Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

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& Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
Gerd Hasenfuss y Douglas L. Mann
22
Generalidades, 454 
Patogenia, 454
La insuficiencia cardíaca como un modelo 
progresivo, 454
Perspectivas futuras, 471 
Bibliografía, 471
G EN ER A L ID A D ES
A pesar de los intentos repetidos de descubrir el mecanismo fisiopa- 
tológico único que explique de forma precisa el síndrome clínico de 
la insuficiencia cardíaca (IC), ningún paradigma conceptual único ha 
soportado la prueba del tiempo. Mientras que los médicos inicialmente 
consideraban que la IC era un problema de retención excesiva de sal y 
agua debido a alteraciones del flujo sanguíneo renal (el denominado 
modelo cardiorrenal) o de una capacidad anormal de bombeo del corazón 
(modelo cardiocirculatorio o hemodinámico),1 estos modelos no explican 
adecuadamente la implacable progresión de la enfermedad que se pro­
duce en este síndrome.
Este capítulo se centra en los cambios moleculares y celulares que 
subyacen a la IC con una depresión de la función sistólica, poniendo 
énfasis en el papel de la activación neurohormonal y el remodelado del 
ventrículo izquierdo (VI) como determinantes primarios de la progresión 
de la enfermedad en la IC. Los trastornos hemodinámicos, contráctiles y 
del movimiento de la pared en la IC se exponen en los capítulos sobre eco- 
cardiografía (v. capítulo 14), cateterismo cardíaco (v. capítulo 19), estudios 
de imagen con radioisótopos (v. capítulo 16) y evaluación clínica de los 
pacientes con IC (v. capítulo 23). La patogenia de la IC con una fracción 
de eyección normal se expone en otra parte de este libro (v. capítulo 27).
PATOGENIA
Como se muestra en la figura 22-1 A, la IC puede verse como un trastorno 
progresivo que se inicia después de que un acontecimiento índice dañe el 
músculo cardíaco, con la pérdida resultante de los miocitos cardíacos fun­
cionantes, o, alternativamente, la pérdida de la capacidad del miocardio de 
generar fuerza, lo que impide que el corazón se contraiga con normalidad. 
Este acontecimiento índice puede tener un inicio brusco, como es el caso 
del infarto de miocardio; puede tener un inicio gradual o insidioso, como 
es el caso de la sobrecarga hemodinámica de presión o volumen, o puede 
ser hereditario, como es el caso de muchas miocardiopatías hereditarias. 
Independientemente de la naturaleza del acontecimiento iniciador, lo 
que es común a todos estos acontecimientos iniciadores es que todos 
ellos producen de alguna manera una disminución de la capacidad de 
bomba del corazón. En la mayoría de los casos los pacientes seguirán 
asintomáticos o con muy pocos síntomas tras la reducción inicial de 
la capacidad de bomba del corazón, o presentarán síntomas solo des­
pués de que la disfunción haya estado presente durante algún tiempo. 
Aunque las razones precisas por las que los pacientes con disfunción del 
VI permanecen asintomáticos no están claras, una posible explicación es 
que varios mecanismos compensadores se activan en el marco de la lesión 
cardíaca o el gasto cardíaco reducido y parecen modular la función del 
VI dentro de unos límites fisiológicos/homeostáticos, de manera que la 
capacidad funcional del paciente se conserva o solo se reduce muy poco. 
Pero, a medida que los pacientes pasan a la IC sintomática, la activación 
mantenida de los sistemas neurohormonal y citocínico lleva a una serie 
de cambios de órgano final dentro del miocardio, a los que se llama, 
en conjunto, remodelado del VI. Como se comenta más adelante, el 
remodelado del VI es suficiente para liderar la progresión de la enfermedad 
en la IC independientemente del estado neurohormonal del paciente.
LA IN SU F IC IEN C IA C A R D ÍA C A C O M O UN M O D ELO 
PRO GRESIVO 
M e can ism os neurohorm onale s
Cada vez más datos experimentales y clínicos indican que la IC avanza 
como consecuencia de la sobreexpresión de moléculas biológicamente 
activas que pueden ejercer efectos perjudiciales sobre el corazón y la
circulación (fig. 22-IB ).1 El conjunto de mecanismos compensadores 
que se han descrito hasta ahora son la activación del sistema nervioso 
sistémico adrenérgico y del sistema de la renina y la angiotensina (SRA), 
que son responsables del mantenimiento del gasto cardíaco mediante 
una mayor retención de sal y agua, una vasoconstricción arterial periférica 
y un aumento de la contractilidad, y los mediadores inflamatorios res­
ponsables de la reparación y el remodelado cardíacos. Conviene reseñar 
que el término neurohormona es, en gran medida, un término histórico, 
reflejo de la observación inicial de que muchas de las moléculas elaboradas 
en la insuficiencia cardíaca se producían en el sistema neuroendocrino y 
actuaban sobre el corazón de forma endocrina. Pero se ha hecho evidente 
que muchas de las sustancias conocidas como neurohormonas clásicas, 
como la noradrenalina (NA) y la angiotensina n, son sintetizados direc­
tamente dentro del miocardio por los miocitos y así actúan de forma 
autocrina y paracrina. No obstante, el concepto unificador importante 
que surge del modelo neurohormonal es que la expresión aumentada de 
grupos de moléculas con actividad biológica contribuye a la progresión 
de la enfermedad en virtud de los efectos perjudiciales que estas moléculas 
ejercen sobre el corazón y la circulación.
Activación del sistema nervioso simpático
La reducción del gasto cardíaco en la IC activa una serie de adap­
taciones com pensadoras que pretenden m antener la hom eostasis 
cardiovascular. Una de las adaptaciones más importantes es la acti­
vación del sistema nervioso simpático (adrenérgico), que se produce 
en las primeras fases de la IC. La activación del sistem a nervioso 
simpático en la IC se acompaña de una inhibición concomitante del 
tono parasimpático (fig. e22-l). Aunque estos trastornos en el control 
autónomo se atribuyeron inicialmente a la pérdida de los impulsos 
inhibidores procedentes de los reflejos de los barorreceptores arteriales 
y cardiopulmonares, cada vez hay m ás pruebas de que los reflejos 
excitadores también podrían participar en el desequilibrio autóno­
mo que aparece en la IC .2 En condiciones norm ales, los impulsos 
inhibidores procedentes de los barorreceptores de «presión alta» del 
seno carotídeo y el cayado aórtico y de los mecanorreceptores cardio­
pulmonares de «presión baja» son los principales inhibidores de los 
impulsos simpáticos resultantes, mientras que la descarga procedente 
de los quimiorreceptores periféricos no relacionados con los reflejos de 
presión y de los metabolorreceptores musculares son los principales 
impulsos excitadores de la descarga simpática. La rama vagal del reflejo 
barorreceptor de la frecuencia cardíaca también es responsable de los 
im pulsos inhibidores aferentes barorreceptores. Los sujetos sanos 
m uestran una descarga sim pática baja en reposo y m uestran una 
variabilidad alta de la frecuencia cardíaca. No obstante, en pacientes 
con insuficiencia cardíaca, los impulsos inhibidores procedentes de 
barorreceptores y m ecanorreceptores disminuyen y los excitadores 
aumentan, con resultado neto de aumento generalizado del tráfico 
nervioso simpático y atenuación del tráfico nervioso parasimpático, 
con pérdida resultante de la variabilidad del ritmo cardíaco y aumento 
de la resistencia vascular periférica.2
Como resultado del aum ento del tono sim pático se produce un 
increm ento de las concentraciones circulantes de NA, un potente 
neurotransmisor adrenérgico. Las elevadas concentraciones de NA 
se deben a una combinación de aumento de liberación de NA de las 
terminaciones nerviosas adrenérgicas y su consiguiente «liberación» al 
plasma, así como a una menor captación de NA por las terminaciones 
nerviosas adrenérgicas. En los pacientes con una IC avanzada, las 
concentraciones circulantes de NA en pacientes en reposo son dos 
a tres veces las que se encuentran en pacientes normales. De hecho, 
las concentraciones plasmáticas de NA predicen la mortalidad en los
454
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g TIEM PO (años) — ►
. E ASINTOMÁTICO---- ► SINTOMÁTICO
A
F IG URA 22-1 Patogenia de la insuficiencia cardíaca (IC). A. La IC comienza después 
de que un «acontecimiento índice» provoque una reducción de la capacidad de bomba 
del corazón. B. Tras esta reducción inicial de la capacidad de bomba del corazón, se 
activan varios mecanismos compensadores, como el sistema nervioso adrenérgico, el 
sistema renina-angiotensina y los sistemas citocínicos. A corto plazo estos sistemas 
pueden restaurar la función cardiovascular a unos límites homeostáticos normales, con el 
resultado de que el paciente permanece asintomático. Pero, con el tiempo, la activación 
mantenida de estos sistemas puede conducir a una lesión secundaria final dentro del ven­
trículo, con un empeoramiento del remodelado del ventrículo izquierdo y la consiguiente 
descompensación cardíaca. Como resultado de estos cambios, los pacientes sufren 
una transición desde la IC asintomática a la sintomática. ANP/BNP, péptido natriurético 
auricular/péptido natriurético cerebral; NOS/ROS, óxido nítrico sintasa/especies reactivas 
del oxígeno; SNS, sistema nervioso simpático. (Tomado de Mann DL: Mechanisms and 
models in HF: a combinatorial approach. Circulation 100:99, 1999; and Kaye DM, Krum 
H: Drug discovery for heart failure: A new era or the end of the pipeline? Nat Rev Drug 
Discov 6:127, 2007.)
pacientes con IC. Mientras que el corazón normal suele extraer la NA de 
la sangre arterial, en los pacientes con IC moderada las concentraciones 
de NA en el seno coronario superan las concentraciones arteriales, lo que 
indica un mayor estímulo adrenérgico del corazón. Pero, a medida 
que la IC progresa, hay una reducción significativa de la concentración 
miocárdica de NA. El mecanismo responsable del vaciado cardíaco de 
NA en la IC grave no está claro y podría relacionarse con el fenóm e­
no de «agotamiento» debido al estímulo adrenérgico prolongado de 
los nervios adrenérgicos cardíacos en la IC. Además hay una menor 
actividad de la tirosina hidroxilasa miocárdica, que es la enzima que 
limita la velocidad de síntesis de la NA. En los pacientes que presentan 
una miocardiopatía, la metayodobencilguanidina marcada con yodo 
131 (MIBG), un radiofármaco que captan las terminaciones nerviosas 
adrenérgicas, no se capta normalmente, lo que indica una alteración 
en la recaptación de la NA en la IC.
