INTRODUCCION A LA ENDOCRINOLOGIA

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ENDOCRINOLOGÍA Y HORMONAS: CONCEPTOS GENERALES
EL EJE HIPOTALÁMICO-HIPOfISIARIO-ENDOCRINO
HORMONAS HIPOfISIARIAS Y SUS fACTORES DE RETENCIÓN 
HIPOTALÁMICOS
HORMONA DEL CRECIMIENTO Y PROLACTINA 
 ■ Estructuras de GH y PRL
 ■ Regulación de la secreción 
 ■ Bases moleculares y celulares de acción de GH y PRL 
 ■ Efectos fisiológicos de GH y PRL 
 ■ Fisiopatología de GH y PRL
fARMACOTERAPIA DE LOS TRASTORNOS DE GH Y PRL
 ■ Tratamiento del exceso de la hormona del crecimiento 
 ■ Tratamiento del exceso de la prolactina
 ■ Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento
LAS HORMONAS GLUCOPROTEICAS: 
TSH Y LAS GONADOTROPINAS
 ■ Aspectos de de función y estructura de las gonadotropinas
 ■ Fisiología de las gonadotropinas
 ■ Bases moleculares y celulares de la acción de la gonatropina 
TRASTORNOS CLÍNICOS DEL EJE 
HIPOTÁLAMO-HIPÓfISIS-GONADAL
 ■ Tratamiento y diagnóstico de los trastornos gonadales
GONADOTROPINAS NATURALES Y RECOMBINANTES
 ■ Preparaciones 
 ■ Usos diagnósticos 
 ■ Usos terapéuticos
HORMONAS REGULADAS POR LA NEUROHIPÓfISIS: 
OXITOCINA Y VASOPRESINA
 ■ Fisiología de la oxitocina 
 ■ Sitios de acción de la oxitocina 
 ■ Uso clínico de la oxitocina
Endocrinología y hormonas: conceptos generales
La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de 
producción, sus mecanismos de acción e interacción. El término hormo-
na es de origen griego y clásicamente se refiere a un mensajero químico 
que circula en los fluidos corporales y produce efectos específicos en las 
células distantes del punto de origen de la hormona. Las principales fun-
ciones de las hormonas incluyen la regulación del almacenamiento, la 
producción y la utilización de la energía; la adaptación a nuevos entor-
nos o condiciones de estrés; la facilitación del crecimiento y el desarro-
llo; la maduración y el funcionamiento del sistema reproductivo. Aunque 
las hormonas se definieron originalmente como productos de las glán-
dulas secretoras, ahora apreciamos que muchos órganos que no se con-
sideran clásicamente como “endocrinos” (p. ej., el corazón, los riñones, 
el tracto gastrointestinal, los adipocitos y el cerebro) sintetizan y secre-
tan hormonas que desempeñan papeles fisiológicos clave. Además, el 
campo de la endocrinología se ha expandido para incluir las acciones de 
los factores de crecimiento que actúan por mecanismos autocrinos y pa-
racrinos, la influencia de las neuronas ―particularmente las del hipotá-
lamo― que regulan la función endocrina y las interacciones recíprocas 
de las citocinas y otros componentes del sistema inmunológico con el 
sistema endocrino.
Conceptualmente, las hormonas se pueden dividir en dos clases:
•	 Hormonas	que	actúan	predominantemente	a	través	de	receptores nu-
cleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej., hormo-
nas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D). 
•	 Hormonas	que	típicamente	actúan	a	través	de	receptores de membrana 
para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p.
ej., hormonas peptídicas y de aminoácidos).
Los receptores para ambas clases de hormonas son los blancos tera-
péuticos para muchos fármacos usados en la medicina clínica.
El eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino
Muchas de las hormonas endocrinas clásicas (p. ej., cortisol, hormona 
tiroidea,	esteroides	sexuales,	GH)	están	reguladas	por	complejas	interac-
ciones recíprocas entre el hipotálamo, la adenohipófisis y las glándulas 
endocrinas (tabla 42-1). La organización básica del eje hipotalámico-hi-
pofisiario-endocrino se resume en la figura 42-1.
Las neuronas hipotalámicas producen diferentes hormonas estimulado-
ras e inhibidoras, que se transportan axonalmente a la eminencia media. 
En la estimulación, estas neuronas secretan sus hormonas hipotalámicas 
hacia las venas portadoras del eje hipotálamo-adenohipófisis, que se co-
nectan a la adenohipófisis. Las hormonas hipotalámicas se unen a recepto-
res membranales en las células hipofisiarias y regulan la secreción de las 
correspondientes hormonas. Las hormonas hipofisiarias, que pueden 
considerarse como señales primarias, circulan a las glándulas endocrinas 
u otros tejidos, donde activan receptores específicos para estimular la sín-
tesis y secreción de las hormonas endocrinas o ejercen otros efectos específi-
cos del tejido. Estas interacciones son regulaciones por retroalimentación en 
las que las hormonas hipofisiarias (señal) estimulan la producción de
hormonas objetivo por los órganos endocrinos.
El eje hipotalámico está regulado por una retroalimentación positiva y 
negativa, lo cual permite un control preciso de los niveles hormonales 
(véanse figuras 42-2 y 42-6). Típicamente, la hormona endocrina blanco 
circula tanto al hipotálamo como a la hipófisis, donde actúa a través de 
receptores específicos para inhibir la producción y secreción tanto de la 
hormona liberadora del hipotálamo como de la hormona reguladora de 
la hipófisis. Además, otras estructuras cerebrales reciben proyecciones 
del hipotálamo, lo cual permite la regulación central y periférica.
Capítulo
Introducción a la endocrinología: 
eje hipotálamo-hipófisis
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Hormonas hipofisiarias y sus factores de retención 
hipotalámicos
Las hormonas hipofisiarias se pueden clasificar en tres grupos diferentes 
en función de sus características estructurales (tabla 42-2):
•	 Las	 hormonas	 derivadas	 de	 POMC	 incluyen	 corticotropina	 (ACTH)	 y	
α-MSH.	Éstas	se	derivan	del	POMC	mediante	proteólisis	(véanse	capí-
tulos 20 y 46).
•	 La	familia	somatotrópica	de	hormonas	incluye GH y PRL. En los huma-
nos, la familia somatotrópica también incluye el lactógeno placentario. 
•	 Las	hormonas	glucoproteicas	TSH (también llamada tirotropina), LH 
(también llamada luteinizante o lutropina) y FSH (también llamada fo-
lículo estimulante o folitropina). En humanos, la familia de hormonas 
glucoproteicas también incluye hCG.
La síntesis y la liberación de las hormonas hipofisiarias están reguladas 
por el CNS. Su secreción está regulada positivamente por un grupo de 
péptidos conocidos como hormonas liberadoras del hipotálamo (véase figura 
42-1).
Abreviaturas
AC: (adenylyl cyclase) Adenilato ciclasa
ACTH: (corticotropin, formerly adrenocorticotrophic hormone) 
Corticotropina, anteriormente hormona adrenocorticotrópica
CG: (chorionic gonadotropin) Gonadotropina coriónica
CRH: (corticotropin-releasing hormone)	Hormona	liberadora	de	
corticotropina
DA: (dopamine) Dopamina
FSH: (follicle-stimulating hormone, follitropin)	Hormona	folículo	
estimulante, folitropina
GH: (growth hormone)	Hormona	del	crecimiento
GHRH: (growth hormone-releasing hormone)	Hormona	liberadora	de	la	
hormona del crecimiento 
GnRH: (gonadotropin-releasing hormone)	Hormona	liberadora	de	
gonadotropina
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a la proteína G
hCG: (human chorionic gonadotropin) Gonadotropina coriónica humana
5HT: (5-hydroxytryptamin serotonin) 5-hidroxitriptamina, serotonina
IGF-1: (insulin-like growth factor 1) Factor de crecimiento insulínico tipo 1
IGFBP: (IGF-binding protein)	Proteína	de	unión	a	IGF
IRS: (insulin receptor substrate) Sustrato receptor de insulina
LH: (luteinizing hormone; lutropin)	Hormona	luteinizante;	lutropina
NPY: (neuropeptide Y) Neuropéptido Y
OXTR: (oxytocin receptor) Receptor de oxitocina
POMC: (pro-opiomelanocortin)	Proopiomelanocortina
PRL: (prolactin)	Prolactina
SC: (subcutaneous) Subcutáneo
SHC: (Src homology-containing protein)	Proteína	que	contiene	 
homología Src
SHP2: (Src-homology-2-domain-containing protein tyrosine phosphatase 2) 
Proteína	tirosina	fosfatasa	2	que	contiene	homología-2-Src-	dominio
SST: (somatostatin) Somatostatina
SSTR: (SST receptor) Receptor SST
TRH: (thyrotropin-releasing hormone)	Hormona	liberadora	de	tirotropina
TSH: (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin)	Hormona	estimulante	de	
la tiroides, tirotropinaVIP: (vasoactive intestinal peptide)	Péptido	intestinal	vasoactivo
SON, PVN
(AVP, OXY)
PVN
(TRH, CRH, SST)
ARC
(GHRH, GnRH,
DA)
Factores de 
liberación
Hormonas tróficas
(ACTH, TSH, GH,
LH, FSH, prolactina)
Sistema
portal
AVP,
OXY
Órganos y tejidos
 objetivo
Hipotálamo
Lóbulo 
posterior
Pituitaria o
 hipofisiaria
Lóbulo 
anterior
TABLA 42-1 ■ Hormonas que integran el eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino
HORMONA HIPOTALÁMICA
EFECTO EN LA HORMONA TRÓFICA HIPOFISIARIA 
(SEÑAL) HORMONA(S) OBJETIVO
Hormona	liberadora	de	la	hormona	del	
crecimiento
↑↑	Hormona	del	crecimiento IGF-1
Somatostatina ↓	Hormona	del	crecimiento
↓	Hormona	estimulante	de	la	tiroides
 
Dopamina ↓	Prolactina —
Hormona	liberadora	de	corticotropina ↑ Corticotropina Cortisol
Hormona	liberadora	de	tirotropina ↑	Hormona	estimulante	de	la	tiroides
↑	Prolactina
Hormona	tiroidea
Hormona	liberadora	de	gonadotropina ↑ Hormona	foliculoestimulante
↑	Hormona	luteinizante
Estrógeno (f)
Progesterona/estrógeno	(f)
Testosterona (m)
f: mujer; m: hombre; ↑: aumento de la producción; ↓: disminución de la producción.
Figura 42-1 Organización de la glándula hipofisiaria anterior y posterior. Las neuro-
nas	hipotalámicas	en	los	núcleos	supraóptico	(SON)	y	paraventricular	(PVN)	
sintetizan	arginina	vasopresina	(AVP)	u	oxitocina	(OXY).	La	mayoría	de	sus	
axones se proyectan directamente a la hipófisis posterior (neurohipófisis), de 
la	 cual	AVP	y	OXY	se	 secretan	en	 la	 circulación	sistémica	para	 regular	 sus	
órganos blanco. Las neuronas que regulan el clúster del lóbulo anterior (ade-
nohipófisis)	 en	 el	 hipotálamo	mediobasal,	 incluidos	 los	 núcleos	 PVH	 y	 el	
núcleo arqueado (ARC) secretan hormonas liberadoras del hipotálamo, que 
llegan a la adenohipófisis a través del sistema portal hipotalámicoadenohipo-
fisiario	y	estimulan	poblaciones	distintas	de	células	hipofisiarias.	Éstas	célu-
las, a su vez, secretan las hormonas tróficas (señales), que regulan los órganos 
endocrinos	y	otros	tejidos.	ARC:	núcleo	arqueado;	AVP:	arginina	vasopresina;	
OXY:	oxitocina;	PVN:	núcleos	paraventriculares;	SON:	núcleos	supraópticos;	
vea la lista de abreviaturas para otras abreviaturas.
