y al mejorar la respuesta vascular a la NE 
en los sistemas modelo (véase capítulo 12). Las altas concentraciones del 
péptido estimulan las células ganglionares directamente.
Efectos en el sistema nervioso central
La angiotensina II aumenta el tono simpático. Pequeñas cantidades de 
AngII infundidas en las arterias vertebrales causan un aumento en la pre-
sión arterial. Esta respuesta refleja los efectos de la hormona en los núcleos 
circunventriculares que no están protegidos por una barrera hematoence-
fálica (p. ej., área postrema, órgano subfornical, órgano vasculoso de la 
lámina terminal). La AngII circulante también atenúa las reducciones 
mediadas por barorreceptores en la descarga simpática, aumentando así 
la presión arterial. El CNS se ve afectado, tanto por la AngII transportada 
por la sangre, como por la AngII formada dentro del cerebro. El cerebro 
contiene todos los componentes del RAS. La AngII también causa un 
efecto dipsogénico (sed) mediado centralmente, y mejora la liberación de 
vasopresina a partir de la neurohipófisis.
Liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal
La angiotensina II estimula la liberación de catecolaminas de la médula 
suprarrenal promoviendo la entrada de Ca2+ secundario a la despolariza-
ción de las células cromafines.
Mecanismos por los que la angiotensina II regula 
la función renal
La angiotensina II tiene efectos pronunciados sobre la función renal, lo 
que reduce la excreción urinaria de Na+ y agua y aumenta la excreción 
de K+. El efecto general de la AngII en los riñones es desplazar la curva de 
presión renal-natriuresis hacia la derecha (figura 26-9).
Efectos directos de la AngII en la reabsorción de Na+ 
en los túbulos renales
Concentraciones muy bajas de AngII estimulan el intercambio Na+/H+ en 
el túbulo proximal, un efecto que aumenta la reabsorción de Na+, Cl– y 
bicarbonato. Aproximadamente el 20 a 30% del bicarbonato manejado 
por la nefrona se puede ver afectado por este mecanismo. La AngII tam-
bién aumenta la expresión del simportador conjunto de Na+-glucosa en 
el túbulo proximal. Paradójicamente, a altas concentraciones la AngII 
puede inhibir el transporte de Na+ en el túbulo proximal. La AngII también 
estimula directamente el simportador Na+-K+-2Cl– en la rama ascendente 
gruesa. El túbulo proximal secreta angiotensinógeno, y el túbulo de cone-
xión libera renina, por lo que un RAS tubular paracrino puede contribuir 
a la reabsorción de Na+.
Liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal
La angiotensina II estimula la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal 
para aumentar la síntesis y la secreción de aldosterona, y aumenta las res-
puestas a otros estímulos (p. ej., ACTH, K+). El aumento de producción 
MECANISMOS
RESULTADOS
Angiotensina II
Resistencia
periférica
 alterada
Función 
renal 
alterada
Estructura
cardiovascular
alterada
I. Vasoconstricción directa I. Efecto directo para aumentar 
 la reabsorción de Na+ en 
 el túbulo proximal
I. Efectos no mediados 
 hemodinámicamente
 A. Expresión de protooncogenes 
 aumentada
 B. Producción de factores de 
 crecimiento aumentado
 C. Síntesis de proteínas de la 
 matriz extracelular aumentada
II. Efectos hemodinámicamente 
 mediados 
 A. Aumento de la poscarga 
 (cardiaca) 
 B. Aumento de la tensión de 
 la pared (vascular)
II. Liberación de aldosterona de la 
 corteza suprarrenal (aumento de
 la reabsorción de Na+ y aumento 
 de la excreción de K+ en la 
 nefrona distal)
III. Hemodinámica renal alterada 
 A. Vasoconstricción renal directa
 B. Neurotransmisión 
 noradrenérgica mejorada 
 en el riñón
 C. Aumento del tono simpático 
 renal (CNS)
III. Aumento de la descarga 
 simpática (CNS)
IV. Liberación de catecolaminas 
 de la médula suprarrenal 
II. Mejora de la neurotransmisión
 noradrenérgica periférica
 neurotransmisión
 A. Liberación de NE aumentada 
 B. Recaptación de NE 
 disminuida 
 C. Aumento de la respuesta 
 vascular 
Respuesta rápida
del hipertensor
Respuesta lenta
del hipertensor
Hipertrofia vascular y
cardiaca y remodelación
Figura 26-7 Efectos fisiológicos principales de la AngII. 
