BIOQUIMICA DEL SISTEMA NERVIOSO Y BASES MOLECULARES DE LA TRANSMISION SINAPTICA

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Bioquímica del sistema 
nervioso y bases moleculares 
de la transmisión sináptica
Manuel Ros Pérez y Teresa Fernández Agulló
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Describir los tipos celulares del sistema nervioso 
y sus funciones, así como las características 
de la barrera hematoencefálica.
●	 Entender las características metabólicas del sistema 
nervioso.
●	 Comprender la fases de la transmisión sináptica 
y las propiedades que debe cumplir un neurotransmisor.
●	 Describir la síntesis y la degradación de los principales 
neurotransmisores.
●	 Describir los tipos de receptores de los neurotransmisores 
y su mecanismo de acción.
34.1 INTRODUCCIÓN
El sistema nervioso central (SNC) recibe información tan-
to del medio externo (sonidos, imágenes, frío, calor, etc.) como 
del medio interno (glucosa, oxígeno, temperatura, etc.) de forma 
simultánea, procesa dicha información y elabora las respuestas 
(motoras, metabólicas, de conducta, etc.) necesarias para el man-
tenimiento del organismo. Se podría decir que el SNC funciona 
como un ordenador que gobierna una maquinaria tan com-
pleja como el cuerpo humano y su relación con el medio externo.
En este capítulo se repasan distintos aspectos bioquímicos 
característicos del sistema nervioso, así como sus requerimien-
tos energéticos, la síntesis de neurotransmisores, el proceso de 
la neurotransmisión o la importancia del metabolismo lipídico. 
Por otro lado, no se pueden pasar por alto las distintas células 
que conforman el sistema nervioso (fig. 34.1), por lo que, en 
este capítulo también se van a revisar las principales células que 
forman parte del sistema nervioso y algunos aspectos impor-
tantes de su interrelación desde el punto de vista metabólico.
34.2 TIPOS CELULARES EN EL SISTEMA 
NERVIOSO
El sistema nervioso está formado por neuronas, que son las 
células encargadas de transmitir información mediante señales 
eléctricas, y las células de la glía. Las células de la glía comprenden 
los oligodendrocitos y células de Schwann, que forman el recu-
brimiento de mielina de los axones, los astrocitos que sirven de 
soporte a las neuronas, las células de la microglía, que son respon-
sables de la respuesta inmunológica en el sistema nervioso, y los 
ependimocitos que recubren las cavidades del sistema nervioso, 
los ventrículos cerebrales y el canal medular (fig. 34.1).
34.2.1. Neuronas
Las neuronas, además de ser las células excitables del sis-
tema nervioso, se caracterizan por su morfología, su gran 
longitud (hasta 1m) y por su alto grado de conectividad con 
otras neuronas. Debido a su longitud, poseen mecanismos 
específicos de transporte desde el soma (donde se localiza el 
núcleo celular) hasta el terminal axónico (donde se produce 
la comunicación con otras células) que corresponde con el 
transporte anterógrado. Existe otro mecanismo de transporte 
en sentido contrario, del terminal axónico hacia el soma (trans-
porte retrógrado) con una velocidad de transporte diferente 
al anterógrado (tabla 34.1). Estos mecanismos de transporte 
utilizan proteínas motoras que movilizan los diferentes sustra-
tos por los microtúbulos, como la quinesina para el transporte 
anterógrado y la dineína para el retrógrado. Además, para poder 
generar las señales eléctricas de comunicación (potenciales de 
acción), las neuronas deben mantener un gradiente iónico a 
ambos lados de la membrana plasmática (que da lugar al poten-
cial de membrana) mediante transporte activo, y ser capaces de 
transmitir esa señal a lo largo de todo el axón de manera eficaz.
34.2.2. Astrocitos
La función de soporte de las células gliales no comprende sólo 
el soporte físico, sino también funcional. En este sentido, los as-
trocitos (fig. 34.1) se encargan de crear un ambiente estable para 
que las neuronas puedan mantener su potencial de membrana. 