El aumento de la activación simpática del receptor pa-adrenérgico 
aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza de la contracción miocárdica, 
con un aumento resultante del gasto cardíaco (v. capítulo 21). Además, 
la actividad aumentada del sistema nervioso adrenérgico conduce a una 
estimulación de los receptores a!-adrenérgicos del miocardio, lo que 
desencadena un débil efecto inótropo positivo, así como una vasoconstric­
ción arterial periférica (fig. 22-2). Aunque la NA aumenta la contracción 
y la relajación y mantiene la presión arterial, aumentan las necesidades 
de energía del miocardio, lo que puede intensificar la isquemia cuando 
el transporte de 0 2 al miocardio está limitado. El impulso adrenérgico 
aumentado procedente del sistema nervioso central también puede 
desencadenar una taquicardia ventricular o incluso una muerte cardíaca 
súbita, en particular en presencia de una isquemia miocárdica. De este 
modo la activación del sistema nervioso simpático proporciona un apoyo a 
© corto plazo que tiene la posibilidad de convertirse en una mala adaptación
a largo plazo (v. fig. 22-2). Por otro lado, son crecientes las evidencias que 
indican que, además de los efectos nocivos de la activación simpática, la 
inhibición parasimpática también contribuye a la patogenia de la insufi­
ciencia cardíaca. La inhibición de la estimulación nerviosa parasimpática 
se ha asociado a reducción de las concentraciones de óxido nítrico (NO), 
aumento de la inflamación, aumento de la actividad simpática y deterioro 
del remodelado del VI. Dos estudios en curso, Increase of Vagal Tone in 
CHF (INOVATE-HF) (NCT01303718) y Neural Cardiac Therapy for Heart 
Failure Study (NECTAR-HF) (NCT01385176), están analizando los efectos 
de la estimulación nerviosa vagal en la estructura del VI y los resultados 
clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca de la clase III de la New 
York Heart Association (NYHA).
Activación del sistema renina-angiotensina
Al contrario que el sistema nervioso simpático, los componentes del 
sistema renina-angiotensina (SRA) se activan más tarde en la IC. Los 
mecanismos propuestos de activación del SRA en la IC son la hipo- 
perfusión renal, la reducción del sodio filtrado que alcanza la mácula 
densa en el túbulo distal y el aumento del estímulo simpático del riñón,
10 que aumenta la liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular 
(fig. 22-3). Como se muestra en la figura 22-4, la renina escinde cuatro 
aminoácidos del angiotensinógeno circulante, que se sintetiza en el 
hígado, para formar el decapéptido desprovisto de actividad biológica 
angiotensina I. La enzima conversora de la angiotensina (ECA) escinde 
dos aminoácidos de la angiotensina I para formar el octapéptido con 
actividad biológica (1-8) angiotensina II. La mayoría (cerca del 90%) 
de la actividad de la ECA en el cuerpo se encuentra en los tejidos; el 
10% restante se encuentra en una forma soluble (no membranaria) en 
el intersticio del corazón y la pared de los vasos. La importancia de la 
actividad tisular de la ECA en la IC la indica la observación de que el 
ARN mensajero (ARNm) de ECA, las zonas de unión de la ECA y la 
actividad de la ECA están aumentados en corazones humanos explan­
tados.3 La angiotensina II también puede sintetizarse por medio de vías 
independientes de la renina, mediante la conversión enzimática del 
angiotensinógeno en angiotensina I por la calicreína y la catepsina G (v. 
fig. 22-4). La producción tisular de angiotensina II también puede ocurrir 
por medio de vías independientes de la ECA, mediante la activación de 
la quimasa. Esta vía puede tener gran importancia en el miocardio, en 
particular cuando las concentraciones de renina y angiotensina I estén 
aumentadas por el uso de inhibidores de la ECA. La propia angiotensina
11 puede sufrir una proteólisis adicional para generar tres fragmentos 
con actividad biológica, la angiotensina III2'8 y la angiotensina IV,3'8 que 
favorecen la vasoconstricción,4 así como la angiotensina,1'7 que puede 
actuar contrarrestando los efectos perjudiciales de la angiotensina II 
sobre la función endotelial.
La angiotensina II ejerce sus efectos al unirse a dos receptores aco­
plados a las proteínas G denominados angiotensina de tipo 1 (ATj) y 
angiotensina de tipo 2 (AT2). El receptor de la angiotensina que predomina 
en los vasos es el receptor AT}. Aunque en el miocardio se encuentran los 
dos tipos de receptores ATa y AT^ predomina este último en una relación 
molar de 2:1. La localización celular del receptor ATa en el corazón es 
más abundante en los nervios distribuidos en el miocardio, mientras 
que el receptor AT2 se localiza más específicamente en los fibroblas­
tos y el intersticio. La activación del receptor AT} lleva a la vasocons­
tricción, el crecimiento celular, la secreción de aldosterona y la liberación 
de catecolaminas, mientras que la activación del receptor AT2 lleva a 
la vasodilatación, la inhibición del crecimiento celular, la natriuresis y la 
liberación de bradicinina. Los estudios han demostrado que el receptor 
ATi y las concentraciones de ARNm están disminuidas en los corazones 
humanos que tienen insuficiencia, mientras que la densidad del receptor 
AT2 está aumentada o no cambia, con lo que el cociente de receptores 
AT^AT2 disminuye.4
La angiotensina II tiene varias acciones importantes que son críticas 
para el mantenimiento de la homeostasis circulatoriaa corto plazo (v. 
más adelante). Pero la expresión mantenida de angiotensina II está mal 
adaptada y conduce a la fibrosis cardíaca, renal y de otros órganos. La 
angiotensina II también puede empeorar la activación neurohormonal al 
aumentar la liberación de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas, 
así como la estimulación de la zona glomerular de la corteza supra­
rrenal para producir aldosterona. Análoga a la angiotensina II, la aldos­
terona proporciona un apoyo a corto plazo a la circulación al favorecer 
la reabsorción de sodio a cambio de potasio en los segmentos distales 
de la nefrona. Pero la expresión mantenida de aldosterona puede ejercer 455
Fisiopatología 
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insuficiencia 
cardíaca
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Sistema nervioso 
simpático
¿Sensibilidad de los p-AR 
Hipertrofia de los miocitos 
Necrosis y apoptosis 
de los miocitos, fibrosis 
¿Depósitos de noradrenalina 
¿Inervación simpática 
Arritmias 
Deterioro del funcionamiento 
diastólico y sistólico
T Reabsorción tubular de Na+ 
Activación del SRA 
t Resistencia vascular renal 
¿Respuesta a factores natriuréticos 
ÍLiberación de renina
Vasoconstricción neurógena 
Hipertrofia vascular
F IG URA 22-2 Activación del sistema nervioso simpático. El aumento de la actividad del sistema nervioso simpático puede contribuir a la fisiopatologta de la insuficiencia cardíaca 
congestiva por múltiples mecanismos, en los que está implicado el funcionamiento cardíaco, renal y vascular. En el corazón, el aumento de las diferencias del sistema nervioso 
simpático puede producir desensibilización de los receptores p-adrenérgicos (p-AR), hipertrofia de los miocitos, necrosis, apoptosis y fibrosis. En los riñones, el aumento de la 
activación simpática induce vasoconstricción arterial y venosa, activación del sistema renina-angiotensina (SRA), aumento de la retención de sal y agua y atenuación de la respuesta a 
los factores natriuréticos. En los vasos periféricos, el aumento de la actividad nerviosa simpática Induce vasoconstricción neurógena e hipertrofia vascular. (Tomado de Nohria A, Cusco 
JA, Creager MA: Neurohormonal, renal and vascular adjustments in heart failure. In Colucci WS [ed]: Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current Medicine LLC, 2008, p 106.)
F IG URA 22-3 Activación del sistema renina-angiotensina. El sistema renina-angiotensina está activado en pacientes con insuficiencia cardíaca. El principal foco de liberación 
de la renina circulante es el aparato yuxtaglomerular del riñón, donde múltiples estímulos pueden contribuir a la liberación renal de renina hacia la circulación sistémica; entre ellos 
están: actividad eferente simpática renal, disminución de la llegada de sodio al túbulo distal, disminución de la presión de perfusión renal y tratamiento con diuréticos. Los péptidos 
natriuréticos (ANP, BNP) y la vasopresina (flechas discontinuas) pueden inhibir la liberación de renina. La renina produce escisión enzimática del angiotensinógeno para formar 
angiotensina II a partir de la angiotensina I. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y favorece la reabsorción de sodio mediante el aumento de la secreción de aldosterona 
y por un efecto directo sobre los túbulos. La angiotensina II también estimula la ingesta de agua mediante su acción directa sobre el centro de la sed. (Tomado de Nohria A, Cusco 
JA, Creager MA: Neurohormonal, renal and vascular adjustments in heart failure. In Colucci WS [ed]: Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current Medicine LLC, 2008, p 107.)
efectos perjudiciales al provocar la hipertrofia y fibrosis dentro de los vasos 
y el miocardio, lo que contribuye a reducir la distensibilidad vascular y 
aumentar la rigidez ventricular. Además, la aldosterona provoca una dis- 
función de la célula endotelial, una disfunción de los barorreceptores y 
una inhibición de la captación de NA, que por separado o en conjunto 
pueden empeorar la IC. En el mecanismo de acción de la aldosterona 
en el sistema cardiovascular parece intervenir el estrés oxidativo con la 
inflamación resultante de los tejidos diana.