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de aldosterona es provocado por concentraciones de AngII que tienen 
poco, o ningún efecto agudo, sobre la presión arterial. La aldosterona ac-
túa sobre los túbulos distales y colectores para causar la retención de Na+ 
y la excreción de K+ e H+. El efecto estimulante de la AngII sobre la sínte-
sis y liberación de aldosterona se mejora en condiciones de hiponatremia 
o hiperpotasemia, y se reduce cuando las concentraciones de Na+ y K+ en 
plasma se alteran en direcciones opuestas.
Hemodinámica renal alterada
La angiotensina II reduce el flujo sanguíneo renal y la función excretora 
renal, al estrechar directamente el músculo liso vascular renal, mejorar el 
tono simpático renal (un efecto del CNS) y facilitar la transmisión adre-
nérgica renal (un efecto intrarrenal). La vasoconstricción de los microva-
sos preglomerulares inducida por la AngII se ve potenciada por la 
adenosina endógena, debido a los sistemas de transducción de señales 
activados por la AT1 y el receptor de adenosina A1.
La angiotensina II influye en la GFR por varios mecanismos:
•	 Constricción	de	las	arteriolas	aferentes,	que	reduce	la	presión	intraglo-
merular y tiende a reducir la GFR.
•	 Contracción	de	 las	células	mesangiales,	que	disminuye	el	área	de	 la	
superficie capilar dentro del glomérulo disponible para la adaptación, 
y también tiende a disminuir la GFR.
•	 Constricción	de	arteriolas	eferentes,	lo	que	aumenta	la	presión	intra-
glomerular y tiende a aumentar la GFR.
Normalmente, la AngII reduce ligeramente la GFR; sin embargo, en la 
hipotensión de la arteria renal, los efectos de la AngII en la arteriola efe-
rente predominan, por lo que la AngII aumenta la GFR. Así, el bloqueo 
del RAS puede causar insuficiencia renal aguda en pacientes con esteno-
sis bilateral de la arteria renal, o en pacientes con estenosis unilateral que 
tienen un solo riñón.
Mecanismos por los que la angiotensina II 
altera la estructura cardiovascular
Las alteracionespatológicas que involucran hipertrofia cardiovascular y 
remodelación aumentan la morbilidad y la mortalidad. Las células invo-
lucradas incluyen células musculares lisas vasculares, miocitos cardiacos 
y fibroblastos. La AngII induce la hipertrofia de los miocitos cardiacos; 
estimula la migración, la proliferación y la hipertrofia de las células del 
músculo liso vascular; aumenta la producción de matriz extracelular por 
células de músculo liso vascular, y aumenta la producción de matriz ex-
tracelular por fibroblastos cardiacos. Además, la AngII altera la forma-
ción y degradación de la matriz extracelular indirectamente, al aumentar 
la producción de aldosterona y la activación del receptor mineralocorti-
coide. La remodelación cardiovascular adversa inducida por la AngII 
puede reducirse, pero no evitarse del todo, por los antagonistas de los 
receptores mineralocorticoides.
Efectos mediados hemodinámicamente de la angiotensina II 
en la estructura cardiovascular
Además de los efectos celulares directos de la AngII sobre la estructura 
cardiovascular, los cambios en la precarga cardiaca (expansión del volu-
men debido a la retención de Na+) y la poscarga (aumento de la presión 
arterial) es probable que contribuyan a la hipertrofia y la remodelación 
cardiaca. La hipertensión arterial también contribuye a la hipertrofia y la 
remodelación de los vasos sanguíneos.