Para ello, los astrocitos retiran del espacio extracelular el exceso 
de metabolitos que podrían ser perjudiciales para las neuronas, 
y tamponan las concentraciones excesivas de K+ que interferirían 
con el potencial de reposo. Según la activación neuronal, los 
astrocitos liberan sustancias vasoactivas, como prostanoides, 
ajustando el flujo sanguíneo cerebral con las demandas ener-
gérticas locales. También son capaces de responder al exceso 
474 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
de glutamato aumentando el consumo de glucosa y liberando 
ácido láctico que sirve de soporte a las demandas energéticas de 
las neuronas. Otras funciones homeostáticas de los astrocitos 
son su participación en el mantenimiento de concentraciones 
adecuadas en el espacio extracelular de agua, iones, pH y neuro-
transmisores como el glutamato, liberación de factores tróficos 
que aumentan la supervivencia neuronal, defensa contra el estrés 
oxidativo, almacenamiento de energía en forma de glucógeno, 
reparación tisular, modulación de la actividad sináptica mediante 
la liberación de cofactores y neurotransmisores (denominados 
gliotransmisores) o incluso en la formación y remodelamiento 
de las sinapsis. Además, tienen un papel activo en la transmisión 
sináptica y en la formación de la barrera hematoencefálica, que 
son claves en el acoplamiento neurovascular y neurometabólico.
34.2.3. Oligodendrocitos y células 
de Schwann
Estas células rodean a los axones con una vaina de mielina que 
funciona como aislante evitando los cortocircuitos entre las 
neuronas y permite una mayor velocidad de conducción de los 
potenciales de acción. Los oligodendrocitos se localizan en el 
SNC y pueden rodear varios axones, mientras que las células 
de Schwann, que se localizan en el sistema nervioso periférico, 
rodean un único axón pero múltiples veces (fig. 34.1).
34.2.4. Ependimocitos
Son las células que tapizan las cavidades cerebrales y el canal 
central medular. Se caracterizan por tener en su superficie api-
cal cilios que con su movimiento desplazan el líquido cefalo-
rraquídeo (LCR) permitiendo su circulación a lo largo del SNC 
(fig. 34.1). El LCR se forma por paso selectivo de sustancias desde 
los vasos, que forman los plexos coroideos localizados en los ven-
trículos laterales, hasta el espacio extracelular donde se localizan 
los ependimocitos (fig. 34.2). Estas células poseen mecanismos 
de transporte específicos que determinan la composición del 
LCR, que no se corresponde con la del plasma, a diferencia de lo 
que ocurre en otros espacios extracelulares del organismo. Esta 
barrera al paso de sustancias desde la sangre hasta el LCR se 
denomina barrera hemática-cefalorraquídea (fig. 34.2).
En algunas zonas del cerebro subependimarias es donde se 
localizan las células pluripotenciales, con capacidad de dife-
renciarse en células de la glía o en neuronas, que actualmente 
son el punto de mira de posibles estrategias terapéuticas en 
alteraciones del SNC.
34.3. BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
La barrera hematoencefálica es una estructura dinámica que exis-
te entre la sangre y el sistema nervioso y que regula el paso de nu-
trientes, proteínas, otras sustancias químicas y microorganismos 
entre la sangre y el parénquima cerebral, y sirve de protección 
ante la entrada de agentes extraños y potencialmente perjudi-
ciales para el sistema nervioso (fig. 34.3). Los constituyentes 
anatómicos son las células endoteliales, los pericitos y la lámina 
o membrana basal, que junto con los astrocitos, las neuronas y 
posiblemente otras células gliales, forman lo que actualmente 
de denomina la unidad neurovascular. Las células de la unidad 
neurovascular se tienen que adaptar a las variaciones del medio 
mediante cambios que mantengan la homeostasis bioenergética 
y metabólica y que promuevan la supervivencia celular. De 
Tabla 34.1 Velocidades de transporte axonal
Transporte
Velocidad 
(mm/día)
Estructuras y moléculas 
transportadas
Rápido
Anterógrado 200-400 Vesículas pequeñas con 
neurotransmisores
Proteínas de membrana, lípidos
Retrógrado 200-300 Vesículaslisosomales con enzimas
Mitocondrial 50-100 Mitocondrias
Lento
Componente 
lento a
2-8 Microfilamentos, enzimas, 
complejos de clatrina
Componente 
lento b
0,2-1 Microtúbulos, neurofilamentos
Fig. 34.1 Tipos celulares del sistema nervioso. BHE: barrera hematoencefálica.