Estrés oxidativo. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son un 
producto normal del metabolismo aeróbico. En el corazón, las posibles 
fuentes de ROS son las mitocondrias, la xantina oxidasa y la nicotinami- 
da adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa (fig. 22-5). Las ROS 
pueden modular la actividad de varias proteínas intracelulares y vías de 
transmisión de señales como proteínas esenciales implicadas en el aco­
plamiento de la excitación y la contracción miocárdicas, como canales 
iónicos, canales de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (RS) y 
proteínas miofilamentosas, así como vías transmisoras de señales ligadas 
al crecimiento del miocito.5 El «estrés oxidativo» se produce cuando 
la producción de ROS supera la capacidad de los sistemas de defensa 
456 antioxidantes, lo que lleva a un exceso de ROS dentro de la célula. Hay
datos importantes que indican que el nivel de agresión oxidativa está 
aumentado tanto a nivel sistémico como en el miocardio de pacientes 
con IC. El estrés oxidativo en el corazón puede deberse a una capaci­
dad antioxidante reducida, a un aumento de la producción de ROS o 
ambos, lo que puede dar lugar a una tensión mecánica del miocardio, 
un estímulo neurohormonal (angiotensina II, agonistas a-adrenérgicos, 
endotelina 1 [ET-1 ]) y/o citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral 
[TNF], interleucina [IL] 1). El exceso de ROS mitocondrial en los miocitos 
cardíacos se ha demostrado en modelos experimentales de IC y puede 
contribuir a la disfunción contráctil en la IC avanzada. El aumento de la 
expresión y actividad de la xantina oxidasa se ha descrito en la IC inducida 
con marcapasos rápidos en perros y en pacientes con una IC terminal. 
Además, la mayor expresión y actividad de NADPH oxidasas miocárdicas 
se ha demostrado recientemente en IC experimentales y humanas.5 
En miocitos cardíacos cultivados, las ROS estimulan la hipertrofia del 
miocito, la reexpresión de programas génicos fetales y la apoptosis. Las 
ROS también pueden modular la proliferación de los fibroblastos y la 
síntesis de colágeno y pueden desencadenar una mayor abundancia y 
activación de la metaloproteinasa de la matriz. Las ROS influyen en los 
vasos periféricos en la IC reduciendo la biodisponibílidad de óxido nítrico 
(NO). Estas y otras observaciones han llevado a señalar el posible valor 
terapéutico en pacientes con IC de las estrategias encaminadas a reducir
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Sistémico (circulatorio) 
Hígado
Tejido (local)
Tejido (corazón, encéfalo, 
riñón, vasos)
Interiorización
Inactivación
Respuesta celular 
Contracción 
Secreción
Regulación génica 
Angiotensinógeno 
Renina 
ECA
Receptor de la 
angiotensina
F IG URA 22-4 Componentes sistémico y tisular del sistema de la renina y la angio­
tensina. Varios tejidos, como el miocardio, el riñón y el encéfalo, tienen la capacidad 
de generar angiotensina II con independencia del sistema de la renina y la angiotensina 
circulante. La angiotensina II producida en estos tejidos puede desempeñar una función 
importante en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. Ang, angiotensina; ECA, 
enzima conversora de la angiotensina. (Modificado de Timmermans PB, Wong PC, Chiu 
AT et al: Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol 
Rev 45:205, 1993.)
¿
Xantina
oxidasa
Alopurinol
Oxipurinol
T
( n r ^ ) ( e Í ) ( a p Í )
Desacoplamiento de la NOS
Genes de crecimiento y remodelado cardíacos
F IG URA 22-5 Fuentes celulares de ROS y de transducción de señales mediada por ROS en la hipertrofia cardíaca. Los 
sistemas generadores de ROS se muestran a la izquierda e incluyen xantina oxidasa, NADPH oxidasas (NOX2, NOX4), óxido 
nítrico sintasa (NOS) y complejos mitocondriales. La activación de las ROS tiene múltiples efectos sobre el manejo del calcio,el funcionamiento de los miofilamentos, la activación de la matriz, la estimulación de cinasas y fosfatasas, y la regulación 
transcrlpcional de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Akt, proteína cinasa B; ASK-1, cinasa 1 reguladora de la señal de 
la apoptosis; CCTL, canal del calcio de tipo L; ETR, receptor de endotelina; 5HTMF, 5 hidrotetrametilfolato; MAPK, proteína 
cinasa activada por mitógenos; NF-kB, factor nuclear kappa B; PKC, proteína cinasa C; PI3K, fosfatidilinositol 3 cinasa; PLB, 
fosfolambán; RyR, receptor de rianodina; SERCA2, Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico. (Modificado de McKinsey TA, Kass 
DA: Small-molecule therapies for cardiac hypertrophy: moving beneath the cell surface. Nat Rev Drug Discov 6:617, 2007.)
las ROS. El ensayo EXACT-HF (NCT00987415), patrocinado por los NIH, 
está analizando el papel del alopurinol en pacientes con insuficiencia 
cardíaca de las clases II a IV de la NYHA, con concentraciones de ácido 
úrico sérico de 9,5 mg/dl o superiores (marcador de estrés oxidativo).
La importancia de la aldosterona, independiente de la angiotensina II, 
se ha demostrado en estudios clínicos (v. capítulo 25) que demuestran 
que las dosis bajas de espironolactona aumentaron la supervivencia de 
los pacientes con IC sistólica de clase II a IV de la NYHA y mejoraron la 
supervivencia tras el infarto de miocardio, independiente de los cambios 
en el volumen o los electrólitos.6
Alteraciones neurohormonales de la función renal
Un signo de la IC progresiva es el aumento de la retención de sal y agua 
por los riñones. Las teorías tradicionales han adscrito este incremento al 
fracaso «anterógrado», que atribuye la retención de sodio a una perfusión 
renal inadecuada como consecuencia de la reducción del gasto cardíaco, 
o una insuficiencia «retrógrada», que subraya la importancia del aumento 
de la presión venosa en el favorecimiento de la trasudación de sal y agua 
desde el interior del vaso al compartimiento extracelular. Estos mecanis­
mos han sido sustituidos en gran medida por la idea del volumen sanguíneo 
arterial eficaz reducido, que propone que a pesar de la expansión del 
volumen sanguíneo en la IC, el gasto cardíaco inadecuado percibido por 
los barorreceptores del árbol vascular lleva a una serie de adaptaciones 
neurohormonales que imitan la respuesta homeostática a la pérdida 
aguda de sangre.7 Como se ilustró en la figura 22-6, los barorreceptores 
del VI, el cayado aórtico, el seno carotídeo y las arteriolas aferentes renales 
perciben la disminución del gasto cardíaco y/o la redistribución del volu­
men sanguíneo circulante. La pérdida del impulso inhibidor procedente 
de los reflejos barorreceptores arteriales y cardiopulmonares lleva a una 
activación mantenida del sistema nervioso simpático y SRA. El ensayo 
XR-1 (NCT01484288), actualmente en curso, está utilizando un dispositivo 
de baroestimulación implantable que activa los barorreceptores de la 
carótida, con objeto de reducir la activación simpática en pacientes con 
insuficiencia cardíaca sintomática, a fin de determinar si dicho dispositivo 
restaura el desequilibrio simpático-vagal.
Existen pocos datos que indiquen que una anomalía renal primaria 
sea responsable de la excesiva retención de sodio en la IC. En cambio, 
la sobrecarga de volumen en la IC proba­
blemente sea secundaria a una alteración 
funcional de la fisiología renal en res­
puesta a varios factores, todos los cuales 
pueden causar un aumento de la reab­
sorción de sodio como la activación del 
sistema nervioso simpático, la activación 
del SRA, la reducción de las presiones de 
perfusión renal y la amortiguación de la 
respuesta renal a los péptidos natriuré- 
ticos. El aumento de la vasoconstricción 
renal mediada por el simpático lleva a 
una reducción del flujo sanguíneo renal, 
así como a un aum ento de la reabsor­
ción tubular renal de sodio y agua en 
la nefrona. El estímulo simpático renal 
puede conducir también a la liberación 
no osmótica de la arginina vasopresina 
(AVP) en la hipófisis posterior, lo que 
reduce la excreción de agua libre y contri­
buye al empeoramiento de la vasocons­
tricción periférica, así como al aumento 
de la producción de ET.'
Arginina vasopresina. La AVP es una
hormona hipofisaria que desempeña una 
función central en la regulación de la eli­
minación de agua libre y la osmolalidad 
plasmática (v. fig. 22-6). En circunstancias 
normales, la AVP se libera en respuesta a 
un aumento de la osmolalidad plasmática, 
lo que lleva a un aumento de la retención 
de agua en el túbulo colector. La AVP cir­
culante está elevada en muchos pacientes 
con IC, incluso después de la corrección 
en función de la osmolalidad plasmática
AT1R, a-AR, ETR
Fisiopatología 
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insuficiencia 
cardíaca
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cardiorregulador
F IG URA 22-6 La descarga de los barorreceptores de presión alta (círculos) en el ventrículo izquierdo, el 
seno carotídeo y el cayado aórtico genera señales aferentes que estimulan los centros cardiorreguladores en el 
encéfalo, lo que activa las vías eferentes en el sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático parece 
un integrador primario de la respuesta vasoconstrictora neurohormonal al llenado arterial bajo. La activación 
de los nervios simpáticos renales estimula la liberación de arginina vasopresina (AVP). La activación simpática 
también provoca una vasoconstricción renal y periférica, como la angiotensina II. La angiotensina II constriñe los 
vasos sanguíneos y estimula la liberación de aldosterona a partir de la glándula suprarrenal, y también aumenta 
la reabsorción tubular de sodio e induce el remodelado de los miocitos cardíacos. La aldosterona también puede 
tener efectos cardíacos directos, además de aumentar la reabsorción de sodio y la secreción de potasio e iones 
hidrógeno en el túbulo colector. Las flechas negras señalan las hormonas circulantes. (Modificado de Schrier RW, 
Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341.577, 1999.)
(es decir, liberación no osmótica)7 y puede contribuir a la hiponatremia 
que aparece en la IC. Los efectos celulares de la AVP están mediados 
sobre todo por interacciones con tres tipos de receptores: V ia, V2a y V2. El 
receptor V2 es el subtipo más generalizado y se encuentra sobre todo en 
las células musculares lisas vasculares. El receptor V1b tiene una distribu­
ción más limitada y se localiza sobre todo en el sistema nervioso central. 