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H
orm
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SECCIÓ
N
 V
Hipotálamo
Grelina
Hormona 
del 
crecimiento
Músculo
IGF-1
Tejidos secundarios 
objetivo
GHRH SST
Adeno-
hipófisis
Órgano
blanco
Hígado Hueso Adipocito
–
–
–
–
–
–
+
+
+
TABLA 42-2 ■ Propiedades de las hormonas proteicas de la adenohipófisis y la placenta humana
CLASE hormonal
MASA MOLECULAR 
(dALTONES)
CAdENAS 
PÉPTIdAS RESIdUOS dE AMINOÁCIdOS Comentarios
Hormonas derivadas de la POMCa
Corticotropina
Hormona	estimulante	de	melanocitos-α
4 500
1 650
1 39 
13
Estos péptidos se derivan por procesa-
miento proteolítico del precursor común, 
POMC.
Familia somatotrópica de hormonas
Hormona	del	crecimiento
Prolactina
Lactógeno placentario
22 000
23 000
22 125
1
191
199 
190
Los receptores para estas hormonas per-
tenecen a la superfamilia de citocinas.
Hormonas glucoproteicas
Hormona	luteinizante
Hormona	estimuladora	folicular
Gonadotropina coriónica humana
Hormona	estimulante	de	la	tiroides
29 400
32 600
38 600
28 000
2
β-121
β-111
β-145
β-118
Estas son glucoproteínas heterodiméricas 
con una subunidad α común de 92 ami-
noácidos y subunidades β únicas que 
determinan la especificidad biológica y 
t1/2.
a	Consulte	capítulo	46	para	obtener	más	información	sobre	los	péptidos	derivados	de	POMC,	incluidos	ACTH	y	α-MSH.		
Figura 42-2 Secreción y acciones de la hormona del crecimiento. Dos factores hipo-
talámicos,	GHRH	y	SST,	estimulan	o	inhiben	la	liberación	de	GH	de	la	hipó-
fisis,	respectivamente.	El	 IGF-1,	un	producto	de	 la	acción	de	 la	GH	en	 los	
tejidos periféricos causa la inhibición de la retroalimentación negativa de la 
liberación	de	GH	al	actuar	en	el	hipotálamo	y	la	hipófisis.	Las	acciones	de	
GH	pueden	 ser	directas	o	 indirectas	 (mediadas	por	 IGF-1).	Véase	el	 texto	
para	la	discusión	de	los	otros	agentes	que	modulan	la	secreción	de	GH	y	de	
los efectos del IGF-1 producido localmente. Inhibición: —; estimulación: +.
Las hormonas liberadoras hipotalámicas incluyen CRH, GHRH, GnRH 
y TRH. La somatostatina (SST) es otro péptido hipotalámico que produce 
regulación	negativa	de	la	secreción	de	la	GH	y	TSH	hipofisarias.	La	dopa-
mina	es	un	neurotransmisor	que	inhibe	la	secreción	de	PRL	en	las	células	
lactotrofas. 
La hipófisis posterior, también conocida como neurohipófisis, contiene 
las terminales axónicas que se originan de diferentes poblaciones de neu-
ronas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo que 
sintetizan arginina vasopresina u oxitocina (figura 42-2). La arginina vaso-
presina desempeña una función importante en la homeostasis del agua 
(véase capítulo 25); la oxitocina desempeña funciones importantes en el 
trabajo de parto, en el parto y en la secreción de leche, como se revisa en 
las siguientes secciones.
Hormona del crecimiento y prolactina 
La	hormona	del	 crecimiento	y	 la	PRL	 son	miembros	 estructuralmente	
relacionados de la familia de las hormonas somatotrópicas, comparten 
muchas características biológicas. Las somatotrofas, las lactotrofas y las 
células	hipofisiarias	que	producen/secretan	GH	y	PRL,	respectivamente,	
son reguladas por una retroalimentación negativa. En el caso de la pro-
lactina, las proyecciones dopaminérgicas provenientes del área ventral 
tegmental son las que ejercen una regulación negativa a través de los re-
ceptores	D2.	La	GH	y	la	PRL	actúan	a	través	de	receptores	membranales	
que pertenecen a la familia de los receptores de citocinas; modulan la 
función de la célula a través de vías dopaminérgicas (véase capítulo 3).
Estructuras de GH y PRL
La tabla 42-2 presenta algunas características de la familia somatotrofi-
nas.	La	GH	es	secretada	por	adenohipófisis	como	una	mezcla	heterogé-
nea de péptidos; la forma principal es una sola cadena polipeptídica de 
22 kDa que tiene dos enlaces disulfuro y no está glucosilada. El corte y 
empalme (splicing) alternativo producen una forma más pequeña (∼20 
kDa)	con	la	misma	bioactividad	que	compone	el	5-10%	de	la	GH	circulan-
te.	La	GH	humana	recombinante	consiste	en	su	totalidad	en	la	forma	de	
22	kDa,	que	proporciona	una	forma	de	detectar	el	abuso	de	GH.	En	la	
circulación, una proteína de 55 kDa, que se deriva del dominio extracelu-
lar	del	receptor	de	GHRH	proteólisis,	se	une	aproximadamente	al	45%	de	
las formas de 22 kDa y al 25% de las de 20 kDa. Una segunda proteína no 
relacionada	con	el	GHR	también	se	une	aproximadamente	al	5-10%	de	
GH	circulante	con	menor	afinidad.	La	GH	unida	se	aclara	más	lentamen-
te y tiene una t1/2	biológica	aproximadamente	10	veces	mayor	que	la	GH	
libre, lo que sugiere que la hormona unida puede proporcionar un reser-
vorio	de	GH	que	amortigüe	las	fluctuaciones	agudas	en	los	niveles	de	GH	
asociados con su secreción pulsátil.
La	PRL	humana	se	sintetiza	mediante	lactotropas;	una	porción	de	la	
hormona secretada está glucosilada en un único residuo de Asn. En la cir-
culación,	se	producen	formas	multiméricas	de	PRL,	al	igual	que	los	pro-
ductos	de	degradación	de	16	y	18	kDa.	Al	igual	que	con	GH,	no	se	conoce	
el significado biológico de estas formas poliméricas y degradadas.
El	 lactógeno	 placentario	 humano,	 estructuralmente	 similar	 a	 GH	 y	
PRL,	ocurre	en	mujeres	embarazadas,	con	niveles	máximos	cerca	del	tér-
mino. El lactógeno placentario humano altera el metabolismo de la ma-
dre para favorecer la nutrición fetal (principalmente glucosa sanguínea 
elevada, secundaria a la sensibilidad reducida a la insulina materna).
Regulación de la secreción
Secreción de GH
La	secreción	diaria	de	GH	varía	a	lo	largo	de	la	vida.	La	secreción	de	GH	
es alta en los niños, los picos durante la pubertad, y luego disminuye de 
una	manera	relacionada	con	la	edad	en	la	edad	adulta.	La	GH	se	secreta	
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SST-14
Octreótido
Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe
Trp
Lys
Cys
S
S
Ser
D-Phe
Thr(ol)
Cys Phe
D-Trp
Lys
Cys
S
S
Thr
Lanreótido
D-Nal
Thr
Cys Tyr
D-Trp
Lys
Cys
S
S
Val
Pasireótido
PGly
D-Trp
Lys
APro
Phe
BTyr
Thr Phe Thr
Hipotálamo
Adenohipófisis
Tejido
objetivo
Seno
Prolactina
TRH Dopamina
Otros 
tejidos
Lactancia
Figura 42-3 Estructuras de SST1-4 y análogos sintéticos seleccionados. Los residuos 
que desempeñan papeles clave en la unión a los receptores de SST se mues-
tran	en	rojo.	Octreótido,	lanreótido	y	pasireótido	son	análogos	sintéticos	clíni-
camente	 disponibles	 de	 SST.	 APro:	 [(2-aminoetilo)	 aminocarboxilo	 oxi]	
-l-prolina; d-Nal: 3-(2-naftil)-d-alanilo;	PGly:	fenilglicina;	BTyr:	benciltirosina.
Figura 42-4 Secreción y acciones de prolactina.	La	PRL	es	la	única	hormona	de	
la adenohipófisis para la cual no se ha identificado un factor de liberación 
estimulante	único.	La	TRH	y	el	VIP,	sin	embargo,	pueden	estimular	la	libera-
ción	de	PRL;	La	DA	lo	inhibe.	La	lactancia	induce	la	secreción	de	PRL,	y	la	
PRL	no	sólo	afecta	la	lactancia	y	las	funciones	reproductivas,	sino	que	tam-
bién	tiene	efectos	en	muchos	otros	tejidos.	La	PRL	no	está	bajo	control	de	
retroalimentación por las hormonas periféricas.
en pulsos discretos pero irregulares. La amplitud de los pulsos de secre-
ción	es	mayor	por	la	noche.	La	GHRH	y	la	grelina	estimulan	la	secreción	
de	GH	y	están	sujetas	a	la	inhibición	por	retroalimentación	por	parte	de	
la	misma	GH,	SST	y	IGF-1	(figura	42-2).
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento. GHRH,	un	péptido	
con 44 aminoácidos producido por las neuronas hipotalámicas estimula 
la	secreción	de	GH	(véase	figura	42-2)	uniéndose	a	un	GPCR	específico	
en	adenohipófisis.	El	receptor	de	GHRH	estimulado	se	acopla	a	Gs para 
elevar	los	niveles	intracelulares	de	AMPc	y	Ca2+, estimulando así la sínte-
sis	y	secreción	de	GH.	Las	mutaciones	con	pérdida	de	función	del	recep-
tor	de	GHRH	causan	enanismo	en	humanos.
Grelina. La grelina, un péptido de 28 aminoácidos estimula la secreción de 
GH	a	través	de	acciones	en	un	GPCR	llamado	receptor	de	secretagogos	de	
GH.	La	grelina	se	sintetiza	predominantemente	en	las	células	endocrinas	
del fondo del estómago, pero también se produce a niveles más bajos en 
otros sitios, como la hipófisis y el hipotálamo. Se cree que la grelina hipo-
talámica	es	un	estímulo	para	la	liberación	de	GH	a	través	de	acciones	sobre	
la	hipófisis	y	las	neuronas	hipotalámicas	que	secretan	GHRH.
Tanto el ayuno como la hipoglucemia aumentan los niveles circulantes 
de grelina derivados del estómago, y esto, a su vez, estimula el apetito y 
aumenta la ingesta de alimentos, aparentemente por acciones centrales 
en	NPY	y	neuronas	peptídicas	relacionadas	con	el	hipotálamo.	El	papel	
de	la	grelina	derivada	del	estómago	en	la	secreción	de	GH	no	está	claro	
porque los estudios clínicos que intentan correlacionar los niveles circu-
lantes	de	grelina	con	la	secreción	de	GH	han	producido	resultados	con-
tradictorios (Nass et al., 2011).