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Fig. 34.2 Formación del líquido cefaloraquídeo (LCR). El LCR se forma por el paso selectivo de moléculas desde los vasos sanguíneos hasta el espacio 
ventricular, gracias a la presencia de transportadores específicos en los ependimocitos que tapizan las cavidades cerebrales y el canal central medular.
Fig. 34.3 Paso de sustancias a través de la barrera hematoencefálica. El paso de moléculas hidrofílicas a través del endotelio que forma parte de 
la barrera hematoencefálica se lleva a cabo por transcitosis, a través de receptores específicos. Aproximadamente el 90% de este endotelio está rodeado 
por prolongaciones de astrocitos que actúan también como barrera física. Por debajo de los astrocitos, la lámina basal dificulta el paso de sustancias 
iónicas y polares. Las moléculas hidrófobas, que pueden atravesar la barrera por difusión, son bombeadas de nuevo a la sangre por diferentes trans-
portadores. Entre éstos se encuentran las glucoproteínas P y miembros de la familia de transportadores tipo ABC de resistencia múltiple a sustancias 
que utilizan ATP, o los transportadores de cationes y aniones orgánicos a favor de gradiente de concentración.
476 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
hecho, la alteración de la regulación de unidad neurovascular se 
ha asociado a patologías del sistema nervioso, por lo que podría 
ser una diana en la intervención terapéutica.
El endotelio especializado está unido entre sí por uniones 
estrechas que impiden el paso de moléculas entre las células, por 
lo que el paso queda limitado a los mecanismos de transcitosis. 
Además, rodeando los capilares se localizan prolongaciones 
de los astrocitos que además de funcionar como barrera física 
liberan factores que mantienen las uniones estrechas entre las 
células endoteliales. La lámina basal que se localiza por debajo 
de los astrocitos proporciona, gracias a su composición (v. 
cap. 31), otro mecanismo de protección dificultando el paso de 
sustancias iónicas y polares. Otro tipo celular que forma parte 
de la barrera hematoencefálica son los pericitos, los cuales 
intervienen en la regulación de la barrera hematoencefálica 
mediante la liberación paracrina de factores de crecimiento 
como la angiotensina I, TGF-b (Transforming Growth Factor 
b), VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) o bFGF (basic Fi­
broblast Growth Factor). La relación de pericitos en los capilares 
del sistema nervioso es muy superior a la de otros tejidos, lo 
que sugiere que desempeñan un papel muy importante en el 
mantenimiento funcional de la barrera hematoencefálica.
Las moléculas hidrófobas que penetran por difusión en el in-
terior de las células endoteliales desde la sangre son bombeadas 
de nuevo a la sangre por diferentes transportadores (fig. 34.3).
34.4. PECULIARIDADES 
METABÓLICAS DEL SISTEMA 
NERVIOSO
El SNC tiene unas necesidades energéticas y metabólicas que 
obviamente son una prioridad, ya que cuando no se alcanzan 
esos requerimientos el organismo no funciona. En este sentido 
cabe señalar que, aunque el cerebro apenas supone el 2% del peso 
del organismo y es sólo una parte del SNC, en reposo consume 
cerca del 20% del oxígeno y el 60% de la glucosa, lo que equivale 
a unos 120 g de glucosa diarios. Esta elevada demanda energé-
tica se deriva de la necesidad de sintetizar ATP para mantener 
los potenciales de membrana necesarios para la génesis y la 
propagación de los potenciales de acción, y en definitiva el man-
tenimiento de los flujos de información en forma de impulsos 
nerviosos. Además de la cantidad de energía, hay que señalar 
otras exigencias del cerebro, como son el tipo de combustible y 
la forma de utilizarlo. Salvo en situaciones de ayuno prolongado, 
en las que también puede consumir cuerpos cetónicos, el cere-
bro sólo consume glucosa y de forma aerobia. Al carecer de 
cantidades significativas de sustratos energéticos de reserva 
tales como glucógeno o triacilgliceroles, el cerebro requiere un 
aporte exógeno y continuo de glucosa y oxígeno. Si los niveles 
de glucemia descienden por debajo de 30-40 mg/dl, se afecta 
la función cerebral y hay pérdida de consciencia. Cualquier 
fallo en el suministro tanto de glucosa como de oxígeno, como 
ocurre en una parada cardiorrespiratoria o en un accidente cere-
brovascular, puede causar en muy poco tiempo muerte neuronal 
y, en consecuencia, daños cerebrales irreversibles.