Papel del RAS en el mantenimiento a largo plazo 
de la presión arterial, a pesar de los extremos 
en la ingesta de Na+ en la dieta
La presión sanguínea arterial es un determinante principal de la excre-
ción de Na+. Esto se ilustra gráficamente trazando la excreción urinaria 
de Na+ frente a la presión arterial media (figura 26-9), un gráfico conoci-
do como curva de presión renal-natriuresis. A largo plazo, la excreción 
de Na+ debe ser igual a la ingesta de Na+; por tanto, el punto de referencia 
para los niveles a largo plazo de la presión arterial se puede obtener como 
la intersección de una línea horizontal que representa la ingesta de Na+ 
con la curva de presión renal-natriuresis. El RAS desempeña un papel 
importante en el mantenimiento de un punto de referencia constante pa-
ra los niveles a largo plazo de la presión arterial, a pesar de los cambios 
extremos en la ingesta dietética de Na+. Cuando la ingesta de Na+ en la 
dieta es baja, se estimula la liberación de renina y la AngII actúa sobre los 
riñones para desplazar la curva de presión renal-natriuresis hacia la dere-
cha. Por el contrario, cuando la dieta de Na+ es alta, se inhibe la libera-
ción de renina y la retirada de AngII desplaza la curva de presión 
renal-natriuresis hacia la izquierda. Cuando la modulación del RAS está 
AngII
1 8
150
100
Fl
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o 
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ng
uí
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L/
m
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)
Tiempo, min
50
0
240
150
M
A
P
 m
m
 H
g
100
200
Alta ingesta
de sal
Renina
Renina
Ingesta
normal de sal
Baja ingesta
de sal
Media de la presión arterial
Punto
establecido
Ex
cr
ec
ió
n
ur
in
ar
ia
 d
e 
N
a+
Figura 26-8 Efecto de un bolo intravenoso de AngII en la presión arterial y flujo sanguí-
neo renal. La angiotensina se agregó en el instante indicado por la línea verti-
cal punteada.
Figura 26-9 Curva de presión-natriuresis: efectos de la ingesta de Na+ sobre la liberación 
de renina (formación de AngII) y la presión arterial. La inhibición del RAS causará una 
gran caída en la presión sanguínea en individuos con el Na+ agotado. (Modi-
ficada con permiso de Jackson EK, Branch RA, Margolius HS, Oates JA. Phy-
siological functions of the renal prostaglandin, renin, and kallikrein systems. 
In: Seldin DW, Giebisch GH (ed.). The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 
Vol 1. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1985. p. 624).
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 26 bloqueada por fármacos, los cambios en la ingesta de sal afectan notable-
mente los niveles de presión sanguínea.
Otros efectos del RAS
La expresión del RAS es necesaria para el desarrollo de la morfología re-
nal normal, en particular el crecimiento madurativo de la papila renal. La 
AngII causa un marcado efecto anorexígeno y pérdida de peso, y los altos 
niveles circulantes de AngII pueden contribuir a la anorexia, el desgaste 
y la caquexia de la insuficiencia cardiaca (Paul et al., 2006; Yoshida et al., 
2013).
Inhibidores del sistema renina-angiotensina
Los medicamentos que interfieren con el RAS juegan un papel prominente 
en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Además de los 
bloqueadores β1 que inhiben la liberación de renina, se utilizan en terapéu-
tica las tres clases siguientes de inhibidores del RAS (figura 26-10): 