Otros estímulos. Varios	neurotransmisores,	medicamentos,	metabolitos	
y	otros	estímulos	modulan	la	liberación	de	GHRH	o	SST	y	por	tanto	afec-
tan	la	secreción	de	GH.	Los	agonistas	de	los	receptores	dopaminérgicos,	
serotonérgicos	y	adrenérgicos	estimulan	la	liberación	de	GH,	al	igual	que	
la hipoglucemia, el ejercicio, el estrés, la excitación emocional y la inges-
tión	de	comidas	ricas	en	proteínas.	Por	el	contrario,	los	agonistas	del	re-
ceptor beta adrenérgico, los ácidos grasos libres, la glucosa, el IGF-1 y la 
GH	en	sí	 inhiben	la	liberación.	Muchos	de	los	factores	fisiológicos	que	
influyen	en	la	secreción	de	PRL	también	afectan	la	secreción	de	GH.	Por	
tanto, el sueño, el estrés, la hipoglucemia, el ejercicio y el estrógeno au-
mentan la secreción de ambas hormonas.
Control de retroalimentación de la secreción de GH. La hormona del cre-
cimiento y su efector periférico principal, IGF-1, actúan en circuitos 
de	retroalimentación	negativa	para	suprimir	la	secreción	de	GH	(figura	
42-2).
Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). El efecto ne-
gativo del IGF-1 es predominantemente a través de efectos directos sobre 
la adenohipófisis, pero también en el hipotálamo a través de la estimula-
ción de la secreción de SST. La acción de retroalimentación negativa de 
GH	está	mediada	en	parte	por	SST,	sintetizada	en	neuronas	más	amplia-
mente distribuidas (Ergun-Longmire y Wajnrajch, 2013).
Después de su síntesis y liberación, IGF-1 interactúa con los recepto-
res en la superficie celular que regulan sus actividades biológicas. El re-
ceptor tipo 1 de IGF está estrechamente relacionado con el receptor de 
insulina y consiste en un heterotetrámero con actividad de tirosina cinasa 
intrínseca. Este receptor está presente en prácticamente todos los tejidos 
y se une a IGF-1 y al factor de crecimiento relacionado, IGF-2, con alta 
afinidad; la insulina también puede activar el receptor tipo 1 de IGF, pero 
con una afinidad de aproximadamente dos órdenes de magnitud menor 
que la de los IGF. La vía de transducción de señal para el receptor de in-
sulina se describe en detalle en el capítulo 47.
Somatostatina. La somatostatina se sintetiza como un precursor de 92 
aminoácidos y se procesa por proteólisis para generar dos péptidos: SST-
28 y SST-14 (figura 42-3). La SST ejerce sus efectos uniéndose y activando 
una	familia	de	cinco	GPCR	relacionados	que	señalizan	a	través	de	Gi pa-
ra	inhibir	la	formación	de	AMPc	y	para	activar	los	canales	de	K+ y las fos-
fotirosinas. 
Hay	cinco	subtipos	SSTR.	SSTR1-4 une las dos formas de SST con apro-
ximadamente la misma afinidad; SSTR5 tiene una afinidad de 10 a 15 
veces mayor para SST-28. SSTR2 y SSTR5 son los más importantes para la 
regulación	de	la	secreción	de	GH,	y	estudios	recientes	sugirieron	que	es-
tos dos SSTR forman heterodímeros funcionales con un comportamiento 
distintivo de señalización (Grant et al., 2008). La SST ejerce efectos direc-
tos sobre la hipófisis y los efectos indirectos mediados a través de las neu-
ronas	GHRH	en	el	núcleo	arqueado.
Secreción de PRL
La prolactina es la única entre las hormonas de la adenohipófisis en que 
la regulación hipotalámica de su secreción es predominantemente inhibi-
dora.	El	principal	regulador	de	la	secreción	de	PRL	es	la	dopamina,	que	
interactúa con el receptor D2,	un	GPCR	en	las	lactotropas,	para	inhibir	la	
secreción	de	PRL	(figura	42-4).	La	TRH	y	la	VIP	hipotalámica	tienen	pro-
piedades	de	liberación	de	PRL,	pero	su	significado	fisiológico	es	incierto.	
La	PRL	actúa	predominantemente	en	mujeres,	tanto	durante	el	embara-
zo como en el periodo posparto, en mujeres que amamantan. Durante el 
embarazo,	el	nivel	de	PRL	en	suero	materno	comienza	a	aumentar	a	las	
ocho	semanas	de	gestación,	alcanza	un	máximo	de	150-250	ng/mL	a	tér-
mino y luego disminuye a niveles previos al embarazo a menos que la 
madre amamante al bebé. La succión o la manipulación de los senos en 
las madres que amamantan transmiten señales de la mama al hipotálamo 
a través de la médula espinal y la mitad del fascículo anterior, causando 
la	elevación	de	los	niveles	circulantes	de	PRL.	Los	niveles	de	PRL	pueden	
aumentar 10 veces dentro de los 30 min de estimulación. Esta respuesta 
es distinta de la disminución de la leche, que está mediada por la libera-
ción de oxitocina en la neurohipófisis. La respuesta de la lactancia se 
vuelve menos pronunciada después de varios meses de amamantamien-
to,	y	las	concentraciones	de	PRL	finalmente	disminuyen	a	los	niveles	pre-
vios	al	embarazo.	La	PRL	también	se	sintetiza	por	las	células	deciduales	
al	principio	del	embarazo	(lo	que	explica	los	altos	niveles	de	PRL	en	el	
líquido amniótico durante el primer trimestre del embarazo humano).
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istas h
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SECCIÓ
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 V
GH GH
GH GH
Sin señalización 
de GH
G
H
R
G
H
R
G
H
R
G
H
R
G
H
R
G
HR
Pegvisomant
Expresión génica
 (p. ej., GF-1)
Núcleo
RS-1
BA
P 3K
SHC
J
A
K
2
J
A
K
2
STAT5
MAPK
Transportador 
de glucosa
Figura 42-5 Mecanismos de acción de GH y PRL y del antagonismo de GHR. A.	GH	y	dos	GHR	forman	un	complejo	ternario	que	induce	la	asociación	y	la	autofosforila-
ción	de	Tyr	de	JAK2	y	de	los	sitios	de	acoplamiento	en	la	cola	citoplásmica	de	los	GHR.	JAK2	fosforila	las	proteínas	citoplásmicas	que	activan	las	vías	de	seña-
lización,	incluyendo	STAT5	y	mediadores	de	MAPK,	que	en	última	instancia	modulan	la	expresión	génica.	El	receptor	de	PRL	relacionado	estructuralmente	
también	es	un	homodímero	activado	por	ligando	que	recluta	la	ruta	de	señalización	JAK-STAT.	GHR	también	activa	IRS-1,	que	puede	mediar	la	expresión	
aumentada de transportadores de glucosa en la membrana plasmática. B.	El	pegvisomant,	una	variante	pegilada	recombinante	de	GH	humana,	es	un	antagonista	
de	GH	de	alta	afinidad	que	interfiere	con	la	unión	a	GH.
Bases moleculares y celulares de acción de GH y PRL
Todos	los	efectos	de	GH	y	PRL	resultan	de	sus	interacciones	con	recepto-
res membranales específicos en los tejidos objetivo (figura 42-5). Los re-
ceptores	para	GH	y	PRL	pertenecen	a	la	superfamilia	de	receptores	de	
citocinas y comparten similitud estructural con los receptores de leptina, 
eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófa-
gos y varias interleucinas. Estos receptores contienen un dominio de 
unión a la hormona extracelular, una sola región que abarca la membrana 
y un dominio intracelular que media la transducción de la señal.
La activación del receptor de la hormona del crecimiento da como re-
sultado	la	unión	de	una	sola	GH	a	dos	monómeros	receptores	para	for-
mar	un	complejo	ternario	GH-	[GHR]	2	(iniciado	por	interacción	de	alta	
afinidad	de	GH	con	un	monómero	del	dímero	GHR	[mediado	por	sitio	1	
de	GH],	seguido	de	una	segunda	interacción	de	GH	de	baja	afinidad	con	
el	otro	GHR	[mediado	por	el	sitio	2	de	GH]).	Estas	interacciones	inducen	
un cambio conformacional que activa las vías de señalización moduladas 
por	JAK2.	El	dímero	de	GHR	ocupado	por	ligando	carece	de	actividad	
inherente de tirosina cinasa, pero proporciona sitios de acoplamiento pa-
ra	dos	moléculas	de	JAK2,	una	tirosina	cinasa	citoplásmica	de	la	familia	
de	la	cinasa	de	cJun.	La	yuxtaposición	de	las	moléculas	de	JAK2	conduce	
a transfosforilación	y	la	autoactivación	de	JAK2,	con	la	consiguiente	fosfo-
rilación de tirosina de sitios de acoplamiento en los segmentos citoplas-
máticos	 de	 la	 GHR	 y	 de	 proteínas	 citoplasmáticas	 que	 regulan	 las	
diferentes	vías	de	señalización.	(figura	42-5;	Chia,	2014).	Éstos	incluyen	
proteínas	STAT,	SHC	(una	proteína	adaptadora	que	regula	la	vía	de	seña-
lización	Ras/MAPK)	e	IRS-1	e	IRS-2	(proteínas	que	activan	la	vía	PI3K).	
Un objetivo crítico de STAT5 es el gen que codifica IGF-1, un mediador 
de	muchos	de	los	efectos	de	la	GH	(figura	42-2).	El	control	preciso	de	la	
acción	de	GH	también	involucra	eventos	de	regulación	por	retroalimen-
tación	que	posteriormente	desactivan	la	señal	de	GH.	Como	parte	de	su	
acción,	GH	induce	la	expresión	de	la	familia	del	supresor	de	la	señaliza-
ción	de	 citocinas	 (SOC,	 suppressor of cytokine signaling) y un grupo de 
proteínas	que	pertenecen	a	 tirosina	 fosfatasas	 (incluyendo	SHP2)	que,	
por diferentes mecanismos, interrumpen la comunicación del receptor 
activado	de	la	GH	con	JAK2	(Flores-Morales	et al., 2006).
El pegvisomant	es	un	análogo	de	GH	con	sustituciones	de	aminoácidos	
que interrumpen la interacción en el sitio 2; el pegvisomant se une al re-
ceptor y causa su internalización, pero no puede desencadenar el cambio 
conformacional que estimula los eventos cadena abajo en la vía de trans-
ducción de señal.
Los efectos de PRL en las células objetivo también resultan de interaccio-
nes con un receptor de la familia de citocinas que está ampliamente dis-
tribuido	y	señales	a	través	de	muchas	de	las	mismas	vías	como	el	GHR	
(Bernard	et al., 2015). El corte y empalme alternativo del gen del receptor 
PRL	en	el	cromosoma	5	da	lugar	a	formas	múltiples	del	receptor	que	son	
idénticas en el dominio extracelular, pero difieren en sus dominios cito-
plásmicos. Además, las formas solubles que corresponden al dominio ex-
tracelular del receptor se encuentran en circulación. A diferencia de la 
GH	humana	y	el	lactógeno	placentario,	que	también	se	unen	al	receptor	
de	PRL	y	por	tanto	son	lactogénicos,	 la	PRL	se	une	específicamente	al	
receptor	de	PRL	y	no	tiene	actividad	somatotrópica	(similar	a	GH).
Efectos fisiológicos de GH y PRL
El	efecto	fisiológico	más	sorprendente	de	GH	es	la	estimulación	del	cre-
cimiento	longitudinal	de	los	huesos.	La	GH	también	aumenta	la	densi-
dad	mineral	ósea	después	de	que	 las	epífisis	se	hayan	cerrado.	La	GH	
también aumenta la masa muscular, aumenta la tasa de filtración glo-
merular y estimula la diferenciación de preadipocitos en adipocitos. La 
GH	tiene	potentes	acciones	antiinsulina	tanto	en	el	hígado	como	en	los	
tejidos periféricos (p. ej., adipocitos y músculos) que disminuyen la utili-
zación de glucosa y aumentan la lipólisis, pero la mayoría de sus efectos 
anabólicos y promotores del crecimiento están mediados indirectamente 
por la inducción de IGF-1. El IGF-1 interactúa con los receptores en la 
superficie celular que regulan sus actividades biológicas. La circulación 
de	IGF-1	está	asociada	a	una	familia	de	proteínas	de	unión	(IGFBP)	que	
sirven como proteínas de transporte y también pueden mediar en ciertos 
aspectos de la señalización de IGF-1. La mayoría de IGF-1 en circulación 
se	une	a	IGFBP-3	y	a	otra	proteína	llamada	subunidad	ácido-lábil.