Además, el sistema nervioso tiene otras peculiaridades me-
tabólicas de interés, derivadas de su estructura y función, como 
son la síntesis de los neurotransmisores o de lípidos que forman 
parte de las membranas en general y de algunas tan caracterís-
ticas como la mielina que rodea los axones. Aunque el SNC puede 
captar ácidos grasos esenciales como el linoleico y el a-linolénico, 
la barrera hematoencefálica impide el paso de ácidos grasos 
no esenciales. Esto exige que el cerebro tenga que sintetizarlos 
continuamente, además de sintetizar fosfolípidos, esfingolípidos, 
plasmalógenos y colesterol que son imprescindibles para las mem-
branas y las funciones neurológicas. Esta necesidad no sólo afecta 
a las neuronas, sino a todas las células del sistema nervioso.
Las células de Schwann y los oligodendrocitos son las células 
responsables de la mielinización. La mielina es una estructura 
que consiste en una envoltura formada por muchas capas de 
membrana. Su función podría asimilarse a la del aislamiento 
plástico de los cables eléctricos que evitan la conducción en sen-
tido radial y favorecen la conducción en el sentido longitudinal 
del axón. Aunque la estructura básica de la mielina es una bicapa 
lipídica similar a la membrana plasmática, su composición es 
distinta, presentando un mayor contenido de lípidos en general, 
de los que los cerebrósidos llegan a ser del orden del 15%. Ade-
más, presenta un mayor porcentaje de ácidos grasos de cadena 
larga que permiten un mayor empaquetamiento de la estructura 
a través de interacciones hidrofóbicas. La composición proteica 
de la mielina también presenta diferencias respecto a otras es-
tructuras de membrana. Su participación porcentual es más 
baja, próxima al 30%, pero presenta proteínas características de 
la misma, como la familia de las proteínas básicas de la mielina 
(MBP) y la proteína proteolípido (PLP) en el SNC, o la proteína 
Po en el sistema nervioso periférico. Las MBP y PLP constituyen 
del orden del 75% de la totalidad de las proteínas de la mielina en 
el SNC y la proteína Po el 50% en el sistema nervioso periférico. 
Estas proteínas tienen un papel muy importante para mantener 
la estructura de la mielina mediante interacciones entre ellas, 
y entre ellas y la bicapa lipídica. La importancia de la mielini-
zación se pone de manifiesto en el caso de las enfermedades 
desmielinizantes como la esclerosis múltiple, que cursa con 
alteraciones neurológicas, y en la que la desmielinización tiene 
al parecer un origen autoinmune. La pérdida de mielina hace 
que la conducción de los potenciales de acción sea más lenta, 
lo que genera una pérdida de la coordinación motora.
La importancia del metabolismo de lípidos en el SNC tam-
bién se pone de manifiesto en enfermedades como el síndrome 
de Zellweger, un trastorno autosómico recesivo en el que, al 
existir un déficit de peroxisomas, además de estar impedida la 
degradación de ácidos grasos de cadena larga, también hay un 
déficit en la síntesis de plasmalógenos, lo que ocasiona daños 
cerebrales. En la enfermedad de Tay-Sachs, un defecto en la 
b-N-acetilgalactosaminasa o b-hexosaminidasa (v. cap.15) 
provoca el acúmulo de gangliósidos que no se degradan en 
los lisosomas, de modo que las neuronas se hinchan y causan 
retraso psicomotor y ceguera.
34.5. TRANSMISIÓN SINÁPTICA
El hecho de que la información nerviosa se transmite en forma 
de impulsos eléctricos hizo que durante mucho tiempo se pen-
sara que la información que pasa de una neurona a otra fuera 
de naturaleza eléctrica. A finales del siglo xix se postuló la 
existencia de la naturaleza química de la transmisión sináptica 
y fue definitivamente demostrada por el fisiólogo austriaco Otto 
Loewi en 1921 en un clásico, elegante y sencillo experimento, en 
el cual se describió el primer neurotransmisor, la acetilcolina, 
al cual se denominó vagustoff (fig. e34-1).
Actualmente se considera que existen dos formas de trans-
misión sináptica: una química y otra eléctrica. En las sinapsis 
químicas existe un espacio denominado hendidura sináptica 
que separa físicamente a las dos neuronas (presináptica y post-
sináptica) (fig. 34.4A), mientras que en las sinapsis eléctricas las 
neuronas están en íntimo contacto (fig. 34.4B).