Los receptores V2 se encuentran sobre todo en las células epiteliales del 
conducto colector renal y la rama ascendente gruesa. Los receptores de 
la AVP son miembros de los receptores acoplados a la proteína G. Los 
receptores V1a median la vasoconstricción, la agregación plaquetaria y 
la estimulación de los factores de crecimiento miocárdicos, mientras que 
los V1b modulan la secreción de hormona adrenocorticótropa (ACTH) 
por la hipófisis anterior y el receptor V2 media los efectos antidiuréticos 
estimulando la adenilato ciclasa para aumentar la inserción de vesículas 
que contienen canales de agua en la membrana apical. Como los canales 
de agua contienen canales de agua funcionales preformados, denomi­
nados acuaporinas, su localización en la membrana apical en respuesta 
al estímulo de V2 aumenta la permeabilidad al agua de la membrana 
apical, lo que lleva a retener agua. Los «vaptanos», antagonistas de 
los receptores de la vasopresina con selectividad V 1a (relcovaptán) o V2 
(tolvaptán, lixivaptán) o actividad V1a/V2 no selectiva (conivaptán), se ha 
demostrado que reducen el peso corporal y la hiponatremia en estudios 
clínicos (v. también capítulos 24 y 25).
El aumento de la actividad simpática renal conduce a un aumento de 
la producción de renina por los riñones, con una activación mantenida 
resultante del SRA, a pesar de un volum en extracelular expandido
(v. fig. 22 -3 ). La angiotensina II ayuda a retener 
sodio y agua por m últiples mecanism os renales 
como un efecto tubular proximaldirecto y a través 
de la activación de la aldosterona, lo que lleva a 
un aumento de la retención de sodio en el túbulo 
distal. La angiotensina II también estimula el cen­
tro de la sed en el encéfalo y provoca la liberación 
de AVP y aldosterona, lo que puede llevar a una 
alteración de la regulación de la homeostasis del 
agua y la sal.
Varios sistemas neurohormonales contrarregu- 
ladores se activan en la IC con el fin de compen­
sar los efectos perjudiciales de las neurohormonas 
vasoconstrictoras (tabla e22-l). Los metabolitos de 
las prostaglandinas vasodilatadoras como la pros- 
taglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) están 
elevados en los pacientes con IC. Además de ser 
vasodilatadora, la PGE2 potencia la excreción renal 
de sodio y modula la acción antidiurética de la AVP. 
Entre los sistemas neurohormonales contrarregula- 
dores más importantes que se activan en la IC están 
los péptidos natriuréticos como el péptido natriuré­
tico auricular (ANP) y el péptido natriurético cere­
bral (BNP). En condiciones fisiológicas, el ANP y el 
BNP funcionan como hormonas natriuréticas que se 
liberan en respuesta a un aumento del estiramiento 
auricular o miocárdico, a menudo secundario a una 
ingestión excesiva de sodio. Una vez liberados, estos 
péptidos cardíacos actúan sobre el riñón y la circula­
ción periférica para descargar al corazón, mediante 
la excreción aumentada de sodio y agua, mientras 
inhiben la liberación de renina y aldosterona. En el 
marco de la activación del SRA, la liberación de ANP 
y BNP puede servir de mecanismo contrarregulador 
importante que mantenga la homeostasis del sodio 
y el agua. Pero, por razones que no están del todo 
claras, los efectos renales de los péptidos natriuréticos 
parecen amortiguados con el avance de la IC, lo que 
deja los efectos del SRA sin oposición.8 Las posi­
bles razones de esta amortiguación son la reducción 
de la presión de perfusión renal, el déficit relativo
o las formas moleculares alteradas de los péptidos 
natriuréticos o la reducción de las concentraciones 
de receptores natriuréticos.
Péptidos natriuréticos. El sistema de péptidos 
natriuréticos consta de cinco péptidos con una estruc­
tura parecida denominados ANP, urodilatina (una 
isoforma de ANP), BNP, péptido natriurético de tipo C (CNP) y péptido 
natriurético dendroaspis (DNP)9 (fig. 22-7A). ANP, una hormona peptídica 
de 28 aminoácidos, se produce principalmente en las aurículas cardíacas, 
mientras que BNP, un péptido de 32 aminoácidos aislado originalmente 
de encéfalo porcino, se identificó más tarde como una hormona que 
producían principalmente los ventrículos cardíacos.9 ANP y BNP se secretan 
en respuesta al aumento de la tensión de la pared cardíaca; pero otros 
factores como las neurohormonas (p. ej., angiotensina II, ET-1) o factores 
fisiológicos (p. ej., edad, sexo, función renal) pueden intervenir también en 
su regulación. La biosíntesis, secreción y eliminación de BNP difiere de ANP, 
lo que hace pensar que estos dos péptidos natriuréticos tienen funciones 
fisiológicas y fisiopatológicas distintas. Mientras que ANP se secreta en 
brotes cortos en respuesta a cambios agudos en la presión auricular, la 
activación de BNP está regulada a nivel de la transcripción en respuesta 
a aumentos mantenidos de la presión auricular/ventricular. ANP y BNP se 
sintetizan inicialmente como prohormonas que después son escindidas por 
proteólisis por corina y furina, respectivamente, para dar lugar a fragmentos 
N terminales (NT-ANP y NT-BNP) y péptidos más pequeños con actividad 
biológica (ANP y BNP). ANP tiene una semivida relativamente corta de unos 
3 min, mientras que BNP tiene una semivida plasmática de unos 20 min. 
CNP, que se localiza sobre todo en los vasos, también se libera en forma de 
prohormona que es escindida en una forma sin actividad biológica (NT-CNP) 
y en una forma de 22 aminoácidos activa (es decir, CNP).
La figura 22-7B ilustra la vía de transmisión de señales del sistema de 
péptidos natriuréticos. Los péptidos natriuréticos estimulan la producción del 
segundo mensajero intracelular monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) a 
través de la unión al receptor A del péptido natriurético (NPR-A), que se une
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F IG URA 22-7 Pépt ¡dos natriuréticos. A. Anillos disulfuro de 17 aminoácidos similares en los péptidos natriuréticos A, B, C y D. Las secuencias de aminoácidos idénticas están 
marcadas en negro. B. Acción y eliminación de los péptidos natriuréticos. GTP, trifosfato de guanosina; NPR, receptor de péptidos natriuréticos; SRAA, sistema renina-angiotensina- 
aldosterona. (Modificado de Gardner RS, Chong KS, McDonagh TA: B-type natriuretic peptides in heart failure. Biomark Med 1:243, 2007.)
Degradación lisosómica
de forma preferente a ANP y BNP, y al receptor B del péptido natriurético 
(NPR-B), que se une preferentemente a CNP. Los receptores NPR-A y NPR-B 
se acoplan a la guanilato ciclasa particulada. La activación de NPR-A y 
NPR-B da lugar a natriuresis, relajación vascular, inhibición de la renina y la 
aldosterona, inhibición de la fibrosis y aumento de la lusitropía. El receptor C 
del péptido natriurético (NPR-C) no está ligado al GMPc y sirve de receptor de 
eliminación para los péptidos natriuréticos. A los péptidos natriuréticos los 
degrada la endopeptidasa neutra (NEP) 24.11 (neprilisina) que se expresa 
ampliamente en múltiples tejidos, donde se localiza a menudo junto a la 
ECA. La inhibición de la NEP puede potenciar más las acciones renales de 
ANP y BNP. La experiencia con omapatrilat, inhibidor de la endopeptidasa 
neutra y la ECA, puso de manifiesto que el fármaco no era más efectivo 
que un inhibidor de la ECA solo en pacientes con insuficiencia cardíaca.'0 
Sin embargo, el uso de una combinación de antagonista del receptor AT, y 
un inhibidor de neprilisina (LCZ696) demostró ejercer un efecto favorable 
en la estructura del VI en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de 
eyección preservada (v. capítulo 27).
La importancia biológica de los péptidos natriuréticos en el manejo 
renal del sodio se ha demostrado recientemente en múltiples estudios que 
emplean antagonistas del receptor del péptido natriurético, así como en 
la expresión elevada de ANP y BNP. En modelos experimentales de IC, el 
bloqueo agudo de los receptores natriuréticos A y B o el bloqueo génico 
crónico del receptor A del péptido natriurético amortiguan la respuesta 
natriurética renal a la expansión aguda del volumen, lo que demuestra 
la acción renal protectora de la activación del péptido natriurético. La 
infusión de ANP y BNP recombinante humano ejerce efectos hemodiná- 
micos beneficiosos que se caracterizan por descensos en las presiones 
arterial y venosa, un aumento del gasto cardíaco y una supresión de la 
activación neurohormonal en seres humanos, dando lugar a su desarrollo 
clínico como sustancias terapéuticas para la IC humana (v. capítulo 24). 
Además de su importante función biológica, los péptidos natriuréticos 
han proporcionado importante información diagnóstica y pronóstica en 
la IC (v. capítulo 23).
Alteraciones neurohormonales 
en los vasos periféricos
En los pacientes con IC, las interacciones complejas entre el sistema 
nervioso autónomo y los mecanismos reguladores locales tienden a 
conservar la circulación al encéfalo y el corazón mientras reducen el flujo 
sanguíneo a la piel, los músculos esqueléticos, los órganos esplácnicos 
y los riñones. Esta vasoconstricción visceral intensa durante el ejercicio 
ayuda a dividir el gasto cardíaco limitado al músculo en el ejercicio pero 
contribuye a la hipoperfusión del intestino y los riñones. El estímulo más 
poderoso para la vasoconstricción periférica es la activación simpática, 
que libera el potente vasoconstrictor NA. Otros vasoconstrictores que 
contribuyen a mantener la homeostasis circulatoria son la angiotensina 
II, la ET, el neuropéptido Y, la urotensinan , el tromboxano A2 y la AVP
(v. tabla e22-l). El mayor estímulo adrenérgico simpático de las arterias 
periféricas y las mayores concentraciones de vasoconstrictores circulantes 
contribuyen a la vasoconstricción arteriolar y al mantenimiento de la 
presión arterial, mientras que la estimulación simpática de las venas 
contribuye a un aumento del tono venoso, lo que ayuda a mantener el 
retomo venoso y el llenado ventricular y a apoyar el rendimiento cardíaco 
según la ley de Starling del corazón (v. capítulo 21).