1. Inhibidores de la ACE.
2. Bloqueadores del receptor de angiotensina. 
3. Inhibidores directos de la renina.
Todas estas clases de agentes disminuirán las acciones de la AngII y 
reducirán la presión arterial, pero cada una tiene diferentes efectos en los 
componentes individuales del RAS (tabla 26-2). Las estructuras represen-
tativas de los agentes que inhiben el RAS y reducen los efectos de la 
AngII se muestran en la figura 26-11, cerca del final del capítulo.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Historia
En la década de 1960, Ferreira et al., encontraron que el extracto de ve-
neno de la víbora brasileña (Bothrops jararaca) contiene factores que in-
tensifican las respuestas vasodilatadoras a la bradicinina. Estos factores 
potenciadores de la bradicinina son péptidos que inhiben la cinasa II, 
una enzima que inactiva la bradicinina. Erdös y colaboradores estable-
cieron que la ACE y la quininasa II son la misma enzima, que cataliza 
tanto la síntesis de la AngII como la destrucción de la bradicinina. En 
base a estos hallazgos, el nonapéptido teprotide (péptido de veneno de 
serpiente que inhibe la cinasa II y la ACE) se sintetizó y probó posterior-
mente en sujetos humanos. Disminuyó la presión arterial en muchos 
pacientes con hipertensión esencial, y ejerció efectos beneficiosos 
en pacientes con insuficiencia cardiaca. El inhibidor de la ACE efectivo 
oralmente, captopril, se desarrolló mediante el análisis de la acción inhi-
bidora del teprotide, la inferencia sobre la acción de la ACE sobre sus 
sustratos, y la analogía con la carboxipeptidasa A, que se sabía era inhi-
bida por el ácido d-bencilsuccínico. Ondetti y Cushman et al., argumen-
taron que la inhibición de la ACE podría ser producida por succinil 
aminoácidos que correspondían en longitud al dipéptido escindido por 
ACE. Esto condujo a la síntesis de una serie de derivados de carboxi al-
canoílo y mercapto alcanoílo que son potentes inhibidores competitivos 
de la ACE.
Efectos farmacológicos
Los inhibidores de la ACE inhiben la conversión de AngI a AngII. La in-
hibición de la producción de AngII reduce la presión sanguínea y mejora 
la natriuresis. La ACE es una enzima con muchos sustratos; por tanto, 
hay otras consecuencias de su inhibición, incluida la inhibición de la de-
gradación de la bradicinina, que tiene efectos beneficiosos antihiper-
tensivos y protectores. Los inhibidores de la ACE aumentan en cinco 
veces los niveles circulantes del regulador natural de células madre 
Ac-SDKP, que también puede contribuir a los efectos cardioprotectores 
de los inhibidores de la ACE (Rhaleb et al., 2001). Los inhibidores de la 
ACE aumentarán la liberación de renina y la tasa de formación de AngI, 
al interferir con retroalimentaciones negativas tanto de corto como de 
largo plazo sobre la liberación de renina (figura 26-3). La acumulación 
de AngI se dirige hacia rutas metabólicas alternativas, lo que resulta en 
una producción incrementada de péptidos vasodilatadores tales como 
Ang(1-9) y Ang(1-7) (figuras 26-1 y 26-5).
Farmacología clínica
Los inhibidores de la ACE se pueden clasifhicar en tres amplios grupos 
según la estructura química: 
1. Inhibidores de la ACE que contienen sulfhidrilo, relacionados estruc-
turalmente con el captopril.
2. Inhibidores de la ACE que contienendicarboxilo, relacionados estruc-
turalmente con el enalapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril, 
moexipril, ramipril, trandolapril, perindopril, figura 26-11). 
3. Inhibidores de la ACE que contienen fósforo, relacionados estructural-
mente con fosinopril. Muchos inhibidores de la ACE son profármacos 
que contienen éster, que son 100-1 000 veces menos potentes, pero 
tienen una mejor biodisponibilidad oral que las moléculas activas.
En la actualidad, 11 inhibidores de la ACE están disponibles para uso 
clínico en Estados Unidos. Difieren en cuanto a la potencia, en si la inhi-
TABLA 26-2 ■ Efectos de agentes antihipertensivos en componentes del RAS
DRI ACEI ARB DIURÉTICOS BLOQUEADORES β1
PRC ↑ ↑ ↑ ↑ ↓
PRA ↓ ↑ ↑ ↑ ↓
AngI ↓ ↑ ↑ ↑ ↓
AngII ↓ ↓ ↑ ↑ ↓
Actividad ACE ↔ Inhibición ↔
Aldosterona ↓ ↓ ↓ ↑ ↓/↔
Bradicinina ↔ ↑ ↔
AT1R ↔ ↔ Inhibición
AT2R ↔ ↔ Estimulación
Angiotensinógeno
DRI
Angiotensina I (1-10)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Renina
ACEI ACEACE
Quimasa
Bradicinina
Péptidos
inactivos Angiotensina II (1-8)
AT1
ARB
Figura 26-10 Inhibidores del RAS.