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La sinapsis eléctrica se produce en unas regiones de contacto 
especializadas denominadas uniones comunicantes o canales 
intercelulares comunicantes. Estas zonas están formadas por 
unas estructuras proteicas complejas en forma de canal que 
conducen el flujo de corriente iónica entre las neuronas. Cada 
canal está formado por un par de hemicanales que entran en 
contacto con el espacio que separa las dos membranas celula-
res, de manera que se forma un puente continuo entre los dos 
citoplasmas. Cada hemicanal (conexón) está formado por seis 
subunidades proteicas idénticas, las conexinas, cada una de las 
cuales reconoce a los dominios extracelulares de la conexina 
yuxtapuesta que forma el otro conexón. Estos canales funcio-
nan como poros en contacto y su apertura está modulada por 
numerosos factores. La mayoría de ellos se cierran en respuesta 
a concentraciones elevadas de Ca2+ o a una disminución del 
pH, de manera que sería un mecanismo protector frente a las 
células lesionadas. También existen canales sensibles a voltaje 
o modulados por neurotransmisores. El mecanismo por el cual 
se produce el cierre o la apertura de estos canales es semejante 
al del diafragma de una cámara fotográfica.
En las sinapsis químicas no existe ninguna continuidad es-
tructural entre las neuronas, y además la hendidura sináptica, 
que es la zona de separación entre la neurona presináptica y 
postsináptica, suele ser algo más ancha que el espacio interce-
lular no sináptico adyacente. La transmisión química depende 
de la liberación de una sustancia química o neurotransmisor, 
que se une a unos receptores específicos de la membrana de la 
neurona postsináptica (fig. 34.5).
En la sinapsis eléctrica, al haber continuidad entre los dos 
citoplasmas, la transmisión de la información por corriente 
iónica puede ser bidireccional y además no existe retraso si-
náptico. Por el contrario, en la sinapsis química, la transmisión 
es unidireccional y, debido a que el neurotransmisor tiene que 
atravesar un espacio extracelular hasta alcanzar sus receptores 
específicos, se produce un retraso sináptico. Funcionalmente es-
to implica que la información que se transmite en las sinapsis 
eléctricas es mucho más rápida que la que ocurre en las sinap-
sis químicas.
34.6. SINAPSIS Y NEUROTRANSMISIÓN: 
SÍNTESIS, TRANSPORTE, 
ALMACENAMIENTO, LIBERACIÓN 
E INACTIVACIÓN
Aunque la descripción de los diferentes neurotransmisores se 
detalla más adelante, en general, se puede decir que los neuro-
transmisores que son moléculas pequeñas se sintetizan a partir 
de precursores y son transportados mediante transporte axonal 
anterógrado hasta el terminal sináptico junto con las enzimas res-
ponsables de su síntesis y degradación. Por tanto, en el terminal 
sináptico se encuentran todos los componentes necesarios para 
el reciclaje del neurotransmisor una vez que ha sido liberado 
(fig. 34.5). Las moléculas grandes o peptídicas son sintetizadas 
igual que cualquier otra proteína de la célula. Se sintetizan co-
mo prepropéptidos en el retículo endoplásmico rugoso, y por 
acción de peptidasas se transforman en propéptidos. Éstos son 
Fig. 34.4 Tipos de sinapsis. A. Sinapsis química. B. Sinapsis eléctrica.
Fig. 34.5 Síntesis y liberación de neurotransmisores. 1: Síntesis 
del neurotransmisor a partir de sus precursores. 2: Almacenamiento 
en vesículas. 3: Tráfico de la vesícula a la membrana. 4: Liberación del 
neurotransmisor por exocitosis a la hendidura sináptica por la llegada de 
potenciales de acción. 5: Unión del neurotransmisor a receptores en la 
membrana presináptica. 6: Unión del neurotransmisor a receptores en 
la membrana postsináptica. 7: Respuesta postsináptica, que se puede mi-
metizar mediante la administración exógena del neurotransmisor o de un 
agonista. 8: Eliminación del neurotransmisor de la hendidura por mecanis-
mos enzimáticos. 9: Eliminación del neurotransmisor de la hendidura por 
recaptación. 10: Degradación del neurotransmisor por enzimas específicas.