Endotelina. Hay tres péptidos de endotelina (ET-1, ET-2 y ET-3), y todos 
ellos son potentes vasoconstrictores. Aunque los liberan sobre todo las 
células endoteliales, la ET también pueden sintetizarla y liberarla otros tipos 
de células como los miocitos cardíacos. La ET-1 es la isoforma predominante de 
la familia de péptidos ET y se expresa de forma ubicua. La ET-1 se sintetiza en 
forma de una proteína precursora llamada preproendotelina 1 (prepro-ET-1).
La prepro-ET-1 la procesan múltiples proteasas en un proceso que implica la 
liberación proteolítica de proendotelina 1 («endotelina grande») seguida del 
recorte C terminal por una carboxipeptidasa y un procesamiento adicional 
por una enzima conversora de la endotelina (ECE) para generar el péptido 
ET-1 de 21 aminoácidos con actividad biológica. Pero estudios en ratones 
con el gen de la ECE anulado han confirmado la presencia de concen­
traciones significativas de ET-1 madura, lo que indica que puede haber vías 
alternativas independientes de la ECE (p. ej., quimasa, metaloproteinasas 
diferentes a la ECE) que generan ET-1. Se han identificado al menos dos 
subtipos de receptores de ET (A y B) en el miocardio humano. Los receptores 
de la endotelina ET(A) median la vasoconstricción, la proliferación celular, la 
hipertrofia patológica, la fibrosis y el aumento de la contractilidad, mientras 
que los receptores ET(B) participan en la eliminación de la ET-1 y la liberación 
de NO y prostaciclina. La liberación de ET de las células endoteliales en el 
laboratorio puede potenciarse con varias sustancias vasoactivas (p. ej.,
NA, angiotensina II, trombina) y citocinas (p. ej., TGF-p, TNF e IL-1). Varios 
informes han demostrado un aumento de las concentraciones circulantes de 
ET-1 en pacientes con IC y han demostrado que las concentraciones de ET-1 
se correlacionan con el pronóstico del paciente. Además, las concentraciones 
plasmáticas de ET se correlacionan directamente con la presión en la arteria 
pulmonar y la resistencia vascular pulmonar. Basándose en las propiedades 
biológicas de la ET se han obtenido antagonistas del receptor de la ET 
para el tratamiento de los pacientes con IC. Aunque los primeros estudios 
experimentales demostraron que los antagonistas del receptor ET(A) inhibían 
la hipertrofia miocárdica en las ratas con una hipertrofia inducida por una 
sobrecarga de presión con la colocación de bandas aórticas y evitaban 
el remodelado en ratas con infarto de miocardio, y aunque los primeros 
estudios clínicos confirmaron la capacidad de estos nuevos fármacos de 
mejorar la hemodinámica, los efectos del antagonismo continuo de la ET 
no han resultado beneficiosos en estudios clínicos de IC y la utilización de 
estos fármacos han llevado a peores resultados en algunos marcos.11
Neuropéptido Y. El neuropéptido Y (NPY) es un péptido vasoconstrictor 
que se libera junto con la NA en las terminaciones nerviosas simpáticas. Es 
abundante en la corteza cerebral, hipocampo, tálamo, tronco del encéfalo e 
hipotálamo, donde está colocalizado con la proteína relacionada con el agutí 459
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(AgRP) y modula positivamente la ingesta de alimento. El NPY es liberado 
por los nervios simpáticos en el corazón e influye en la constricción arterial 
coronaria y en la contracción del miocardio. Además, potencia los efectos 
vasoconstrictores de otros mensajeros extracelulares, como los agonistas 
a-adrenérgicos y la angiotensina II, e inhibe la liberación de acetilcolina de 
las terminaciones nerviosas parasimpáticas en el corazón. Hasta la fecha, 
se han identificado seis subtipos de receptores de NPY (NPY [1-6]), de los 
que NPY(1), NPY(2) y NPY(5) parecen ser responsables de la mediación 
de las respuestas funcionales en el corazón.12 En estudios recientes, se ha 
indicado que el NPY ejerce importantes efectos mitógenos e hipertróficos 
en células endoteliales y de músculo liso vascular, así como en miocitos. 
Aunque se desconoce la función del NPY en la insuficiencia cardíaca, las 
concentraciones circulantes de sustancias con una inmunorreactividad 
similar a NPY están significativamente elevadas en las formas moderadas o 
graves de insuficiencia cardíaca y se correlacionan con las concentraciones 
circulantes de NA.12
Urotensina II. La U-ll de los mamíferos es el péptido cardioestimulador 
endógeno más potente identificado hasta hoy, con una potencia 8 a 11 
veces mayor que la ET-1. Los efectos de la urotensina II están mediados 
por la unión al receptor de la urotensina. La urotensina II media el tono 
vascular y ha aumentado la fuerza contráctil en la aurícula y el ventrículo 
humanos. Análoga a ET-1, la urotensina II provoca acciones tróficas y/o 
mitógenas en las células musculares lisas vasculares, los miocitos cardíacos 
y los fibroblastos cardíacos. Pero, al contrario que la ET-1, que siempre 
constriñe la mayoría de los vasos sanguíneos, los efectos vasoactivos de la 
U-ll dependen de la especie y del lecho vascular. La expresión del receptor 
de la urotensina (GPR14) está aumentada en los miocitos cardíacos, 
las células endoteliales y los fibroblastos en el corazón múrido tras la 
ligadura de la arteria coronaria. El tratamiento con urotensina II aumentó 
el ARNm del colágeno y las concentraciones de la proteína en fibroblas­
tos cardíacos, así como la hipertrofia cardíaca en miocitos cardíacos 
neonatales cultivados tras la transfección del receptor recombinante II 
de la urotensina.13 Las concentraciones plasmáticas de urotensina II se 
han encontrado elevadas en algunos estudios de pacientes con IC pero 
no en todos. La iontoforesis de la urotensina II en la piel demostró que 
la urotensina II media una respuesta vasodilatadora dependiente de la 
dosis en los sujetos normales, mientras que la urotensina II medió una 
respuesta vasoconstrictora dependiente de la dosis en los pacientes con 
IC, lo que señala que la urotensina II puede contribuir al mayor tono vas­
cular periférico que aparece en la IC.13
Como se dijo antes, las neurohormonas vasoconstrictoras contra- 
rregulan las respuestas vasodilatadoras como la liberación de péptidos 
natriuréticos, NO, bradicinina, adrenomedulina, apelina y las prostaglan- 
dinas vasodilatadoras PGI2 y PGE2 (v. tabla e 2 2 -l) . En circunstancias 
normales, la liberación continua de NO (factor relajante derivado del 
endotelio) por el endotelio contrarresta los factores vasoconstrictores y 
permite respuestas vasodilatadoras adecuadas durante el ejercicio. Pero 
a medida que la IC avanza, hay una pérdida de la reactividad vasodila­
tadora mediada por el endotelio, lo que contribuye a la vasoconstricción 
arterial periférica excesiva que es emblemática de la IC avanzada. La 
respuesta vasodilatadora puede restaurarse mediante la administración 
de L-arginina, un precursor del NO derivado del endotelio, lo que es un 
dato interesante.
Óxido nítrico
El radical libre gaseoso NO lo producen tres isoformas de óxido nítrico 
sintasa (NOS). Las tres isoformas están presentes en el corazón, incluidas 
NOS1 (NOS neuronal [nNOS]), NOS2 (NOS inducible [iNOS]) y NOS3 
(denominado NO S endotelial constitutiva [eNOS]). La NOS1 se ha 
detectado en el tejido de conducción cardíaco, las neuronas intracardíacas 
y el RS de los miocitos cardíacos; la NOS2 es una isoforma inducible que 
se expresa normalmente en el miocardio pero se sintetiza de nuevo en casi 
todas las células del corazónen respuesta a citocinas inflamatorias, mien­
tras que la NOS3 se expresa en el endotelio coronario, el endocardio y en 
el sarcolema y los túbulosT de los miocitos cardíacos. La NOS1 y la NOS3 
pueden activarse por el calcio o la calmodulina, mientras que la inducción 
de la NOS2 no depende del calcio. El NO activa la guanilato ciclasa 
soluble (fig. e22-2A). En circunstancias normales, la liberación continua 
de NO (factor relajante derivado del endotelio) desde el endotelio con­
trarresta el efecto de los factores vasoconstrictores y permite una respuesta 
vasodilatadora adecuada durante el ejercicio. Esta activación conduce 
a la producción de GMPc, que a su vez activa a la proteína cinasa G y a 
una cascada de diferentes acontecimientos transmisores de señales. En 
los sujetos normales, el NO liberado por las células endoteliales media la 
460 vas°dilatación en l°s vasos periféricos a través de una relajación mediada
por GMPc del músculo liso vascular. En los pacientes con IC, la dilatación 
dependiente del endotelio y mediada por el NO de los vasos periféricos 
está amortiguada, lo que se ha atribuido a una reducción en la expresión 
y actividad de NOS3.
Las acciones del NO sobre el miocardio son complejas y comprenden 
alteraciones a corto plazo en la función, la energía y efectos a largo plazo 
sobre la estructura. El NO modula la actividad de varios canales del calcio 
clave implicados en el acoplamiento entre la excitación y la contracción, 
así como en los complejos respiratorios mitocondriales. Este tipo de 
regulación se consigue mediante la localización espacial de diferentes 
formas de NOS en diferentes microdominios celulares implicados en el 
acoplamiento entre la excitación y la contracción. En concreto, la NOS1 
se localiza en el RS cerca del receptor de rianodina (RyR) y de la Ca2+- 
ATPasa del RS (SERCA2a) y NOS3 en las vesículas sarcolémicas compar- 
timentadas con receptores de superficie celular y el canal del Ca2+ de tipo 
L (fig. e22-2B). El NO también participa en la respiración mitocondrial, 
el proceso que alimenta el acoplamiento entre la excitación y la con­
tracción. Las diferentes isoformas de NOS también pueden participar en 
el proceso del remodelado cardíaco. El remodelado del VI se redujo y la 
supervivencia mejoró tras un infarto de miocardio en los ratones trans- 
génicos que carecían de NOS2.14 Por el contrario, la expresión aumentada 
de NOS3 mejoró el remodelado tras el infarto de miocardio. Estos efectos 
enfrentados de la NOS2 y la NOS3 pueden reflejar las diferencias en la 
cantidad del NO producido, que es mucho mayor con la NOS2. Cada vez 
más datos indican que existe desequilibrio entre la producción de radicales 
libres y la generación de NO en la insuficiencia cardíaca, lo que se ha 
denominado desequilibrio nitroso-redox.15 El desacoplamiento de la NOS 
secundario a deficiencia de tetrahidrobiopterina puede estar implicado 
en este desequilibrio14, que, probablemente, contribuye a la progresión 
de la enfermedad en la insuficiencia cardíaca inducida por aumento del 
estrés oxidativo, así como a la pérdida de los efectos vasodilatadores 
periféricos del NO.