El papel esencial del IGF-1 en el crecimiento se evidencia por pacientes 
con mutaciones con pérdida de función en ambos alelos del gen IGF1, cu-
yo retraso en el crecimiento intrauterino y posnatal extremo no responde 
a	la	GH,	pero	responde	al	IGF-1	humano	recombinante,	y	por	la	asocia-
ción de mutaciones en el receptor de IGF-1 con retraso del crecimiento 
intrauterino (Walenkamp y Wit, 2008).
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In
trod
ucción
 a la en
d
ocrin
ología: eje h
ip
otálam
o-h
ip
ófisis
CA
PÍTU
LO
 42
Los	efectos	de	la	PRL	están	limitados	principalmente	a	la	glándula	ma-
maria, donde desempeña una función importante en la inducción de cre-
cimiento y la diferenciación del epitelio ductal y lobuloalveolar y es 
esencial	para	la	lactancia.	Los	genes	objetivo,	mediante	los	cuales	la	PRL	
induce el desarrollo mamario, incluyen aquellos que codifican proteínas 
de leche (p. ej., caseínas y proteína ácida de suero), genes importantes 
para la estructura intracelular (p. ej., queratinas) y genes importantes pa-
ra la comunicación célula-célula (p. ej., anfiregulina). Los receptores de 
PRL	están	presentes	en	muchos	otros	sitios,	incluidos	el	hipotálamo,	el	
hígado, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, la próstata 
y	el	sistema	inmunitario,	lo	que	sugiere	que	la	PRL	puede	desempeñar	
múltiples	funciones	fuera	del	seno.	Los	efectos	fisiológicos	de	la	PRL	en	
estos sitios siguen estando mal caracterizados.
Fisiopatología de GH y PRL
Distintos	trastornos	endocrinos	resultan	de	una	producción	de	GH	exce-
siva	o	deficiente.	Por	el	contrario,	la	PRL	afecta	predominantemente	la	
función endocrina cuando se produce en exceso.
Exceso de producción
Los	síndromes	por	la	hipersecreción	de	GH	y	PRL	generalmente	son	cau-
sados por somatotropas o adenomas lactotrofos que secretan las hormo-
nas respectivas. Estos adenomas a menudo conservan algunas de las 
características de la regulación normal descrita anteriormente, lo que 
permite la modulación farmacológica de la secreción, una modalidad im-
portante en la terapia.
Manifestaciones clínicas del exceso de GH. El	exceso	de	GH	causa	distin-
tos síndromes clínicos según la edad del paciente. Si las epífisis no se 
usan,	el	exceso	de	GH	causa	un	crecimiento	longitudinal	aumentado,	lo	
que resulta en gigantismo.	En	adultos,	el	exceso	de	GH	causaacromegalia.	
Los síntomas y signos de acromegalia (p. ej., artropatía, síndrome del túnel 
carpiano, visceromegalia generalizada, macroglosia, hipertensión, intole-
rancia a la glucosa, cefalea, letargo, diaforesis y apnea del sueño) progre-
san lentamente y el diagnóstico a menudo se retrasa. La mortalidad 
aumenta al menos dos veces con respecto a los controles de la misma 
edad, predominantemente debido al aumento de la muerte por enferme-
dad	cardiovascular.	Los	tratamientos	que	normalizan	los	niveles	de	GH	y	
IGF-1 revierten este mayor riesgo de mortalidad y mejoran la mayoría de 
los otros síntomas y signos.
Manifestaciones clínicas de la hipersecreción de prolactina. La hiperprolac-
tinemia es una anomalía endocrina relativamente común que puede ser el 
resultado de enfermedades hipotalámicas o hipofisiarias que interfieren 
con la modulación dopaminérgica; desde insuficiencia renal, hipotiroi 
dismo	primario	asociado	con	niveles	de	TRH	aumentados	o	desde	el	tra-
tamiento con antagonistas del receptor DA. Muy a menudo, la hiperpro-
lactinemia	es	causada	por	adenomas	hipofisiarios	secretores	de	PRL.	Las	
manifestaciones	del	exceso	de	PRL	en	mujeres	incluyen	galactorrea,	ame-
norrea e infertilidad. En los hombres, la hiperprolactinemia causa pérdi-
da de la libido, disfunción eréctil e infertilidad.
Diagnóstico de la hormona del crecimiento y la hiperprolactinemia. Aun-
que debe sospecharse acromegalia en los pacientes con los síntomas y 
signos apropiados, la confirmación diagnóstica requiere la demostración 
de	un	aumento	de	la	circulación	de	GH	o	IGF-1.	La	prueba	“estándar	de	
oro” de diagnóstico para la acromegalia es la prueba de tolerancia oral a 
la glucosa. Mientras que los sujetos normales suprimen su nivel de 
GH	a	menos	de	1	ng/mL	en	respuesta	a	una	prueba	de	glucosa	oral	(el	
valor absoluto puede variar según la sensibilidad del ensayo), los pacien-
tes con acromegalia no suprimen o muestran un aumento paradójico en 
el	nivel	de	GH.
En pacientes con hiperprolactinemia, la pregunta principal es si las 
condiciones	distintas	de	un	adenoma	productor	de	PRL	son	responsables	
del	nivel	elevado	de	PRL.	Varios	medicamentos	que	inhiben	la	señaliza-
ción	de	 la	DA	pueden	causar	elevaciones	moderadas	de	 la	PRL	(p.	ej.,	
antipsicóticos, metoclopramida), al igual que el hipotiroidismo primario, 
las lesiones hipofisiarias en masa que interfieren con el suministro de DA 
a	las	lactotrofas	y	el	embarazo.	Por	tanto,	la	función	tiroidea	y	las	pruebas	
de embarazo están indicadas, al igual que la MRI para buscar un adeno-
ma	hipofisiario	u	otro	defecto	que	pueda	elevar	la	PRL	sérica.
Producción deficiente
Manifestaciones clínicas de la deficiencia de hormona del crecimiento. Los 
niños	con	deficiencia	de	GH	presentan	estatura	baja,	edad	ósea	retrasada	
y	baja	velocidad	de	crecimiento	ajustada	por	edad.	La	deficiencia	de	GH	
en adultos se asocia con una disminución de la masa muscular y la capa-
cidad de ejercicio, disminución de la densidad ósea, deterioro de la fun-
ción psicosocial y aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares. 
El	diagnóstico	de	la	deficiencia	de	GH	debe	ser	atendido	en	niños	con	
estatura más de 2 a 2.5 desviaciones estándar por debajo de lo normal, 
edad ósea retrasada, una velocidad de crecimiento disminuida y una altu-
ra adulta pronosticada sustancialmente por debajo de la altura media de 
los	padres.	En	adultos,	la	deficiencia	manifiesta	de	GH	generalmente	es	
consecuencia de lesiones hipofisiarias causadas por un adenoma hipofi-
siario funcional o no funcional, secundario a un traumatismo, o relacio-
nado con cirugía o radioterapia para una masa hipofisiaria o supraselar 
(Ergun-Longmire y Wajnrajch, 2013). Casi todos los pacientes con défi-
cits múltiples en otras hormonas hipofisiarias también tienen una secre-
ción	deficiente	de	GH.
Manifestaciones clínicas de la deficiencia de prolactina. La deficiencia de 
PRL	puede	ser	el	resultado	de	afecciones	que	dañan	la	glándula	hipofisia-
ria. En la medida en que la única manifestación clínica de la deficiencia 
de	PRL	es	la	insuficiencia	de	la	lactancia	posparto,	la	PRL	no	se	adminis-
tra como parte de la terapia de reemplazo endocrino.
farmacoterapia de los trastornos de GH y PRL
Tratamiento del exceso de la hormona del crecimiento
La	modalidad	de	tratamiento	inicial	en	gigantismo/acromegalia	es	la	eli-
minación selectiva del adenoma mediante cirugía transesfenoidal. La ra-
diación	y	los	medicamentos	que	inhiben	la	secreción	o	acción	de	GH	se	
administran	si	la	cirugía	no	da	como	resultado	la	curación	(Katznelson	et 
al., 2014). La irradiación hipofisiaria puede estar asociada con complica-
ciones significativas a largo plazo, incluido el deterioro visual y la disfun-
ción	 hipofisiaria.	 Por	 tanto,	 se	 ha	 prestado	mayor	 atención	 al	manejo	
farmacológico de la acromegalia.
Análogos de somatostatina
El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el trata-
miento médico de la acromegalia. El objetivo del tratamiento es dismi-
nuir	los	niveles	de	GH	a	menos	de	2.5	ng/mL	después	de	una	prueba	de	
tolerancia oral a la glucosa y para llevar los niveles de IGF-1 dentro del 
rango normal para la edad y el sexo. Los dos análogos de SST utilizados 
ampliamente son octreótido y lanreótido, derivados sintéticos que tienen vi-
das medias más largas que SST y se unen preferentemente a los recepto-
res SST2 y SST5 (véase figura 42-3).
Octreótido. El octreótido ejerce acciones farmacológicas similares a las 
de SST. El octreótido (100 µg) administrado por vía subcutánea tres veces 
al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min, la 
t1/2 es de aproximadamente 90 min y la duración de la acción es de apro-
ximadamente 12 h. Una forma de liberación lenta igualmente efectiva de 
acción prolongada, octreótido LAR, se administra por vía intramuscular en 
una dosis de 10, 20 o 30 mg una vez cada 4 semanas. Además de su efec-
to	sobre	la	secreción	de	GH,	el	octreótido	puede	disminuir	el	tamaño	del	
tumor, aunque el crecimiento tumoral generalmente se reanuda después 
de que se detiene el tratamiento con octreótido.
Lanreótido. El lanreótido autogel es un análogo de SST octapéptido de 
acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción 
de	GH	cuando	se	administra	por	inyección	subcutánea	profunda	cada	4	
semanas. Su eficacia parece comparable a la de la formulación de octreó-
tido de acción prolongada. Se suministra en jeringas precargadas que 
contienen 60, 90 o 120 mg.
Pasireótido. El pasireótido es un análogo de ciclohexapéptido SST de ac-
ción prolongada que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad 
de Cushing (producción excesiva de cortisol provocada por aumentos en 
la	liberación	de	ACTH	debido	a	un	adenoma	hipofisiario;	consulte	capí-
tulo 46) en pacientes que no son elegibles para cirugía hipofisiaria o en 
quienes ha fallado. El pasireótido se une a múltiples receptores SST (1, 2, 
3 y 5) pero tiene su mayor afinidad por el receptor SST5. En un estudio 
convencional, un mayor porcentaje de sujetos a los que se les administró 
pasireótido LAR alcanzaron objetivos de tratamiento en comparación 
con los que recibieron octreótido LAR. El pasireótido LAR también está 
aprobado para el tratamiento de la acromegalia.