478 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
empaquetados en vesículas junto con la enzima convertidora 
responsable de transformarlos en péptidos activos y son transpor-
tados mediante transporte axonal anterógrado hasta el terminal.
La liberación del neurotransmisor a la hendidura sináptica 
es un proceso altamente regulado que depende de la concen-
tración intracelular de Ca2+. Cuando el potencial de acción 
llega al terminal axónico provoca la apertura de canales de 
Ca2+ dependientes de voltaje, por lo que aumenta bruscamente 
el contenido de Ca2+ intracelular, poniéndose así en marcha el 
mecanismo de exocitosis (fig. 34.5).
Una vez que se libera el contenido de las vesículas a la hen-
didura sináptica, éstas son recicladas para rellenarse de nuevo 
de neurotransmisor, o se fusionan con endosomas y regresan 
hacia el soma celular (fig. 34.6). El transporte axonal de las 
Fig. 34.6 Ciclo de las vesículas sinápticas. 1: Tras sintetizarse, los neurotransmisores son captados por vesículas, a través de transportadores específicos 
localizados en la membrana de estos orgánulos, gracias a un gradiente de pH establecido por una bomba de protones dependiente de ATP. 2: Debido 
a la despolarización se abren canales de Ca2+ sensibles a voltaje, aumentando el Ca2+ en el terminal sináptico. El Ca2+ activa a una quinasa dependiente 
de calmodulina que fosforila, con gasto de ATP, a la sinapsina, una proteína que ancla la vesícula sináptica a los filamentos de actina del citoesqueleto. 
La fosforilación de sinapsina permite que la vesícula se libere de su unión a los filamentos de actina. Esta liberación es reversible y en ella interviene la 
fosfatasa calcineurina. 3: Una vez que la vesícula se ha liberado, está en condiciones de continuar su tráfico hacia la membrana presináptica. a: En un 
primer estadio se produce el anclaje de la vesícula a la membrana presináptica, proceso en el que participan las proteínas Rab y el complejo sintaxina-
SNAP25 con VAMP. El anclaje de la vesícula se produce en zonas de membrana próximas a la localización de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. 
b: Reorganización, no bien conocida, de las moléculas integrantes de las membranas que se ha denominado habilitación y sin la cual ni se produce el 
poro de fusión ni la liberación del neurotransmisor. c: Formación del poro de fusión. En este proceso interviene la sinaptotagmina como molécula sensora 
de Ca2+. d: Una vez formado el complejo de fusión se libera el neurotransmisor. e: El complejo formado por SNAP-25-sintaxina y VAMP es muy estable, 
y para que se produzca un reciclado eficaz de la vesícula es necesario que se desensamblen estas proteínas, para lo cual intervienen los factores solublesNSF y SNAP, que se unen al complejo a expensas de la hidrólisis de ATP. f: Para el reciclaje de la vesícula se recubre de clatrina. g: A continuación, por 
medio de la dinamina, una GTPasa, se produce un estrangulamiento de esa zona de la membrana separándose de ella la vesícula, proceso en el que 
participa una fosfoinosítido fosfatasa, la sinaptojanina. h: La vesícula pierde su revestimiento de clatrina. Aunque está establecido que cuando se estimula 
un terminal sináptico se libera todo el contenido de la vesícula, en algunas ocasiones esto no ocurre. Se ha descrito un mecanismo denominado “besar 
y correr” mediante el cual la vesícula liberaría parte del contenido de neurotransmisor a través de un pequeño poro, sin fusionarse completamente con 
la membrana. Este mecanismo tiene la ventaja de que el reciclado de la vesícula es mucho más rápido, ya que no necesita recubrirse de clatrina para su 
internalización. El papel fisiológico de este nuevo mecanismo no está bien definido.