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bición de la ACE es principalmente un efecto directo del medicamento en 
sí, o el efecto de un metabolito activo, y la farmacocinética.
Todos los inhibidores de la ACE bloquean la conversión de AngI a AngII 
y tienen indicaciones terapéuticas similares, perfiles de efectos adversos y 
contraindicaciones. Debido a que la hipertensión por lo general requiere 
un tratamiento de por vida, los problemas de calidad de vida son una 
consideración importante al comparar los fármacos antihipertensivos. 
Con las excepciones del fosinopril, trandolapril y quinapril (que mues-
tran una eliminación equilibrada por parte del hígado y los riñones), los 
inhibidores de la ACE se eliminan principalmente por los riñones. La al-
teración de la función renal disminuye significativamente el aclaramiento 
plasmático de la mayoría de los inhibidores de la ACE, y las dosis de estos 
fármacos deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La PRA 
elevada hace que los pacientes sean hiperreactivos a la hipotensión inducida 
por el inhibidor de la ACE, y las dosis iniciales de todos los inhibidores de la 
ACE deberían reducirse en pacientes con altos niveles plasmáticos de renina 
(p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca y agotamiento de la sal, incluido el 
uso de diuréticos). Los inhibidores de la ACE difieren marcadamente en la 
distribución tisular, y es posible que esta diferencia pueda aprovecharse 
para inhibir algunos RAS locales (de tejido) mientras que otros permane-
cen relativamente intactos.
Captopril. El captopril es un potente inhibidor de la ACE con una Ki de 
1.7 nM. Suministrado por vía oral, el captopril se absorbe rápidamente y 
tiene una biodisponibilidad de 75% aproximadamente. La biodisponibi-
lidad se reduce en un 25 a 30% con los alimentos. Las concentraciones 
máximas en plasma ocurren dentro de una hora, y el medicamento se 
elimina rápidamente, con una t1/2 de aproximadamente 2 h. La mayor 
parte del fármaco se elimina en la orina, 40 a 50% como captopril y el 
resto como dímeros de disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-cis-
teína. La dosis oral de captopril varía de 6.25 a 150 mg 2 a 3 veces al día, 
con 6.25 mg tres veces al día o 25 mg dos veces al día, apropiados para el 
inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca o la hipertensión, res-
pectivamente.
Enalapril. El maleato de enalapril es un profármaco que se hidroliza me-
diante esterasas en el hígado para producir enalaprilato, el ácido dicar-
boxílico activo. El enalaprilato es un potente inhibidor de la ACE, con 
una Ki de 0.2 nM. El enalapril se absorbe rápidamente cuando se admi-
nistra por vía oral, y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamen-
te 60% (no reducido por los alimentos). Aunque las concentraciones 
máximas de enalapril en el plasma se producen en una hora, las concen-
traciones de enalaprilato alcanzan el máximo después de 3-4 h. El ena-
lapril tiene una t1/2 de alrededor de 1.3 h, pero el enalaprilato, debido a 
la fuerte unión a ACE, tiene un plasma con t1/2 de aproximadamente 11 
h. La eliminación es por los riñones como enalapril intacto o enalaprilato. 
La dosificación oral de enalapril varía de 2.5 a 40 mg diarios, con 2.5 y 5 
mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia 
cardiaca y la hipertensión, respectivamente.