Efectos adversos. Los efectos secundarios gastrointestinales, que inclu-
yen diarrea, náuseas y dolor abdominal, ocurren en hasta 50% de los pa-
cientes que reciben los tres análogos de SST; la incidencia y la gravedad 
de estos efectos secundarios son similares para los tres análogos. Los 
síntomas generalmente disminuyen con el tiempo y no requieren el cese 
de la terapia. Aproximadamente 25% de los pacientes que reciben estos 
medicamentos desarrolla múltiples cálculos biliares pequeños, presumi-
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blemente debido a la disminución de la contracción de la vesícula biliar 
y la secreción de bilis. La bradicardia y la prolongación del intervalo QTpueden ocurrir en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los 
efectos	inhibidores	de	la	secreción	de	TSH	rara	vez	provocan	hipotiroi-
dismo, pero la función tiroidea debe evaluarse periódicamente. El pasi-
reótido	suprime	la	secreción	de	ACTH	en	la	enfermedad	de	Cushing	y	
puede conducir a una disminución en la secreción de cortisol y al hipo-
cortisolismo. Todos los análogos de SST disminuyen la secreción de in-
sulina,	 pero	 la	 reducción	 simultánea	 en	 los	 niveles	 de	 GH	 da	 como	
resultado	una	reducción	en	la	resistencia	a	la	insulina.	Para	octreótido	y	
lanreótido, la mayoría de los pacientes no experimentará cambios en la 
tolerancia a la glucosa; sin embargo, dependiendo de los efectos relativos 
sobre la secreción de insulina frente a la resistencia, algunos pacientes 
pueden experimentar un empeoramiento y otros una mejora en la tole-
rancia a la glucosa. El pasireótido, además, disminuye la secreción de 
péptido 1 similar al glucagón y péptido insulinotrópico de glucosa, dos 
incretinas que facilitan la secreción de insulina e inhiben la secreción de 
glucagón. Como resultado, la tolerancia a la glucosa generalmente em-
peora significativamente y a menudo se necesita una terapia antihiper-
glucemiante.
Otros usos terapéuticos. La	SST	bloquea	no	sólo	la	secreción	de	GH	sino	
también la secreción de otras hormonas, factores de crecimiento y citoci-
nas.	Por	tanto,	las	formulaciones	de	liberación	lenta	de	los	análogos	de	
SST se han usado para tratar los síntomas asociados con tumores carci-
noides	metastásicos	(p.	ej.,	rubor	y	diarrea)	y	adenomas	que	secretan	VIP	
(p. ej., diarrea acuosa). El octreótido y el lanreótido también se pueden 
usar para tratar pacientes que han fallado en la cirugía que tienen adeno-
mas	tirotropos	que	secretan	TSH.	El	octreótido	se	usa	para	el	tratamiento	
del sangrado agudo y para la profilaxis perioperatoria en cirugía pancreá-
tica. Se han usado formas modificadas de octreótido marcadas con indio 
o tecnecio para el diagnóstico por imágenes de tumores neuroendocri-
nos, como adenomas hipofisiarios y carcinoides; se han usado formas 
modificadas marcadas con betaemisores tales como.90 Y en la destruc-
ción selectiva de tumores positivos para el receptor SST2.
Antagonistas de la hormona del crecimiento
Pegvisomant. El	pegvisomant	es	un	antagonista	de	GHR	aprobado	para	
el	tratamiento	de	la	acromegalia.	El	pegvisomant	se	une	al	GHR,	pero	no	
activa	la	señalización	de	JAK-STAT	ni	estimula	la	secreción	de	IGF-1	(véa-
se figura 42-5).
El medicamento se administra por vía subcutánea como una dosis de 
carga	de	40	mg,	seguida	de	una	administración	de	10	mg/d.	En	función	
de los niveles séricos de IGF-1, la dosis se valora a intervalos de 4 a 6 se-
manas	hasta	un	máximo	de	30	mg/d.	El	pegvisomant	no	debe	usarse	en	
pacientes con elevación inexplicable de transaminasas hepáticas, y las 
pruebas de función hepática deben controlarse en todos los pacientes. 
Además, la lipohipertrofia se ha producido en los sitios de inyección, que 
a veces requieren el cese de la terapia. Se cree que esto refleja la inhibi-
ción	de	las	acciones	directas	de	GH	en	los	adipocitos.	Debido	a	la	preo-
cupación	 de	 que	 la	 pérdida	 de	 retroalimentación	 negativa	 por	 GH	 y	
IGF-1	puede	aumentar	el	crecimiento	de	adenomas	secretores	de	GH,	se	
recomienda encarecidamente un seguimiento cuidadoso por parte de la 
MR hipofisiaria.
El pegvisomant también se puede administrar semanalmente, además 
de los análogos de SST, cuando los niveles de IGF-1 no están completa-
mente controlados por estos últimos medicamentos (Lim y Fleseriu, 
2017).	El	pegvisomant	difiere	estructuralmente	de	la	GH	nativa	e	induce	
la formación de anticuerpos específicos en aproximadamente 15% de los 
pacientes. Sin embargo, el desarrollo de taquifilaxis debido a estos anti-
cuerpos no ha sido reportado.
Tratamiento del exceso de la prolactina
Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen ci-
rugía transesfenoidal, radiación y tratamiento con agonistas del receptor 
DA	que	suprimen	la	producción	de	PRL	a	través	de	la	activación	de	los	
receptores D2. Debido a la muy alta eficacia de los agonistas del receptor 
DA, generalmente se considera el tratamiento de elección inicial, reser-
vándose la cirugía y la radiación para pacientes que no responden o no 
toleran los agonistas del receptor DA (Melmed et al., 2011).
Agonistas del receptor de dopamina
La bromocriptina, la cabergolina y la quinagolida reducen eficazmente los nive-
les	de	PRL,	aliviando	así	el	efecto	inhibidor	de	la	hiperprolactinemia	so-
bre la ovulación y permitiendo que la mayoría de las pacientes con 
prolactinomas queden embarazadas. La quinagolida no debe usarse 
cuando se pretende embarazarse. Estos fármacos generalmente disminu-
yen	tanto	la	secreción	de	PRL	como	el	tamaño	del	adenoma.	Con	el	tiem-
po, especialmente con la cabergolina, el prolactinoma puede disminuir 
de tamaño en la medida en que el fármaco se puede suspender sin recu-
rrencia de la hiperprolactinemia.
Bromocriptina. La bromocriptina es el agonista del receptor DA contra el 
cual se comparan los fármacos más nuevos. La bromocriptina es un alca-
loide semisintético de la ergotamina (véase capítulo 13) que interactúa 
con los receptores D2	para	inhibir	la	liberación	de	PRL;	en	menor	medi-
da, también activa los receptores de dopamina D1. La dosis oral de bro-
mocriptina se absorbe bien; sin embargo, sólo 7% de la dosis alcanza la 
circulación sistémica debido al extenso metabolismo de primer paso en el 
hígado. La bromocriptina tiene una eliminación corta (t1/2 entre 2 y 8 h) 
y,	por	tanto,	generalmente	se	administra	en	dosis	divididas.	Para	evitar	la	
necesidad de dosificación frecuente, hay disponible una forma oral de 
liberación lenta fuera de Estados Unidos. La bromocriptina se puede ad-
ministrar por vía vaginal (2.5 mg una vez al día), con menos efectos se-
cundarios gastrointestinales.
La	bromocriptina	normaliza	 los	niveles	 séricos	de	PRL	en	70-80%	y	
disminuye el tamaño del tumor en más del 50% de los pacientes con pro-
lactinomas. La hiperprolactinemia y el crecimiento tumoral recurren al 
cesar la terapia en la mayoría de los pacientes. En concentraciones más 
altas,	la	bromocriptina	se	usa	en	el	tratamiento	de	la	enfermedad	de	Par-
kinson	(véase	capítulo	18).	El	mesilato	de	bromocriptina	(1.6-4.8	mg/d)	
está aprobado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejo-
rar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Efectos adversos. Los efectos secundarios frecuentes incluyen náuseas 
y vómitos, dolor de cabeza e hipotensión postural, particularmente en el 
uso inicial. Con menos frecuencia, se observan congestión nasal, vasoes-
pasmo digital y efectos del CNS, como psicosis, alucinaciones, pesadillas 
o insomnio. Estos efectos adversos pueden disminuirse comenzando con 
una dosis baja (1.25 mg) administrada a la hora de acostarse con un refri-
gerio y luego aumentando lentamente la dosis según sea necesario con-
trolando	 los	 niveles	 de	 PRL.	 Los	 pacientes	 con	 frecuencia	 desarrollan	
tolerancia a los efectos adversos.
Cabergolina. La cabergolina es un derivado de la ergotamina con una t1/2 
(∼65h) más larga, una afinidad más alta y una mayor selectividad para el 
receptor DA D2 en comparación con la bromocriptina. La cabergolina ex-
perimenta un importante metabolismo de primer paso en el hígado.
La cabergolina es el fármaco preferido para el tratamiento de la hiper-
prolactinemia debido a una mayor eficacia y menores efectos adversos. 
La terapia se inicia a una dosis de 0.25 mg dos veces a la semana o 0.5 mg 
una vez a la semana. La dosis puede aumentarse a 1.5-2 mg dos o tres 
veces por semana, según lo tolere; la dosis debe aumentarse sólo una vez 
cada	4	semanas.	Las	dosis	de	2	mg/semana	o	menos	normalizan	los	nive-
les	de	PRL	en	80%	de	los	pacientes.	La	cabergolina	induce	la	remisión	en	
un número significativo de pacientes con prolactinomas. En dosis más 
altas, la cabergolina se usa enalgunos pacientes con acromegalia sola o 
junto con análogos de SST.
Efectos adversos. En comparación con la bromocriptina, la cabergoli-
na tiene una tendencia mucho menor a inducir náuseas, aunque aún 
puede causar hipotensión y mareos. La cabergolina se ha relacionado con 
la enfermedad cardiaca valvular, un efecto propuesto para reflejar la acti-
vidad	agonista	en	el	receptor	de	serotonina	5HT2B; sin embargo, esto se 
observa principalmente a las altas dosis utilizadas en los pacientes que 
reciben	tratamiento	para	la	enfermedad	de	Parkinson	y	no	se	observa	en	
las	dosis	usadas	convencionalmente	(≤2	mg/semana)	para	los	pacientes	
con prolactinomas.
Quinagolida. La quinagolida es un agonista del receptor D2 no agonista 
con una t1/2 de aproximadamente 22 h. La quinagolida se administra una 
vez	al	día	a	dosis	de	0.1-0.5	mg/d.	No	está	aprobada	para	su	uso	en	Esta-
dos Unidos, pero se ha utilizado en Estados Unidos y Canadá.
Tratamiento de la deficiencia de la 
hormona del crecimiento
Somatropina
La terapia de reemplazo está bien establecida en niños con deficiencia de 
GH	(Richmond	y	Rogol,	2010)	y	está	ganando	una	mayor	aceptación	para	
los	adultos	con	deficiencia	de	GH	(Molitch	et al., 2011).
Los	humanos	no	responden	a	 la	GH	de	especies	no	primates.	En	el	
pasado,	cuando	la	GH	para	uso	terapéutico	se	purificaba	a	partir	de	las	
hipofisiarias	de	cadáveres	humanos,	la	GH	estaba	disponible	en	cantida-
des limitadas y finalmente se relacionó con la transmisión de la enferme-
dad	de	Creutzfeldt-Jakob.	En	 la	actualidad,	 la	GH	humana	se	produce	
mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina se refiere a las 
muchas	preparaciones	de	GH	cuyas	secuencias	coinciden	con	las	de	la	
GH	nativa.