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vesículas se realiza a través de los microtúbulos mediante pro-
teínas motoras. En el terminal sináptico hay vesículas alejadas 
de la membrana plasmática (vesículas de reserva), vesículas que 
están en contacto con una zona concreta de la membrana o zona 
activa (vesículas ancladas) y otras vesículas situadas entre ambas 
(vesículas en tránsito). Por tanto, como se representa y describe 
en detalle en la figura 34.6, las vesículas sinápticas siguen una 
serie de pasos que se pueden dividir en:
j Captación del neurotransmisor por la vesícula, gracias a 
un gradiente de pH y con gasto de ATP.
j Translocación hacia la membrana presináptica dependiente 
de Ca2+-calmodulina.
j Tráfico de la vesícula. En un primer estadio se produce el 
anclaje de la vesícula a la membrana presináptica en zonas 
de membrana próximas a la localización de canales de calcio 
dependientes de voltaje. Una vez formado el complejo de 
fusión se libera el neurotransmisor, y posteriormente se 
produce el reciclaje de la vesícula, para lo cual se recubre 
de moléculas de clatrina. En la liberación de neurotrans-
misores participan diferentes moléculas localizadas en las 
membranas celulares, de algunas de las cuales la función es 
aún poco conocida. En general se puede decir que hay una 
serie de factores o moléculas de la membrana vesicular deno-
minados v-SNARE (soluble NSF­ N­Ethylmaleimide Sensitive 
Fusion Proteins­Attachment Protein) que interaccionan con 
los factores denominados t-SNARE localizados en la zona 
activa y con la intervención de otros factores solubles que 
se encuentran libres en el citoplasma del botón sináptico 
(fig. 34.6). Entre los factores vesiculares (v-SNARE) mejor 
estudiados se encuentran la sinaptofisina, sinaptobrevina o 
VAMP, sinaptotagmina y las proteínas Rab, que son GTPasas, 
y parecen estar implicadas en el movimiento de las vesículas 
en el interior de la célula y también en el desplazamiento en 
el interior del terminal sináptico. Entre los factores de la 
membrana presináptica (t-SNARE) se encuentran la sinta-
xina y la SNAP-25. Los factores solubles mejor estudiados 
son el NSF o proteína de fusión sensible a N-etilmaleimida 
y la proteína de unión a NSF que se denomina casualmente 
SNAP, aunque no está relacionada con SNAP-25.
La importancia fisiológica de estas proteínas queda reflejada 
en que son las dianas moleculares de algunas toxinas que in-
terfieren con la liberación de neurotransmisores. En concreto, 
la sinaptobrevina o VAMP es la diana de la toxina tetánica. La 
SNAP-25 y la sintaxina son las dianas de diferentes serotipos 
de la toxina botulínica (fig. 34.7).
Una vez que el neurotransmisor se libera en la hendidura 
sináptica, además de actuar sobre receptores específicos en la 
membrana postsináptica, puede actuar sobre receptores presi-
nápticos o autorreceptores modulando así su propia liberación. 
Además, los neurotransmisores pueden ser recaptados a través 
de transportadores localizados bien en el propio terminal si-
náptico o en las células gliales que se localizan alrededor de las 
sinapsis. Por último, el neurotransmisor puede ser degradado 
por enzimas específicas localizadas en la hendidura sináptica o 
bien difundir por el espacio extracelular (fig. 34.5).
Los neurotransmisores actúan sobre receptores que son 
fundamentalmente de dos tipos: receptores inotrópicos, que 
son canales iónicos, o receptores metabotrópicos que utilizan 
mecanismos de transducción que implican la activación de 
cascadas de señalización celular (v. cap. 29). Los primeros, al 
abrirse o cerrarse, varían el potencial de membrana. Los se-
gundos generan segundos mensajeros, como el AMPc, en el 
interior celular que pueden regular la actividad de distintas 
proteínas e incluso canales (v. cap. 29). Un neurotransmisor 
puede tener más de un receptor con el que puede interactuar, 
lo que genera una mayor variedad de respuestas. Los receptores, 
en general reciben el mismo nombre de sus agonistas naturales. 
No obstante, el continuo descubrimiento de nuevos receptores, 
incluso para el mismo agonista natural, ha hecho imprescindible 
una clasificación y nomenclatura de los mismos. La IUPHAR 
(International Union of Basic and Clinical Pharmacology; http://
www.iuphar-db.org/; Database of Receptors and Ion Channels), 
es el organismo internacional que se encarga de su clasificación 
y nomenclatura.
Como se muestra en la figura 34.8, es posible actuar farma-
cológicamente favoreciendo (efecto agonista) o interfiriendo 
(efecto antagonista) en la respuesta de los neurotransmisores, 
desde su síntesis hasta su unión a receptores específicos.