ENALAPRIL LISINOPRIL 
CH2CH2
CH2CH2C
COOH (CH 2)4
NH2
H H
C
O
C
C N
HN
C
H
C
O
COOH
COOH
CH3
H
N
H
N
COOC 2H5
INHIBIDORES DE ACE SELECCIONADOS
INHIBIDOR DIRECTO DE RENINA
O
O
O O
O
NH2
NH2N
H
OH
ALISKIRENO
BLOQUEADORES SELECCIONADOS DEL RECEPTOR AT1
DERIVADOS DEL TIENILMETILACRILATODERIVADOS DEL BIFENILMETILO
EPROSARTÁN
H3C
N S
N
COOH
COOH
R 2R 1
R 2
R 1
CANDESARTÁN CILEXETIL 
LOSARTÁN
H
N
N
N N
H3C
N
N
OH
Cl
H
N
N
N N
CH3
H3C
OO
O O
N
N
OO
Figura 26-11 Estructuras de inhibidores del RAS representativos. El enalapril y el candesartán cilexetilo son profármacos, relativamente inactivos hasta que las este-
rasas in vivo eliminan la región dentro de la caja roja, reemplazándola por un átomo de hidrógeno para formar el fármaco activo.
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Enalaprilato. El enalaprilato no se absorbe por vía oral, pero está dispo-
nible para administración intravenosa cuando el tratamiento oral no es 
apropiado. Para pacientes hipertensos, la dosis es de 0.625 a 1.25 mg ad-
ministrados por vía intravenosa durante 5 min. Esta dosificación puede 
repetirse cada 6 h.
Lisinopril. El lisinopril es el análogo de lisina del enalaprilato; a diferen-
cia del enalapril, el lisinopril en sí mismo está activo. In vitro, el lisinopril 
es un inhibidor de la ACE, ligeramente más potente que el enalaprilato. 
El lisinopril se absorbe de forma lenta, variable e incompleta (∼30%) des-
pués de la administración oral (no se reduce por la comida); las concen-
traciones máximas en plasma se alcanzan en aproximadamente 7 h. Se 
excreta inalterado por el riñón con un plasma con t1/2 de aproximada-
mente 12 h. El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación oral 
de lisinopril varía de 5 a 40 mg diarios (dosis única o dividida), con 5 y 10 
mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia 
cardiaca y la hipertensión, respectivamente. Se recomienda una dosis 
diaria de 2.5 mg, con estrecha supervisión médica, para pacientes con 
insuficiencia cardiaca que tienen hiponatremia o insuficiencia renal.
Benazepril. La escisión de la mitad éster mediante esterasas hepáticas 
transforma el benazepril, un profármaco, en benazeprilato. El benazepril 
se absorbe rápidamente pero de forma incompleta (37%) después de la 
administración oral (sólo se reduce un poco por los alimentos). El benaze-
pril se metaboliza casi por completo a benazeprilato y a los conjugados 
glucurónidos de benazepril y benazeprilato, que se excretan en la orina y 
la bilis; las concentraciones máximas de benazepril y benazeprilato en 
plasma se alcanzan en 0.5-1 y 1-2 h, respectivamente. El benazeprilato 
tiene un plasma eficaz con t1/2 de 10-11 h. Con la excepción de los pulmo-
nes, el benazeprilato no se acumula en los tejidos. La dosificación oral de 
benazepril varía de 5 a 80 mg diarios (dosis única o dividida).
Fosinopril. La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas 
transforma fosinopril en fosinoprilato. El fosinopril se absorbe de forma 
lenta e incompleta (36%) tras la administración oral (la velocidad, pero no 
la extensión, se reduce por los alimentos). El fosinopril se metaboliza en 
gran medida a fosinoprilato (75%) y al conjugado glucurónido del fosinopri-
lato. Éstos se excretan tanto en la orina como en la bilis; las concentraciones 
máximas de fosinoprilato en plasma se alcanzanen aproximadamente 3h. 
El fosinoprilato tiene un plasma eficaz con t1/2 de aproximadamente 11.5 h, 
una cifra no alterada de forma significativa por la insuficiencia renal. La 
dosificación oral de fosinopril varía de 10 a 80 mg diarios (dosis única o 
dividida). La dosis inicial se reduce a 5 mg al día en pacientes con niveles 
disminuidos de Na+ o agua, o insuficiencia renal.