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Farmacocinética. Como	hormona	peptídica,	la	GH	se	administra	por	vía	
subcutánea, con una biodisponibilidad del 70%. Aunque la t1/2 circulante 
de	GH	es	sólo	de	20	min,	su	t1/2 biológica es considerablemente más lar-
ga, y la administración una vez al día es suficiente.
Indicaciones para el tratamiento. La	deficiencia	de	GH	en	 los	niños	es	
una causa bien aceptada de baja estatura. Con la llegada de suministros 
esencialmente	ilimitados	de	GH	recombinante,	la	terapia	se	ha	extendido	
a niños con otras afecciones asociadas con baja estatura a pesar de la pro-
ducción	adecuada	de	GH,	incluyendo	síndrome	de	Turner,	síndrome	de	
Noonan,	síndrome	de	Prader-Willi,	insuficiencia	renal	crónica,	niños	pe-
queños para su edad gestacional y niños con talla baja idiopática (es de-
cir, >2.25 desviaciones estándar por debajo de la altura media para la 
edad y el sexo, pero con índices de laboratorio normales de los niveles de 
GH).	Los	adultos	con	deficiencia	de	GH	gravemente	afectados	pueden	
beneficiarse	de	la	terapia	de	reemplazo	de	GH.	La	Administración	de	Ali-
mentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) también 
ha	aprobado	la	terapia	de	GH	para	la	emaciación	asociada	al	síndrome	de	
inmunodeficiencia adquirida (AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndro-
me) y la malabsorción asociada con el síndrome del intestino corto (basa-
da	 en	 el	 descubrimiento	 de	 que	 la	 GH	 estimula	 la	 adaptación	 de	 las	
células epiteliales GI). Los adultos considerados para el tratamiento con 
GH	deben	tener	etiologías	orgánicas	para	la	deficiencia	de	GH	y	deben	
demostrar	una	baja	producción	de	GH	en	respuesta	a	las	pruebas	de	es-
timulación estandarizadas o tener al menos otras tres deficiencias de hor-
monas hipofisiarias.
Contraindicaciones. La	GH	no	se	debe	utilizar	en	pacientes	con	enferme-
dad crítica aguda debido a complicaciones después de una cirugía a cora-
zón abierto o abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia 
respiratoria	aguda.	La	GH	tampoco	se	debe	usar	en	pacientes	que	tengan	
evidencia	de	malignidad	activa.	La	reposición	de	GH	no	causa	el	rebote	
de los restos tumorales de la hipófisis cuando se administra a pacientes 
cuyos	tumores	han	sido	resecados.	Otras	contraindicaciones	incluyen	la	
retinopatía proliferativa o la retinopatía diabética no proliferativa inten-
sa.	En	el	tratamiento	del	síndrome	de	Prader-Willi,	la	terapia	de	GH	debe	
supervisarse cuidadosamente. Se observó muerte súbita cuando se admi-
nistró	GH	a	niños	que	eran	extremadamente	obesos	o	que	 tenían	una	
insuficiencia respiratoria grave. 
Usos terapéuticos. En	niños	con	deficiencia	de	GH,	la	somatropina	ge-
neralmente se administra en una dosis de 25-50 µg/kg/d	por	vía	subcutá-
nea en la noche; se emplean dosis diarias más altas (p. ej., 50-67 µg/kg)	
para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tie-
nen	resistencia	parcial	a	la	GH.	En	los	niños	con	deficiencia	manifiesta	
de	GH,	la	medición	de	los	niveles	séricos	de	IGF-1	a	veces	se	usa	para	
controlar la respuesta inicial y el cumplimiento; la respuesta a largo plazo 
se controla mediante una evaluación detallada de la altura, a veces junto 
con	mediciones	de	los	niveles	séricos	de	IGF-1.	La	GH	se	continúa	hasta	
que las epífisis se fusionan y también se puede extender al periodo de 
transición desde la infancia hasta la edad adulta. Los niños con deficien-
cia	de	GH	idiopática	en	lugar	de	orgánica	necesitan	volver	a	realizar	
el análisis después que el crecimiento haya cesado antes de continuar el 
tratamiento	con	GH	como	adultos;	muchos	con	este	diagnóstico	tendrán	
niveles	normales	de	GH	en	las	pruebas	de	estimulación	como	adultos.
Los	beneficios	del	tratamiento	con	GH	en	adultos	con	deficiencia	de	
GH	 incluyen	 aumentos	 en	 la	 masa	 muscular,	 capacidad	 de	 ejercicio,	
energía, densidad mineral ósea y calidad de vida y una disminución en la 
masa	grasa.	Para	los	adultos,	una	dosis	inicial	típica	es	de	150-300	µg/d	
(estas dosis pueden variar según la marca del producto), con dosis más 
altas usadas en pacientes más jóvenes que están en transición de la tera-
pia pediátrica. Un nivel sérico elevado de IGF-1 o efectos secundarios 
persistentes obligan a una disminución en la dosis; por el contrario, la 
dosis puede aumentar (típicamente entre 100-200 µg/d)	si	el	IGF-1	sérico	
no	ha	alcanzado	el	rango	normal	después	de	2	meses	de	terapia	con	GH.	
Debido	a	que	el	estrógeno	inhibe	la	acción	de	la	GH,	las	mujeres	que	to-
man estrógenos orales, pero no transdérmicos pueden requerir dosis ma-
yores	de	GH	para	alcanzar	el	nivel	objetivo	de	IGF-1.
Efectos adversos. En	los	niños,	la	terapia	de	GH	se	asocia	con	muy	pocos	
efectos secundarios. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan hiper-
tensión intracraneal, con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, 
náuseas o vómitos. Debido a esto, se recomienda el examen de fondo de 
ojo al inicio de la terapia y a intervalos periódicos a partir de entonces. El 
consenso	es	que	la	GH	no	se	debe	administrar	durante	el	primer	año	des-
pués del tratamiento de tumores pediátricos, incluida la leucemia, o du-
rante los primeros 2 años después del tratamiento para meduloblastomas 
o ependimomas. Debido a que se ha informado una mayor incidencia de 
diabetes mellitus tipo 2, los niveles de glucosa en ayunas deben seguirse 
periódicamente durante la terapia. Finalmente, un crecimiento demasia-
do rápido puede estar asociado con epífisis deslizantes o escoliosis. 
Los efectos secundarios asociados con el inicio del tratamiento con 
GH	en	adultos	(edema	periférico,	síndrome	del	túnel	carpiano,	artralgias	
y mialgias) ocurren con mayor frecuencia en pacientes mayores u obesos y 
generalmente responden a una disminución en la dosis. Los estrógenos 
(p. ej., medicamentos anticonceptivos y suplementos de estrógeno) inhi-
ben	la	acción	de	la	GH	de	modo	que	se	necesita	una	dosis	mayor	para	
mantener	el	mismo	nivel	de	IGF-1.	La	terapia	de	GH	puede	aumentar	la	
inactivación metabólica del cortisol en el hígado.
Interacciones con otros medicamentos. Los efectos del estrógeno en la 
terapia	de	GH	ya	fueron	mencionados.	Este	efecto	es	mucho	menos	mar-
cado con las preparacionesde estrógenos transdérmicos. Estudios re-
cientes	 sugieren	que	 la	 terapia	de	GH	puede	aumentar	 la	 inactivación	
metabólica	de	los	glucocorticoides	en	el	hígado.	Por	tanto,	la	GH	puede	
precipitar la insuficiencia suprarrenal en pacientes con insuficiencia su-
prarrenal secundaria oculta o en pacientes que reciben dosis de reempla-
zo de glucocorticoides. Esto se ha atribuido a la inhibición de la isoenzima 
tipo 1 de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que normalmente con-
vierte la cortisona inactiva en un derivado de 11-hidroxi del cortisol, que 
tiene actividad (véase capítulo 46).
Factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1)
Basado	en	la	hipótesis	de	que	la	GH	predominantemente	actúa	a	través	
de aumentos de IGF-1 (véase figura 42-2), el IGF-1 ha sido desarrollado 
para uso terapéutico (Cohen et al., 2014). El IGF-1 humano recombinante 
(mecasermina) y una combinación de IGF-1 humano recombinante con 
su	 proteína	 de	 unión,	 IGFBP-3	 (rinfabonato	 de	 mecasermina),	 están	
aprobados por la FDA. Esta última formulación se suspendió posterior-
mente para su uso en baja estatura debido a problemas de patentes, aun-
que sigue estando disponible para otras afecciones, como la resistencia 
grave a la insulina, la distrofia muscular y el síndrome de redistribución 
adiposa	relacionada	con	el	virus	de	inmunodeficiencia	humana	(HIV,	hu-
man immunodeficiency virus). 
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). La mecasermi-
na se administra por inyección subcutánea, y la absorción es práctica-
mente completa. IGF-1 en circulación está unido por seis proteínas; un 
complejo	ternario	que	incluye	IGFBP-3	y	la	subunidad	ácido-lábil	repre-
senta más del 80% del IGF-1 circulante. Esta unión de proteínas prolonga 
la t1/2 de IGF-1 a aproximadamente 6 h. Se ha demostrado que tanto el 
hígado como el riñón metabolizan IGF-1.
Usos terapéuticos. La mecasermina está aprobada por la FDA para pa-
cientes con deterioro del crecimiento secundario a mutaciones en la vía 
de	señalización	GHR	o	posreceptor,	pacientes	que	desarrollan	anticuer-
pos	contra	la	GH	que	interfieren	con	su	acción	y	pacientes	con	defectos	
del gen IGF-1 que conducen a la deficiencia primaria de IGF-1. Típica-
mente, la dosis inicial es 40-80 µg/kg	dos	veces	al	día	mediante	inyección	
subcutánea, con un máximo de 120 µg/kg	por	dosis	dos	veces	al	día.	En	
pacientes	con	un	crecimiento	alterado	secundario	a	deficiencia	de	GH	o	
con baja estatura idiopática, la mecasermina estimula el crecimiento li-
neal,	pero	es	menos	efectiva	que	la	terapia	convencional	con	GH	recom-
binante. 
Efectos adversos. Los efectos secundarios de la mecasermina incluyen 
hipoglucemia	y	lipohipertrofia.	Para	disminuir	la	frecuencia	de	la	hipo-
glucemia, la mecasermina debe administrarse poco antes o después de 
una comida o refrigerio. La hipertrofia del tejido linfoide, incluidas las 
amigdalitis, también se ve y puede requerir de intervención quirúrgica. 
Otros	efectos	adversos	son	similares	a	los	asociados	con	la	terapia	de	GH.	
Contraindicaciones. La mecasermina no debe utilizarse para la promo-
ción del crecimiento en pacientes con epífisis cerradas. No debe adminis-
trarse a pacientes con neoplasia activa o sospechada y debe suspenderse 
si se desarrolla evidencia de neoplasia.
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento 
Tesamorelina. La tesamorelina es una forma sintética modificada N-ter-
minal	de	GHRH	humana	que	es	resistente	a	la	degradación	por	dipepti-
dil peptidasa 4 y por tanto tiene una duración de acción prolongada. La 
tesamorelina	es	capaz	de	aumentar	los	niveles	de	GH	y	IGF-1,	pero	sus	
efectos clínicos son principalmente para reducir la acumulación de grasa 
visceral, con efectos mínimos sobre la resistencia a la insulina. La tesamo-
relina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la lipodistrofia 
asociada	 al	HIV,	 pero	 no	 para	 la	 deficiencia	 de	GH	 (Spooner	 y	Olin,	
2012).