Bradicinina. Las cininas son vasodilatadores que se liberan a partir 
de precursores proteínicos (cininógenos) a través de la acción de enzimas 
proteolíticas llamadas calicreínas. Las acciones biológicas de las cininas están 
mediadas por la unión a los receptores B, y B2. La mayoría de las acciones 
cardiovasculares las inicia el receptor B2, que se distribuye de forma amplia 
en los tejidos, donde se une a la bradicinina y la calidina. La estimulación del 
receptor B2 lleva a la vasodilatación, que está mediada por la activación 
de la NOS3, la fosfolipasa A2 y la adenilato ciclasa. Los estudios señalan que 
la bradicinina desempeña una función importante en la regulación del tono 
vascular en la IC.16 El metabolismo de la bradicinina está catalizado por la 
ECA, de forma que esta enzima no solo lleva a la formación de un potente 
vasoconstrictor (angiotensina II) sino que media en el metabolismo de 
un vasodilatador (bradicinina). El aumento de las concentraciones de bradici­
nina contribuye probablemente a las acciones beneficiosas de los inhibidores 
de la ECA (v. capítulo 25).
Adrenomedulina. La adrenomedulina es un péptido vasodilatador de
52 aminoácidos que se descubrió en tejido de feocromocitoma humano. 
Después se descubrieron concentraciones altas de sustancias con reac­
tividad cruzada con la adrenomedulina en la aurícula cardíaca y en las 
glándulas suprarrenal e hipófisis.17 La adrenomedulina se une a varios 
receptores acoplados a la proteína G como el receptor similar al receptor de 
la calcitonina y uno específico del péptido adrenomedulina. Los receptores 
de la adrenomedulina están en múltiples lechos tisulares, así como en las 
células musculares lisas vasculares y endoteliales. Las concentraciones 
circulantes de adrenomedulina están elevadas en las enfermedades cardio­
vasculares y en la IC en proporción a la gravedad del deterioro cardíaco y 
hemodinámico. Hay cada vez más pruebas que indican que la adrenome­
dulina podría intervenir en la IC compensando los efectos perjudiciales de 
la excesiva vasoconstricción periférica. En la insuficiencia cardíaca crónica, 
las concentraciones plasmáticas de adrenomedulina están elevadas, en 
proporción a la gravedad de la afectación. En el ensayo Biomarkers in 
Acute Heart Failure (BAC),18 se ha demostrado que los inmunoanálisis 
que detectan la prohormona de la adrenomedulina predicen la muerte 
relacionada con insuficiencia cardíaca.
Apelina. La apelina es un péptido vasoactivo que es un ligando endó­
geno del receptor APJ acoplado a la proteína G. En el sistema cardiovas­
cular, la apelina provoca una relajación vascular dependiente del endotelio 
y mediada por el NO y reduce la presión arterial. Además, la apelina 
muestra una potente actividad inótropa sin una hipertrofia concomitante 
del miocito cardíaco. La apelina también produce diuresis por inhibición 
de la actividad de la AVP. En animales experimentales, las concentra­
ciones de apelina están significativamente reducidas en los corazones 
en insuficiencia y aumentan tras el tratamiento con un bloqueante del 
receptor de la angiotensina. Además, las concentraciones de apelina están
significativamente reducidas en los pacientes con IC cuando se comparan 
con los controles y significativamente aumentadas tras la resincronización 
cardíaca. El receptor similar al de la apelina, el receptor APJ, es un receptor 
de la proteína G bifuncional que transmite señales citoprotectoras tras la 
estimulación de ligandos endógenos y actúa, también, como mecanosen- 
sor para delimitar la hipertrofia cardíaca después de una sobrecarga de 
presión hemodinámica.19
Adipocinas. Aunque en otro tiempo se consideraba que el tejido 
adiposo era únicamente un depósito de grasa, actualmente se sabe que 
sintetiza y segrega una familia de proteínas denominadas, en conjunto, 
adipocinas (fig. e22-3). Entre ellas están la adiponectina, el TNF, el inhi­
bidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), el factor trans­
formador del crecimiento-0 y la resistina. La leptina es una hormona 
proteínica de 16 kDa que desempeña un papel esencial en la regulación 
de la ingesta y el gasto de energía. Producto del gen ob, la leptina se 
sintetiza y segrega predominantemente en los adipocitos, aunque también 
es sintetizada en el corazón. Inicialmente se pensaba que la función de 
la leptina era reducir el apetito por estimulación del hipotálamo y, en 
consecuencia, regulando la ingesta de alimento. Sin embargo, las concen­
traciones circulantes elevadas de leptina, que actúa a través de una familia 
de isoformas de un receptor (ob.R), parecen desempeñar una función 
importante en la hipertensión, la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca.20 
La leptina influye en el funcionamiento miocárdico, mediante sus efectos 
periféricos directos o a través de respuestas secundarias mediadas porel 
sistema nervioso central. La ausencia de leptina y/o la resistencia a ella 
pueden producir acumulación de lípidos en tejidos periféricos no adiposos 
y diversos efectos «lipotóxicos», como apoptosis de los miocitos cardíacos. 
En ciertos estudios se ha observado que la leptina induce directamente 
hipertrofia de los miocitos cardíacos, tanto de seres humanos como de 
roedores.20
La adiponectina es un polipéptido de 224 aminoácidos que modula 
numerosos procesos metabólicos, como la regulación de la glucosa y 
la oxidación de ácidos grasos. Aunque al principio se pensaba que se 
producía exclusivamente en el tejido adiposo, estudios recientes han 
constatado expresión de adiponectina en el corazón. Estudios en ratones 
con carencia de adiponectina mostraron que había remodelado cardíaco 
progresivo después de una sobrecarga de presión hemodinámica, mien­
tras que la administración de adiponectina reducía el tamaño del infarto, 
la apoptosis y la producción de TNF inducidos por isquemia-reperfusión 
miocárdica, tanto en ratones naturales como en ratones con carencia 
de adiponectina. Es interesante reseñar que numerosos estudios corre­
lacionaron la disminución de las concentraciones de adiponectina con la 
aparición de insuficiencia cardíaca ligada a la obesidad. Por tanto, se ha 
planteado la hipótesis de que esta hormona sea un posible biomarcador 
de insuficiencia cardíaca, además de una potencial diana terapéutica en 
su tratamiento.20
Mediadores de la inflamación. Uno de los recientes avances con­
ceptuales en relación con nuestro conocimiento actual de la patogenia 
de la insuficiencia cardíaca ha sido la constatación de que el corazón 
adulto responde a la lesión tisular sintetizando una serie de proteínas 
que favorecen la homeostasis, activando los mecanismos que facilitan la 
reparación de los tejidos o, alternativamente, regulando al alza los que 
fomentan las respuestas citoprotectoras cardíacas. Un conjunto de ato­
cinas proinflamatorias, como TNF, IL-10 e IL-6, actúan como «efectores» 
anterógrados del sistema inmunitario innato, facilitando la reparación del 
tejido del corazón. Lo que hasta hace poco no se sabía con precisión era 
el modo en el que estas respuestas inmunitarias innatas del miocardio se 
coordinan tras una lesión tisular. El descubrimiento, relativamente reciente, 
de una familia de receptores, denominados receptores de tipo ío//(TLR) y 
receptores de tipo NOD (NLR), ha incrementado sensiblemente nuestros 
conocimientos sobre los componentes moleculares «anterógrados» que 
regulan la respuesta inmunitaria innata.21 Aunque la principal función de 
estas moléculas es iniciar la reparación del miocardio lesionado, cuan­
do se expresan durante períodos prolongados y/o en concentraciones 
elevadas, estas moléculas son suficientes para resumir prácticamente 
todos los aspectos del fenotipo de la insuficiencia cardíaca, induciendo 
cambios perjudiciales en los miocitos cardíacos y en células distintas a los 
miocitos, además de modificaciones de la matriz extracelular miocárdica 
(resumidas en la tabla 22-1).2' Además, en modelos experimentales hay 
una importante interacción entre las citocinas proinflamatorias y el SRA, 
de modo que la angiotensina II activa la expresión del TNF por medio de 
una vía dependiente del factor nuclear k -B (NF-k B), y la expresión de los 
mediadores inflamatorios da lugar a una activación del SRA mediada 
por un aumento de la activación de la ECA y la quimasa miocárdicas. En 
pacientes con insuficiencia cardíaca, se registra aumento de las concen­
traciones circulantes de citocinas proinflamatorias, como TNF e IL-6, que 
se correlaciona con pronóstico desfavorable de los pacientes.21 Por el 
contrario, en pacientes con insuficiencia cardíaca, se aprecia reducción de 
la concentración plasmática de citocinas antiinflamatorias, como IL-10, y 
esta reducción guarda una relación más directa con el grado de gravedad 
de la enfermedad, lo que indica que el desequilibrio entre la expresión
Alteraciones de la biología de los miocitos
Hipertrofia de los miocitos 
Expresión de genes fetales 
Efectos inotrópicos negativos 
Aumento de la agresión oxidativa
Alteraciones de la biología de células distintas a miocitos
Conversión de fibroblastos y miofibroblastos 
Activación de receptores AT, de fibroblastos 
Aumento de la secreción de MMP por fibroblastos
Alteraciones de la matriz extracelular
Degradación de la matriz 
Fibrosis miocárdica
Pérdida progresiva de miocitos
Necrosis
Apoptosis
T A B L A 22-1 Efecto de los mediadores inflamatorios
sobre el remodelado ventricular izquierdo
de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias puede contribuir a la 
progresión del proceso patológico.