Trandolapril. Una dosis oral de trandolapril se absorbe sin reducción por 
los alimentos y produce niveles plasmáticos de trandolapril (10% de bio-
disponibilidad) y trandolaprilato (70% de biodisponibilidad). El trando-
laprilato es aproximadamente ocho veces más potente que el trandolapril 
como un inhibidor de la ACE. Los glucurónidos de trandolapril y los pro-
ductos de desesterificación se recuperan en la orina (33%, principalmen-
te trandolaprilato) y las heces (66%). Las concentraciones máximas de 
trandolaprilato en plasma se alcanzan en 4-10 h. 
El trandolaprilato muestra una cinética de eliminación bifásica, con 
una t1/2 inicial de aproximadamente 10 h (el componente principal de la 
eliminación), seguida de una t1/2 más prolongada (debido a la disociación 
lenta de trandolaprilato de la ACE tisular). La depuración o aclaramiento 
plasmáticos del trandolaprilato se reduce tanto por insuficiencia renal 
como hepática. La dosis oral varía de 1 a 8 mg diarios (dosis única o divi-
dida). La dosis inicial es de 0.5 mg en pacientes que toman un diurético 
o que tienen insuficiencia renal.
Quinapril. La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas 
transforma el quinapril, un profármaco, en quinaprilato. El quinapril se 
absorbe rápidamente (las concentraciones máximas se alcanzan en 1 h), 
y la velocidad, pero no la extensión, de la absorción oral (60%) puede re-
ducirse por los alimentos (pico diferido). El quinaprilato y otros metabo-
litos menores de quinapril se excretan en la orina (61%) y las heces (37%). 
Las concentraciones máximas de quinaprilato en plasma se alcanzan en 
aproximadamente 2 h. La conversión de quinapril a quinaprilato se redu-
ce en pacientes con función hepática disminuida. La t1/2 inicial de quina-
prilato es de aproximadamente 2 h; una t1/2 terminal prolongada de 
aproximadamente 25 h puede que se deba a la unión de alta afinidad del 
fármaco a la ACE tisular. La dosificación oral de quinapril varía de 5 a 80 
mg al día.
Ramipril. El ramipril, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente 
[concentraciones máximas en 1 h, la velocidad ―pero no la amplitud― de 
su absorción oral (50-60%) se reduce por los alimentos]. El ramipril se 
metaboliza a ramiprilato por esterasas hepáticas, y a metabolitos inacti-
vos que se excretan con predominio por los riñones. Las concentraciones 
máximas de ramiprilato en el plasma se alcanzan en 3 h. El ramiprilato 
muestra una cinética de eliminación trifásica (valores t1/2: 2-4, 9-18 y más 
de 50 h). Esta eliminación trifásica se debe a una amplia distribución a 
todos los tejidos (t1/2 inicial), eliminación de ramiprilato libre del plasma 
(t1/2 intermedio) y disociación de ramiprilato de la ACE tisular (t1/2 termi-
nal largo). La dosificación oral de ramipril varía de 1.25 a 20 mg diaria-
mente (dosis única o dividida).
Moexipril. La actividad antihipertensiva del moexipril se debe a su meta-
bolito desesterificado, moexiprilato. El moexipril se absorbe de manera 
incompleta, con biodisponibilidad como moexiprilato de 13% aproxima-
damente. La biodisponibilidad se reduce notablemente por los alimen-
tos. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de 
moexiprilato es de casi 1.5 h; la eliminación de la t1/2 varía entre 2 y 12 h. 
El rango de dosis recomendado es de 7.5 a 30 mg diarios (dosis únicas o 
divididas). El rango de dosificación se reduce a la mitad en pacientes que 
toman diuréticos o que tienen insuficiencia renal. 