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SECCIÓ
N
 V
GnRH
LH
FSH
Gónadas
Inhibina
Órganos 
sexuales
 Otros 
tejidos 
Esteroides 
sexuales
Hipotálamo
Adenohipófisis
Tejido
objetivo
Producto 
de tejido 
blanco
Tejido 
blanco 
secundario
Figura 42-6 El eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal. Un solo factor liberador de 
hipotálamo,	GnRH,	controla	la	síntesis	y	liberación	de	ambas	gonadotropi-
nas	(LH	y	FSH)	en	hombres	y	mujeres.	Las	hormonas	gonadales	(andróge-
nos, estrógenos y progesterona) ejercen una inhibición de retroalimentación 
a nivel de la hipófisis y el hipotálamo. Sin embargo, estos efectos de retroali-
mentación dependen del sexo, la concentración y el tiempo; la oleada pre- 
ovulatoria de estrógeno también puede ejercer un efecto estimulante a nivel 
de la hipófisis y el hipotálamo. Las inhibinas, una familia de hormonas poli-
peptídicas producidas por las gónadas, inhiben específicamente la secreción 
de	FSH	por	la	hipófisis.
Las hormonas glucoproteicas: TSH y las gonadotropinas
Las gonadotropinas incluyen LH, FSH y CG. Se les conoce como las gona-
dotropinas	debido	a	sus	acciones	en	las	gónadas.	Junto	con	la	TSH,	cons-
tituyen la familia de glucoproteínas de las hormonas hipofisiarias (véase 
tabla	42-2).	LH	y	FSH	se	nombraron	inicialmente	en	función	de	sus	ac-
ciones en el ovario; la apreciación de sus roles en la función reproductiva 
masculina	llegó	más	tarde.	La	LH	y	la	FSH	son	sintetizadas	y	secretadas	
por los gonadotropos, que constituyen aproximadamente 10% de las cé-
lulas secretoras de hormonas en la adenohipofisiaria. La CG es produci-
da	 por	 la	 placenta	 sólo	 en	 primates	 y	 caballos.	 La	GnRH	 estimula	 la	
producción de gonadotropina hipofisiaria, que además está regulada por 
los efectos de retroalimentación de las hormonas gonadales (figura 42-6; 
véase	figura	44-2	y	capítulos	44	y	45).	La	TSH	se	mide	en	el	diagnóstico	
de	trastornos	tiroideos	y	la	TSH	recombinante	(tirotropina	alfa)	se	usa	en	
la evaluación y el tratamiento del cáncer de tiroides bien diferenciado 
(véase capítulo 43). 
Aspectos de función y estructura 
de las gonadotropinas 
Cada hormona gonadotrópica es un heterodímero glucosilado que con-
tiene una subunidad α común y una subunidad β distinta que confiere 
especificidad de acción (véase tabla 42-2). La heterogeneidad de la gluco-
silación en las subunidades produce distintas isoformas de estas hormo-
nas y puede afectar la unión al receptor y la transducción de señales; los 
residuos terminales de sialato parecen aumentar la vida media plasmáti-
ca de estas gonadotropinas (Mullen et al., 2013). Entre las subunidades β 
de gonadotropina, la de CG es muy divergente porque contiene una ex-
tensión carboxi-terminal de 30 aminoácidos y residuos extra de hidratos 
de carbono que prolongan su t1/2. La t1/2 más larga de hCG tiene cierta 
relevancia clínica para su uso en tecnologías de reproducción asistida.
Fisiología de las gonadotropinas 
En los hombres,	la	LH	actúa	sobre	las	células	testiculares	de	Leydig	para	
estimular la síntesis de novo de los andrógenos, principalmente la testos-
terona,	a	partir	del	colesterol.	La	FSH	actúa	sobre	las	células	de	Sertoli	
para estimular la producción de proteínas y nutrientes necesarios para la 
maduración	de	los	espermatozoides.	En	las	mujeres,	las	acciones	de	FSH	
y	LH	son	más	complejas.	La	FSH	estimula	el	crecimiento	del	desarrollo	
de	folículos	ováricos	e	induce	la	expresión	de	los	receptores	de	LH	en	las	
células	de	la	teca	y	la	granulosa.	La	FSH	también	regula	la	expresión	de	
la aromatasa en las células de la granulosa, estimulando así la producción 
de estradiol.	La	LH	actúa	sobre	las	células	de	la	teca	para	estimular	la	sín-
tesis de novo de la androstenediona, el principal precursor de los estróge-
nos ováricos en mujeres premenopáusicas (véase figura 44-1). También 
se	requiere	LH	para	la	ruptura	del	folículo	dominante	durante	la	ovula-
ción y para la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo. 
Regulación de la síntesis y secreción de gonadotropina 
El reguladorpredominante de la síntesis y secreción de gonadotropinas 
es	el	péptido	hipotalámico	GnRH,	un	decapéptido	con	amino	terminal	y	
carboxilo terminal derivados por proteólisis de un péptido precursor con 
92 aminoácidos.
La liberación de la hormona liberadora de gonadotropina es pulsátil y 
está regulada por el hipotálamo (principalmente en el núcleo arqueado) 
que	controla	la	frecuencia	y	la	amplitud	de	la	liberación	de	GnRH.	Poco	
antes de la pubertad, la inhibición del CNS disminuye y la amplitud y 
frecuencia	de	los	pulsos	de	GnRH	aumentan,	particularmente	durante	el	
sueño.	A	medida	que	progresa	la	pubertad,	los	pulsos	de	GnRH	aumen-
tan aún más en amplitud y frecuencia hasta que se establece el patrón 
adulto	normal.	La	liberación	intermitente	de	GnRH	es	crucial	para	la	sín-
tesis y liberación adecuada de las gonadotropinas; la administración con-
tinua	de	GnRH	conduce	a	la	desensibilización	y	regulación	a	la	baja	de	
los	receptores	de	GnRH	hipofisiarios.	
Bases moleculares y celulares de la acción de GnRH. Las señales de Gn-
RH	a	través	de	un	GPCR	específico	en	gonadotropos	activa	la	vía	Gq/11-
PLC-IP3-Ca2+ (véase capítulo 3), lo que resulta en una mayor síntesis y 
secreción	de	LH	y	FSH.	Aunque	AMPc	no	es	el	principal	mediador	de	
la acción	de	GnRH,	la	unión	de	GnRH	a	su	receptor	también	aumenta	la	
actividad	adenililciclasa.	Los	receptores	de	GnRH	también	están	presen-
tes en el ovario, los testículos y otros sitios, donde su significado fisioló-
gico aún no se ha determinado. 
Otros reguladores de la producción de gonadotropina. Los esteroides go-
nadales regulan la producción de gonadotropinas a nivel de la hipófisis y 
el hipotálamo, pero los efectos sobre el hipotálamo predominan (véase 
figura 42-6). Los efectos de retroalimentación de los esteroides gonadales 
dependen del sexo, la concentración y el tiempo. En las mujeres, los ni-
veles bajos de estradiol y progesterona inhiben la producción de gonado-
tropinas, principalmente a través de la acción de los opiáceos en el 
generador de impulsos neuronales. Los niveles más altos y más sosteni-
dos de estradiol tienen efectos de retroalimentación positiva que final-
mente resultan en el aumento de gonadotropinas que desencadena la 
ovulación. En los hombres, la testosterona inhibe la producción de gona-
dotropinas, en parte a través de acciones directas y en parte a través de 
su conversión por aromatasa en estradiol. La producción de gonadotropi-
na también está regulada por las inhibinas, que son miembros de la fami-
lia de proteínas morfogenéticas óseas de proteínas de señalización 
secretadas. Las inhibinas A y B están formadas por células de la granulosa 
en el ovario y células de Sertoli en el testículo en respuesta a las gonado-
tropinas y los factores de crecimiento locales. Actúan directamente en la 
hipófisis	para	inhibir	la	secreción	de	FSH	sin	afectar	la	de	la	LH.	La	inhi-
bina A exhibe variación durante el ciclo menstrual, lo que sugiere que 
actúa	como	un	regulador	dinámico	de	la	secreción	de	FSH.	
Bases moleculares y celulares de la acción 
de la gonadotropina 
Las	acciones	de	la	LH	y	la	hCG	en	los	tejidos	blanco	están	mediadas	por	
el	receptor	de	LH;	los	de	FSH	están	mediados	por	el	receptor	de	FSH.	Los	
receptores	de	FSH	y	LH	se	unen	a	Gs para activar la ruta adenilato cicla-
sa/AMPc.	A	concentraciones	de	ligando	superiores,	los	receptores	de	go-
nadotropina ocupados por el agonista también activan las rutas de 
señalización	de	PKC	y	Ca2+ a través de efectos mediados por Gq	en	PLCβ. 
La mayoría de las acciones de las gonadotropinas pueden ser imitadas 
por	análogos	de	AMPc.
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TABLA 42-3 ■ Estructuras de análogos de hormona y GnRH de liberación de gonadotropina
GnRH 
CONGÉNERE
RESIdUO dE AMINOÁCIdOS
FORMAS dE 
dOSIFICACIÓN1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Agonistas
GnRH PyroGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly-NH2 IV,	SC
Goserelina — — — — — D-Ser(tBu) — — — AzGly-NH2 SC implante 
Nafarelina — — — — — D-Nal — — — — IN
Triptorelina — — — — — D-Trp — — — — IM de depósito
Buserelinaa — — — — — D-Ser(tBu) — — Pro-NHEt IN, SC
Deslorelinaa — — — — — D-Trp — — Pro-NHEt IM, SC, de 
depósito 
Histrelina — — — — — D-His(Bzl) — — Pro-NHEt SC implante 
Leuprolida — — — — — D-Leu — — Pro-NHEt IM, SC, de 
depósito 
Antagonistas
Cetrorelix Ac-D-Nal D-Cpa D-Pal — — D-Cit — — — D-Ala-NH2 SC
Degarelix Ac-D-Nal D-Cpa D-Pal — D-Aph(L-Hor) D-Aph(Cbm) — Lys(iPr) — D-Ala-NH2 SC
Ganirelix Ac-D-Nal D-Cpa D-Pal — — D-hArg(Et)2 — D-hArg(Et)2 — D-Ala-NH2 SC
Ac:	acetilo;	Aph:	aminofenil	alanina;	Bzl:	bencilo;	AzGly:	azaglycyl;	Cbm:	carbamoílo;	Cpa:	clorofenilalanilo;	D-Nal:	3-(2-naftil)-D-alanilo;	EtNH2: N-etilamida; hArg 
(Et)2:	etil	homoarginina;	Hor:	hidroorotilo;	Lys(iPr):	isopropil-lisilo;	Pal:	3-piridilalanilo;	tBu:	t	butilo.	Un	guion	(—)	denota	la	identidad	de	aminoácidos	con	GnRH.	
IM:	intramuscular;	IN:	intranasal;	IV:	intravenoso;	SC:	subcutáneo.
a No disponible en Estados Unidos.
Trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal
Los trastornos clínicos del eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal se pue-
den manifestar como alteraciones en los niveles y efectos de los esteroides 
sexuales (hiper o hipogonadismo) o como una alteración de la reproduc-
ción. Esta sección se centra en las afecciones que afectan específicamente 
a los componentes hipotalámico-hipofisiarios del eje y aquellos para los 
cuales se usan gonadotropinas de forma diagnóstica o terapéutica. 