R em ode lado del ventrícu lo izquierdo
Aunque el modelo neurohorm onal explica muchos aspectos de la 
progresión de la enfermedad del corazón que se está haciendo insu­
ficiente, cada vez hay más datos clínicos que indican que nuestros 
modelos neurohormonales actuales no explican por completo la pro­
gresión de la enfermedad en la IC. Es decir, aunque los antagonis­
tas neurohormonales estabilizan la IC y en algunos casos revierten 
algunos aspectos del proceso patogénico, la IC seguirá avanzando en 
la inmensa mayoría de los pacientes, aunque con una velocidad menor. 
Se ha propuesto que el proceso de remodelado del VI se relaciona 
directamente con el futuro deterioro del rendimiento de VI y con una 
evolución clínica menos favorable en pacientes con IC (se encuentra 
disponible una revisión publicada al respecto22). El remodelado delVI es 
influido por factores hemodinámicos, neurohormonales, epigenéticos23 
y genéticos (fig. e22-4), así como por enfermedades concomitantes. 
Aunque tradicionalmente los complejos cambios que se producen en 
el corazón durante el remodelado del VI se han descrito en relación con 
la anatomía, el proceso de remodelado del VI también afecta mucho a la 
biología del miocito cardíaco, a las modificaciones en el volumen de los 
componentes miocítico y no miocítico del miocardio, y la geometría y 
la arquitectura de la cavidad delVI (tabla 22-2).
TABLA 22-2 Generalidades del remodelado del ventrículo 
izquierdo
Alteraciones en la biología del miocito
Acoplamiento entre la excitación y la contracción
Expresión de genes (fetales) de cadena pesada de la miosina
Desensibilización (3-adrenérgica
Hipertrofia
Miocitólisis
Proteínas del citoesqueleto
Cambios miocárdicos
Pérdida de miocitos 
Necrosis 
Apoptosis 
Autofagia 
Alteraciones en la matriz extracelular 
Degradación de la matriz 
Fibrosis miocárdica
Alteraciones en la geometría de la cámara del ventrículo izquierdo (VI)
Dilatación del VI
Aumento de la esfericidad del VI 
Adelgazamiento de la pared del VI 
Incompetencia de la válvula mitral
Fisiopatología 
de 
la 
insuficiencia 
cardíaca
In
su
fi
c
ie
n
c
ia
 
c
a
r
d
ía
c
a
Alteraciones en la biología del miocito cardíaco
Numerosos estudios han indicado que los miocitos cardíacos en insufi­
ciencia sufren diversos cambios importantes que es de esperar lleven a 
una pérdida progresiva de la función contráctil, incluida una reducción de 
la expresión del gen de la cadena pesada de la miosina a con un aumento 
concomitante en la expresión de la cadena pesada de la miosina (3, altera­
ciones en las proteínas del citoesqueleto, alteraciones en el acoplamiento 
entre la excitación y la contracción y en el metabolismo energético, y 
una desensibilización de la transmisión de señales p-adrenérgicas (v. 
tabla 22-2).
Hipertrofia del miocito cardíaco
Se producen dos patrones básicos de hipertrofia del miocito cardíaco 
en respuesta a la sobrecarga hemodinámica (fig. 22-8). En la hiper­
trofia por sobrecarga de presión (p. ej., con una estenosis aórtica o una 
hipertensión), el aumento de la tensión en la pared sistólica conduce 
a la adición de sarcómeros en paralelo, un aumento del área trans­
versal del miocito y un incremento del espesor de la pared del VI. Este 
patrón de remodelado se conoce como hipertrofia «concéntrica»(v. 
fig. 22-8A) y se ha asociado a alteraciones de señalización dependiente 
de la proteína cinasa II, a su vez dependiente de Ca2+/calmodulina24 
(fig. 22-9). Por el contrario, la hipertrofia por sobrecarga de volumen 
(p. ej., con insuficiencia aórtica o mitral), el incremento de la sobre­
carga diastólica de la pared conduce a un aumento de la longitud del 
miocito con la adición de sarcómeros en serie, lo que engendra una 
dilatación del VI. Este patrón de remodelado se ha denominado hiper­
trofia «excéntrica» (así llamada por la posición del corazón en el tórax),
o fenotipo «dilatado» (v. fig. 22-8A) y se ha asociado a la activación 
de Akt (v. fig. 22-9).24 Los pacientes con IC presentan habitualmente 
un VI dilatado con o sin un adelgazamiento de la pared del mismo. 
Los miocitos de estos ventrículos en insuficiencia tienen un aspecto 
alargado que es característico de los miocitos obtenidos de corazones 
sometidos a una sobrecarga continua de volumen.
La hipertrofia de los miocitos cardíacos también lleva a un cambio en 
el fenotipo biológico del miocito secundario a la reactivación de un grupo 
de genes que normalmente no se expresan después del nacimiento. La 
reactivación de estos genes fetales, el también conocido como programa 
génico fetal, también se acompaña de una reducción en la expresión de 
varios genes que se expresan normalmente en el corazón adulto. Como 
se comenta más adelante, la activación del programa génico fetal puede 
contribuir a la disfunción contráctil que aparece en el miocito en fracaso. 
Como se muestra en la figura 22-9, los estímulos para la reprogramación 
génica del miocito son el estiramiento/tensión mecánica del miocito, las 
neurohormonas (p. ej., NA, angiotensina II), las citocinas inflamatorias 
(p. ej.,TNF, interleucina 6 [IL-6]), otros péptidos y factores de crecimien­
to (p. ej., ET) y especies reactivas del oxígeno (p. ej., superóxido, NO). 
Estos estímulos aparecen tanto dentro del miocardio, donde ejercen efec­
tos autocrinos/paracrinos, como a nivel sistémico, donde ejercen efectos 
endocrinos.
La primera fase de la hipertrofia del miocito cardíaco se caracteri­
za por un aumento en el número de miofibrillas y mitocondrias, así 
como por un aumento de tamaño de las mitocondrias y los núcleos. En 
esta fase los miocitos cardíacos son más grandes de lo normal y tienen 
conservada su organización celular. A medida que la hipertrofia progresa, 
hay un aumento del número de mitocondrias, así como la adición de 
nuevos elementos contráctiles en zonas localizadas de la célula. Las 
células sometidas a una hipertrofia prolongada muestran rupturas más 
obvias de la organización celular, como un aumento de tamaño acentua­
do de los núcleos con membranas muy lobuladas, acompañado de un 
desplazamiento de las miofibrillas adyacentes con pérdida del registro 
normal de las bandas Z. La última fase de la hipertrofia se caracteriza por 
una pérdida de los elementos contráctiles (miocitólisis) con una ruptura 
acentuada de las bandas Z y una ruptura intensa de la disposición paralela 
normal de los sarcómeros, acompañada de una dilatación y aumento de 
la tortuosidad de los túbulosT.
Alteraciones en el acoplamiento entre la excitación 
y la contracción
Como se expuso en el capítulo 21, el acoplamiento entre la excitación 
y la contracción (EC) se refiere a la cascada de acontecimientos bio­
lógicos que comienza con el potencial de acción cardíaco y termina 
con la contracción y relajación del miocito (v. fig. 21-1). La alteración
Respuestas a la sobrecarga hemodinámica
F IG U R A 22-8 El patrón de remodelado cardíaco que se produce en respuesta 
a la sobrecarga hemodinámica depende de la naturaleza del estímulo incitador.
A. Cuando la sobrecarga se debe sobre todo a un aumento de la presión (p. ej., 
en la hipertensión sistémica o la estenosis aórtica), el aumento de la presión sis­
tólica en la pared conduce a la adición paralela de sarcómeros y al ensanchamiento 
de los miocitos cardíacos, lo que da lugar a una hipertrofia cardíaca concéntrica. 
Cuando la sobrecarga se debe predominantemente a un aumento del volumen ven­
tricular, el aumento de la presión diastólica en la pared lleva a la adición en serie de 
sarcómeros, el alargamiento de los miocitos cardíacos y la dilatación del ventrículo 
izquierdo, lo que se denomina hipertrofia cameral excéntrica. B. Se producen cambios 
fenotípicos diferentes en la forma de los miocitos en respuesta al tipo de sobrecarga 
hemodinámica que se les impone. Cuando la sobrecarga se debe predominantemente 
a un aumento de la presión, el aumento de la tensión en la pared sistólica lleva a 
la adición paralela de sarcómeros y al ensanchamiento de los miocitos cardíacos. 
Cuando la sobrecarga hemodinámica se debe predominantemente al aumento 
del volumen ventricular, el aumento de la presión diastólica en la pared lleva a la 
adición en serie de sarcómeros y, así, al alargamiento de los miocitos cardíacos. La 
expresión de genes embrionarios de mala adaptación (v. tabla 22-2) aumenta en la 
hipertrofia excéntrica y concéntrica, pero no en la hipertrofia fisiológica del miocito 
que se produce con el ejercicio. (A, tomado de Colucci WS [ed]: Heart Failure: Cardiac 
Function and Dysfunction. 2nd ed. Philadelphia, Current Medicine, 1999, p 4.2.