Perindopril. El perindopril erbumina es un profármaco, y 30-50% del per-
indopril disponible sistémicamente se transforma en perindoprilato por 
las esterasas hepáticas. Aunque la biodisponibilidad oral de perindopril 
(75%) no se ve afectada por los alimentos, la biodisponibilidad del perin-
doprilato se reduce en aproximadamente un 35%. El perindopril se meta-
boliza a perindoprilato y a metabolitos inactivos que se excretan con 
predominio en los riñones. Las concentraciones máximas de perin-
doprilato en plasma se alcanzan en 3-7 h. El perindoprilato muestra 
una cinética de eliminación bifásica con vidas medias de 3-10 h (el prin-
cipal componente de la eliminación) y 30-120 h (debido a la disociación 
lenta del perindoprilato de la ACE tisular). La dosis oral varía de 2 a 16 mg 
diarios (dosis única o dividida).
Usos terapéuticos de los inhibidores de la ACE
Los inhibidores de la ACE son efectivos en el tratamiento de enfermeda-
des cardiovasculares, insuficiencia cardiaca y nefropatía diabética.
Inhibidores de la ACE en la hipertensión. La inhibición de la ACE reduce 
la resistencia vascular sistémica y la presión arterial media, diastólica y 
sistólica en diversos estados hipertensivos, excepto cuando la presión ar-
terial alta se debe al aldosteronismo primario (véase capítulo 28). El cam-
bio inicial en la presión arterial tiende a correlacionarse positivamente 
con los niveles plasmáticos de la PRA y AngII antes del tratamiento. Sin 
embargo, algunos pacientes pueden mostrar una reducción considerable 
de la presión arterial, que se correlaciona de manera deficiente con los 
valores de pretratamiento de la PRA. Es posible que el aumento de la pro-
ducción local (de tejido) de AngII, o el aumento de la capacidad de res-
puesta de los tejidos a niveles normales de AngII, haga que algunos 
pacientes hipertensos sean sensibles a los inhibidores de la ACE, a pesar 
de la PRA normal.
 La caída a largo plazo de la presión arterial sistémica, observada en 
individuos hipertensos tratados con inhibidores de la ACE, se acompaña 
de un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de presión-natriure-
sis renal (figura 26-9) y una reducción en la TPR en la que hay participa-
ción de diferentes lechos vasculares. El riñón es una excepción notable: 
como los vasos renales son extremadamente sensibles a las acciones va-
soconstrictoras de la AngII, los inhibidores de la ACE aumentan el flujo 
sanguíneo renal a través de la vasodilatación de las arteriolas aferentes y 
eferentes. El aumento del flujo sanguíneo renal ocurre sin un aumento en 
la GFR; por tanto, la fracción de ajuste se reduce.
 Los inhibidores de la ACE causan dilatación arteriolar sistémica y au-
mentan la suficiencia de las grandes arterias, lo que contribuye a una re-
ducción de la presión sistólica. La función cardiaca en pacientes con 
hipertensión no complicada generalmente cambia poco, aunque el volu-
men sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar ligeramente con el 
tratamiento sostenido. La función barorreceptora y los reflejos cardiovas-
culares no se ven comprometidos, y las respuestas a los cambios postura-
les y al ejercicio se ven poco alteradas. Incluso cuando se logra una 
reducción sustancial de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las 
concentraciones de catecolaminas en el plasma generalmente aumentan 
sólo muy poco, si es que lo hacen. Esto quizás refleja una alteración de 
la función barorreceptora con un aumento de la distensibilidad arterial y la 
pérdida de la influencia tónica normal de la AngII en el sistema nervioso 
simpático.
La secreción de aldosterona se reduce, pero no se ve afectada seria-
mente por los inhibidores de la ACE. La secreción de aldosterona se man-
tiene en niveles adecuados mediante otros estímulos esteroidogénicos 
como ACTH y K+. La actividad de estos secretagogos en la zona glomeru-
losa de la corteza suprarrenal requiere cantidades muy pequeñas, tróficas 
o permisivas de AngII, que siempre están presentes porque la inhibición 
de la ACE nunca es completa. Se observa una retención excesiva de K+ en 
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