La producción deficiente de esteroides sexuales como resultado de de-
fectos hipotalámicos o hipofisarios se denomina hipogonadismo hipogona-
dotrópico porque los niveles circulantes de gonadotropinas son bajos o 
indetectables. El hipogonadismo hipogonadotrópico en algunos pacien-
tes	es	el	resultado	de	mutaciones	del	receptor	de	GnRH;	algunas	de	estas	
mutaciones	dificultan	la	orientación	del	receptor	de	GnRH	a	la	membra-
na plasmática de gonadotropos, lo que provoca esfuerzos para desarro-
llar estrategias farmacológicas para corregir el tráfico de receptores y 
restaurar la función (Conn et al., 2007). Muchos otros trastornos pueden 
alterar la secreción de gonadotropinas, incluidos los tumores hipofisa- 
rios,	los	trastornos	genéticos	como	el	síndrome	de	Kallman,	los	procesos	
infiltrativos como la sarcoidosis y los trastornos funcionales, como la 
amenorrea inducida por el ejercicio. 
En contraste, los trastornos de la reproducción causados por procesos 
que alteran directamente la función gonadal se denominan hipergonado-
trópicos porque la producción alterada de los esteroides sexuales conduce 
a una pérdida de la inhibición de retroalimentación negativa, aumentan-
do así la síntesis y secreción de gonadotropinas. 
•	 Pubertad precoz. La pubertad normalmente es un proceso secuencial 
que	requiere	varios	años	durante	los	cuales	las	neuronas	GnRH	esca-
pan	a	la	inhibición	del	CNS	e	inician	la	secreción	pulsátil	de	GnRH.	
Esto estimula la secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales, lo 
que dirige el desarrollo de características sexuales secundarias apropia-
das para el sexo. Normalmente, los signos iniciales de la pubertad (de-
sarrollo de las mamas en las niñas y aumento de los testículos en los 
niños) no ocurren antes de los 8 años en las niñas o de los 9 años en 
los niños; el inicio de la maduración sexual antes de este tiempo se de-
nomina “precoz”. La secreción excesiva de gonadotropinas dependien-
te	de	GnRH	es	rara	y	causa	pubertad	precoz	en	los	niños.	Esta	condición	
puede	deberse	a	sobreproducción	de	GnRH	u	otras	anormalidades	del	
SNC, pero a menudo no se encuentra ninguna anormalidad específica. 
Esta pubertad precoz central debe diferenciarse de la debida a los tu-
mores productores de hormonas de las gónadas, en cuyo caso los nive-
les de gonadotropinas serán bajos. La pubertad precoz independiente 
de	la	GnRH	es	el	resultado	de	la	producción	periférica	de	esteroides	
sexuales de una manera no dirigida porlas gonadotropinas hipofisia-
rias. Las etiologías incluyen tumores suprarrenales o gonadales, muta-
ciones	activadoras	del	receptor	de	LH	en	niños	e	hiperplasia	suprarrenal	
congénita.	Los	análogos	sintéticos	de	GnRH	juegan	un	papel	impor-
tante en el diagnóstico y tratamiento de la pubertad precoz dependien-
te	de	GnRH	(véase	discusión	adicional).	Por	el	contrario,	los	fármacos	
que interfieren con la producción de esteroides sexuales, incluidos el 
ketoconazol y los inhibidores de la aromatasa, se usan en pacientes 
con	pubertad	precoz	independiente	de	GnRH	(Shulman	et al., 2008), con 
éxito variable. 
•	 Infantilismo sexual. Lo opuesto a la pubertad precoz es la incapacidad 
de iniciar los procesos de desarrollo puberal en el momento normal. 
Esto	puede	reflejar	defectos	en	 las	neuronas	GnRH	o	gonadotropos	
(hipogonadismo secundario) o disfunción primaria en las gónadas. En 
cualquier caso, la inducción de la maduración sexual con esteroides 
sexuales	 (estrógeno	seguido	de	estrógeno/progesterona	en	 las	muje-
res, testosterona en los hombres) es la terapia estándar. Esto es sufi-
ciente para dirigir la diferenciación sexual de la manera normal. Si la 
meta	 es	 la	 fertilidad,	 entonces	 se	necesita	 terapia	 con	GnRH	o	 con	
gonadotropinas para estimular la maduración apropiada de las células 
germinales. 
•	 Esterilidad. La infertilidad, o la falta de concebir después de 12 meses 
de relaciones sexuales sin protección, se observa en hasta 10-15% de 
las parejas y está aumentando en frecuencia a medida que las mujeres 
eligen retrasar la maternidad. Cuando la inherencia se debe a la altera-
ción de la síntesis o secreción de gonadotropinas (hipogonadismo hi-
pogonadotrópico), se emplean diversos enfoques farmacológicos. En 
contraste, cuando la infertilidad es el resultado de procesos intrínsecos 
que afectan las gónadas, la farmacoterapia generalmente resulta me-
nos efectiva. Los enfoques terapéuticos para la infertilidad masculina 
se describen con más detalle en este capítulo; las estrategias para la 
infertilidad femenina se describen en el capítulo 44. 
Tratamiento y diagnóstico de los trastornos gonadales 
GnRH y sus análogos agonistas sintéticos 
Se ha usado un péptido sintético que comprende la secuencia nativa de 
GnRH,	 tanto	diagnóstica	 como	 terapéuticamente,	 en	 trastornos	 repro-
ductivos humanos. Además, se han sintetizado y comercializado varios 
análogos	de	GnRH	con	modificaciones	estructurales	(tabla	42-3).
https://booksmedicos.org
781
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ales
SECCIÓ
N
 V
Congéneres de GnRH
Los	agonistas	sintéticos	de	GnRH	tienen	vidas	medias	más	largas	que	la	
GnRH	nativa.	Después	de	una	estimulación	transitoria	de	la	secreción	de	
gonadotropina,	regulan	negativamente	el	receptor	de	GnRH	e	inhiben	la	
secreción	de	gonadotropina.	Los	agonistas	de	GnRH	disponibles	contie-
nen sustituciones de la secuencia nativa en la posición 6 que protegen 
contra la proteólisis y las sustituciones en el extremo carboxilo que mejo-
ran	la	afinidad	de	unión	al	receptor.	En	comparación	con	la	GnRH,	estos	
análogos exhiben mejor potencia y duración prolongada de la acción (ta-
bla 42-3). 
Farmacocinética. Las	innumerables	formulaciones	de	agonistas	de	GnRH	
proporcionan diversas aplicaciones, que incluyen efectos a corto plazo (p. 
ej., tecnología de reproducción asistida) y una acción más prolongada 
(p. ej., formas de depósito que inhiben la secreción de gonadotropinas en 
la	pubertad	precoz	dependiente	de	GnRH).	Las	tasas	y	extensiones	de	ab-
sorción varían considerablemente. Las formulaciones intranasales tienen 
biodisponibilidad (∼4%) que es considerablemente menor que la de las 
formulaciones parenterales, que incluyen productos para implantación e 
inyección (subcutánea e intramuscular). 
Usos clínicos. La	forma	de	depósito	de	la	leuprolida,	agonista	de	GnRH,	
se ha usado diagnósticamente para diferenciar entre la pubertad precoz 
independiente	de	GnRH	y	la	independiente	de	GnRH.	La	leuprolida	de	
depósito	(3.75	mg)	se	inyecta	por	vía	subcutánea,	y	la	LH	sérica	se	mide	
2	h	después.	Un	nivel	de	LH	en	plasma	de	más	de	6.6	mUI/mL	es	diag-
nóstico	de	enfermedad	 (central)	dependiente	de	GnRH.	Clínicamente,	
los	diversos	agonistas	de	GnRH	se	utilizan	para	lograr	el	bloqueo	farma-
cológico en los trastornos que responden a la reducción de los esteroides 
gonadales (Fuqua, 2013). Una indicación clara es en niños con pubertad 
precoz	dependiente	de	GnRH,	cuya	maduración	sexual	prematura	puede	
detenerse con efectos secundarios mínimos mediante la administración 
crónica	de	un	agonista	de	GnRH	(Li	et al., 2014).
Los	agonistas	de	GnRH	de	acción	prolongada	se	usan	para	terapia	pa-
liativa de tumores que responden a hormonas (p. ej., cáncer de próstata 
o de mama), generalmente junto con fármacos que bloquean la biosínte-
sis de esteroides o acción para evitar aumentos transitorios en los niveles 
hormonales	(capítulos	46	y	68).	Los	agonistas	de	GnRH	también	se	usan	
para suprimir las afecciones que responden a los esteroides, como la en-
dometriosis, los fibromas uterinos, la porfiria intermitente aguda y el 
priapismo. También han sido evaluados fuera de etiqueta por su poten-
cial para preservar los folículos en las mujeres que se someten a terapia 
con fármacos citotóxicos para el tratamiento del cáncer, aunque la efica-
cia en este contexto no se ha establecido. Las preparaciones de depósito 
pueden administrarse por vía subcutánea o intramuscular mensualmente 
o	cada	3	meses.	Los	agonistas	de	GnRH	de	larga	duración	se	han	usado	
para	evitar	un	aumento	prematuro	de	LH	y,	por	tanto,	 la	ovulación	en	
varios protocolos de estimulación ovárica para la fertilización in vitro. 
Efectos adversos. Los agonistas de acción prolongada generalmente son 
bien tolerados y los efectos secundarios son los que se predice que ocurri-
rán cuando se inhibe la esteroidogénesis gonadal (p. ej., bochornos y dis-
minución de la densidad ósea en ambos sexos, sequedad y atrofia vaginal 
en mujeres y disfunción eréctil en hombres). Debido a estos efectos, la 
terapia en enfermedades no mortales como la endometriosis o los fibro-
mas uterinos generalmente está limitada a 6 meses. Los agonistas de Gn-
RH	están	contraindicados	en	mujeres	embarazadas.	
Formulaciones e indicaciones. Leuprolida. La leuprolida se formula en 
múltiples	dosis	para	la	inyección:	subcutánea	(1	mg/d),	depósito	subcutá-
neo	(7.5	mg/mes;	22.5	mg/3	meses;	30	mg/4	meses;	45	mg/6	meses),	y	
depósito	intramuscular	(3.75	mg/mes;	11.25	mg/3	meses).	Está	aprobada	
para endometriosis, fibromas uterinos, cáncer de próstata avanzado y 
pubertad	 precoz.	 Para	 la	 endometriosis,	 las	 inyecciones	 de	 leuprolida	
una vez al mes (3.75 mg) o las inyecciones de 3 meses (11.25 mg) también 
se empacan en combinación con una dosis diaria de noretindrona (un 
progestágeno esteroideo) de 5 mg para administración oral. Las formula-
ciones pediátricas de leuprolida también están aprobadas para la puber-
tad precoz central.
Goserelina. La goserelina se formula como un parche subcutáneo (3.6 
mg/mes;	10.8	mg/12	semanas).	Está	aprobada	para	la	endometriosis,	pa-
ra su uso como agente adelgazador endometrial antes de la ablación en-
dometrial para el sangrado uterino disfuncional, y para el cáncer de 
próstata y de mama avanzado. 
Histrelina. La histrelina está formulada como un parche subcutáneo 
(50	mg/12	meses).	Está	aprobada	para	la	pubertad	precoz	central	y	el	cán-
cer de próstata avanzado.
Nafarelina.	La	nafarelina	 se	 formula	 como	un	aerosol	nasal	 (200	g/
spray). Está aprobada para la endometriosis (400 µg/d)	y	la	pubertad	pre-
coz central (1 600 µg/d).	
Triptorelina. La triptorelina se formula para inyección intramuscular 
de	depósito	(3.75	mg/mes;	11.25	mg/12	semanas,	22.5	mg/24	semanas)	y	
aprobada para el cáncer de próstata avanzado. La buserelina y la deslore-
lina no están disponibles en Estados Unidos. 
Análogos de antagonistas de GnRH 
Ganirelix y cetrorelix. El acetato de ganirelix y el acetato de cetrorelix