B, modificado de Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy 
and failure. N Engl J Med 341:1276, 1999.)
de la contracción y la relajación del corazón con insuficiencia es más 
pronunciada cuando la frecuencia cardíaca es elevada, lo que determina 
depresión de la relación fuerza-frecuencia. Ello se ha verificado tanto 
en tiras de miocardio humano aisladas como en observaciones clínicas 
de pacientes (fig. 22-10). Normalmente, una mayor frecuencia de con­
tracción aumenta el rendimiento cardíaco, por los incrementos transi­
torios, dependientes de la frecuencia, del Ca2+ intracelular. En cambio,
muscular
normal
Hipertrofia excéntrica
Hipertrofia
Aumento de la 
expresión de genes 
embrionarios
El
se
vi
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Catecolaminas 
Angiotensina II
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Expresión génica
Fenotipo
FIGURA 22-9 Vías de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca miocítica. Muchas vías de transducción de señales pueden regular el crecimiento de las células cardíacas 
mediante su acción a través de una red cada vez más compleja de cadenas de transducción de señales intracelulares. Los agonistas de los receptores a-adrenérgicos, la angiotensina 
y la endotelina se acoplan con la fosfolipasa C (PLC) y los canales de entrada de calcio (CC) gracias a las proteínas G. La activación de la PLC da lugar a la generación de dos segundos 
mensajeros, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 da lugar a la liberación de calcio desde los depósitos intercelulares, y el DAG activa la proteína cinasa C (PKC). Los 
cambios de los depósitos intracelulares de calcio pueden activar las cinasas dependientes de Ca27calmodulina (CaCMK II), así como la calcineurina, lo que puede afectar a la expresión 
génica de múltiples formas. La PKC y las proteínas G pueden afectar a la expresión génica mediante la activación de cadenas en las que participa la proteína cinasa activada por 
mitógenos (MAPK). Los complejos de histona desacetilasa (HDAC) se están convirtiendo en importantes reguladores negativos de los genes implicados en la hipertrofia cardíaca. 
Las citocinas y los factores de crecimiento peptídicos, como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), pueden ser elaborados por diversas células cardíacas y actuar de forma 
autocrina o paracrina. Estos factores de crecimiento activan los receptores celulares, que suelen presentar actividad de tirosina cinasa receptora (RTK), y están acoplados a una cas­
cada de proteína cinasa. La deformación mecánica de miocitos cardíacos por interacciones matriz-integrina puede provocar activación o modulación de varias vías de señalización, 
al menos en parte, por acciónautocrina de los agonistas liberados, como la angiotensina. Es posible que, tras la estimulación de las vías de señalización, se produzcan tanto NO 
como estrés oxidativo, y se module la actividad de las cascadas de cinasas y factores de transcripción, con las consiguientes alteraciones del fenotipo contráctil, y con crecimiento 
y muerte de miocitos. Akt, proteína cinasa B; C/EBPp, CCAAT/proteína de unión potenciadora-p; GATA4, proteína de unión a GATA; gp130, glucoproteína 130; GPCR, receptor 
acoplado a la proteína G; HDAC, histona desacetilasas; JAK, cinasa de Janus; MEF2, factor potenciador de miocitos; NFAT, factor nuclear de linfocitos T activados; NF-kB, células del 
factor nuclear kappa B; NPR, receptor de péptidos natriuréticos; P, fosforilación; PDE5, fosfodiesterasa de tipo 5; PGC1a, coactivador 1a, receptor -y activado por receptores activados 
por proliferadores de peroxisomas; PKA, PKD, PKG, proteína cinasas A, D, G; RE, retículo endoplásmico; SRF, factor de respuesta sérica; STAT, transductor de señal y activador de 
la transcripción. (Tomado de Shah AM, Mann DL: In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: Recent advances in basic science. Lancet 378:704, 2011.)
con insuficiencia cardíaca, en el miocardio se observa disminución 
en la generación de fuerza con frecuencias cardíacas m ás elevadas, 
secundaria a una disminución de la amplitud del Ca2+ intracelular, 
reducción prolongada del aumento transitorio de Ca2+ e incremento 
de la concentración del calcio diastólico. El menor aumento transitorio 
del Ca2+ intracelular es subsiguiente al agotamiento del Ca2+ del RS, 
consecuencia de tres defectos principales en el ciclo del calcio que se 
producen en la insuficiencia cardíaca: 1) aumento de la pérdida de calcio 
a través del RyR; 2) deterioro de la captación de calcio del SR por dis­
minución de la concentración y la función de las proteínas SERCA2a 
(bomba de calcio del RS), y 3) aumento de la expresión y la función del 
intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) del sarcolema.
Aumento de la pérdida de Ca2+
El calcio penetra en la célula durante el potencial de acción a través de los 
canales del calcio de tipo L, y genera la liberación de una cantidad bas­
tante mayor de calcio procedente del RS por medio de los RyR. Aunque 
existe cierta controversia sobre los niveles de expresión de los RyR en 
la insuficiencia cardíaca, así como sobre el acoplamiento de los canales 
RyR a los canales de Ca2+ de tipo L, hay, en cambio, acuerdo generalizado 
en lo que respecta a que la pérdida de Ca2+ diastólico en la insuficiencia 
© cardíaca es consecuencia de la apertura de los RyR durante la diástole.
La pauta con la que se produce la consiguiente liberación de calcio del 
RS se designa como de «chispas de Ca2+». El mecanismo fisiopatológico 
que subyace a la pérdida de Ca2+ diastólico en la insuficiencia cardíaca 
se ha atribuido a un aumento de la fosforilación del RyR, por acción de 
la proteína cinasa A (PKA), la cinasa dependiente de Ca2+/calmodulina 
(CaMKII) y/o la disminución de la unión a la proteína estabilizadora del 
RyR calstabina 2 (FKBP12.6).25,26 Estudios experimentales indican que la 
fosforilación dependiente de PKA del RyR puede provocar pérdida de Ca2+ 
por desestabilización de la asociación entre calstabina y RyR (v. también 
capítulo 21). Es interesante reseñar que los bloqueantes p-adrenérgicos 
evitan el desarrollo de insuficiencia cardíaca en perros, restableciendo la 
estabilización del RyR mediante FKBP12.6.26 Esta observación condujo al 
planteamiento de la hipótesis de que el incremento de la función contráctil 
tras un tratamiento con p-adrenérgicos es secundaria a la estabilización 
del RyR. La función del exceso de fosforilación del RyR dependiente 
de PKA en la etiología de la IC parece, en cierto modo, paradójica, por 
el hecho de que el (3-receptor es regulado a la baja en la insuficiencia 
cardíaca. En la actualidad, en este contexto se ha propuesto la posibilidad 
de que existan microdominios en estrecha proximidad con el RyR, en los 
que se registren aumento de fosforilación de PKA, mayor producción de 
AMP cíclico y disminución de la actividad de la fosfodiesterasa de tipo 4 
(PDE4D3) ?7 Los fármacos con capacidad para unirse a RyR y estabilizarlo 463
Fisiopatología 
de 
la 
insuficiencia 
cardíaca
0,5 1 1,5 2 2,5 3 
FRECUENCIA (Hz)
80 100 120 140160 
FRECUENCIA CARDÍACA 
(latidos/min)
FIGURA 22-10 Relación entre la frecuencia de contracción y el rendimiento cardíaco 
(relación fuerza-frecuencia) en la insuficiencia cardíaca. A. Relación entre la frecuencia 
de estimulación y la generación de fuerza en preparaciones de corazón humano sin y 
con insuficiencia. En el miocardio sin insuficiencia, la fuerza contráctil aumenta hasta 
alcanzar una tasa de estimulación de unos 2,5 Hz (150 latidos/min), mientras que 
no se incrementa significativamente en el miocardio insuficiente. (* indica P < 0,05 
frente a 0,25 Hz; # indica P < 0,05 entre miocardios con y sin insuficiencia.) B. Indice 
cardíaco frente a frecuencia cardíaca en pacientes con y sin insuficiencia. La frecuen­
cia cardíaca fue modificada con un marcapasos temporal durante un cateterismo cardíaco, 
y el gasto cardíaco se midió por termodilución. En pacientes sin insuficiencia, el índice 
cardíaco aumentó con frecuencias cardíacas mayores, de hasta 120 latidos/min, aunque 
disminuyó de forma continua en pacientes con insuficiencia. (* indica P < 0,05 y **, 
P < 0,01 frente a la velocidad del marcapasos más lenta.) MCD, miocardiopatía dilatada. 
(A, modificado de Pieske B, Maier LS, Bers DM, Hasenfuss G: Ca2+ handling and sarco­
plasmic reticulum Ca2* content in isolated failing and nonfailing human myocardium. 
Circ Res 85:38, 1999. B, modificado de Hasenfuss G, Holubarsch C, Hermann HP, et at: 
Influence of the force-frequency relationship on haemodynamics and left ventricular 
function in patients with non failing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy. 
Eur Heart J 15:164, 1994.)
(designados con el acrónimo RYCAL), como el derivado de diltiacem JTV 
519, han demostrado que atenúan la insuficiencia cardíaca experimental,26 
por lo que, en la actualidad, se están desarrollando como nueva clase de 
terapéutica para tratar la insuficiencia cardíaca.
Recaptación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico 
y eliminación de Ca2+ en el sarcolema
La relajación de las proteínas contráctiles se produce tras la disociación 
del Ca2+ a partir de la troponina C y la eliminación de Ca2+ del citosol. En 
el corazón humano hay dos mecanismos principales responsables de la 
eliminación de Ca2+ dtosólico: 1) captación de Ca2+ en el RS por la bomba 
de calcio de SERCA2a, y 2) eliminación de Ca2+ transarcolémico por medio 
del intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX). En condiciones normales, hasta 
el 75% del Ca2+ es captado por el RS y el 25% es extraído de la célula a 
través del intercambiador Na+/Ca2+. En la insuficiencia cardíaca hay una 
reducción de la captación de Ca2+ por el RS, secundaria a disminución de 
las concentraciones de proteína SERCA2a y de su función. Además, en 
el corazón con insuficiencia, la fosforilación de fosfolambán está redu­
cida, lo que da lugar a una mayor inhibición de la bomba de Ca2+ del RS 
dependiente de fosfolambán.28 La reducción de la captación de Ca2+ del 
SR en el corazón con insuficiencia determina un incremento relativo de la 
eliminación de Ca2+ transarcolémico por el NCX, probablemente inducido 
por un aumento de la expresión de la proteína del NCX. Se ha demostrado 
experimentalmente que el restablecimiento de SERCA2a deficitario por 
transferencia génica mejora la función contráctil y restaura la estabilidad 
eléctrica. En el ensayo Calcium Upregulation by Percutaneous Adminis­
tration of Gene Therapy in Cardiac Disease (CUPID) (NCT00454818), 
se ha confirmado que este abordaje resulta seguro y potencialmente 
beneficioso.29 Aunque el aumento de la actividad de NCX induce una 
mayor eliminación de Ca2+ del miocito, preservando