34.7. NEUROTRANSMISORES
Clásicamente, como se muestra en la figura 34.6, un neurotrans-
misor es una molécula que se sintetiza, se transporta y almacena 
en vesículas en el terminal presináptico. Tras el estímulo corres-
pondiente, es decir, tras la llegada de un potencial de acción, 
el neurotransmisor se libera a la hendidura sináptica y actúa 
sobre un receptor en la neurona postsináptica, produciendo 
en ésta una respuesta. Actualmente este concepto se ha am-
pliado, ya que existen moléculas que actúan como mensajeros 
en el sistema nervioso pero no encajan en este perfil clásico de 
neurotransmisor. Tal es el caso del óxido nítrico (NO), que es un 
gas que difunde desde la neurona donde se origina a otra sobre 
la que actúa, pero sin liberarse a la sinapsis desde vesículas.
Fig. 34.7 Proteínas implicadas en el anclaje de las vesículas si-
nápticas con la membrana, y su inhibición por toxinas. La sinapto-
brevina (VAMP), la sintaxina y SNAP-25 son capaces de formar una unidad 
funcional mínima que media la fusión de las dos membranas. Algunas de 
estas proteínas son diana de neurotoxinas que bloquean la liberación 
de neurotransmisores.
480 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
Otras moléculas que no han encajado inicialmente en el 
concepto de neurotransmisor han sido algunos neuropéptidos, 
a los que se ha catalogado como neuromoduladores. De acuerdo 
con el principio de Dale, en un terminal presináptico de una 
neurona se libera un mismo tipo de neurotransmisor. En este 
sentido, se habla de neuronas gabaérgicas, glutaminérgicas, 
colinérgicas, dopaminérgicas, etc., dependiendo del neurotrans-
misor que liberen. Hoy en día está demostrado que muchos 
neuropéptidos funcionan como neurotransmisores clásicos 
que se liberan en la sinapsis y que generan potenciales estimu-
latorios o inhibitorios en las neuronas postsinápticas a través 
de receptores específicos. No obstante, algunos neuropéptidos 
podrían modular la transmisión sináptica de otros neurotrans-
misores y de ahí también el nombre de neuromoduladores.
Las células de la glía tienen un papel activo en la neuro-
transmisión, ya que poseen receptores y transportadores para 
los neurotransmisores. Además defacilitar los precursores a las 
neuronas para que sinteticen los neurotransmisores, los astrocitos 
también pueden sintetizar moléculas que actúan como neuro-
transmisores, neuromoduladores e incluso liberar cofactores que 
pueden modular la respuesta de los receptores postsinápticos.
34.7.1. Clasificación
Los neurotransmisores se clasifican utilizando más de un 
criterio. Atendiendo a la naturaleza de la respuesta que ge-
neran, los neurotransmisores se pueden clasificar como 
excitatorios o inhibitorios, según que induzcan la génesis de 
potenciales estimulatorios (despolarización) o inhibitorios 
(hiperpolarización) en la membrana postsináptica. En general, 
mientras que en las despolarizaciones los neurotransmisores 
abren canales que permiten la entrada de cationes y/o la salida 
de aniones, en las hiperpolarizaciones, los neurotransmisores 
abren canales que permiten la entrada de aniones y/o la salida de 
cationes (v. cap. 29). Una neurona puede recibir estímulos tanto 
de naturaleza excitatoria como inhibitoria de forma simultánea 
o secuencial. La suma espacial y/o temporal de los potenciales 
excitatorios e inhibitorios generados determinará si la mem-
brana alcanza una despolarización suficiente, o potencial umbral 
excitatorio, para que se genere el potencial de acción. Una vez 
generado el potencial de acción, éste se propaga hasta el terminal 
sináptico para que se produzca la liberación de neurotransmisor 
y, finalmente, provocar una respuesta en otra neurona. El hecho 
de que existan neurotransmisores con capacidad tanto para ex-
citar como para inhibir neuronas, dependiendo del receptor que 
éstas expresen, hace que este criterio no tenga un valor absoluto. 
Quizás habría que quedarse con la idea de que excitatorio e inhi-
bitorio son calificativos aplicables a los neurotransmisores pero 
en un contexto determinado que incluya al receptor utilizado.
Otro criterio clásico de clasificación de neurotransmisores 
consiste en dividir a los neurotransmisores de acuerdo a su 
naturaleza química. Esta clasificación deja en solitario a neuro-
transmisores como la acetilcolina y es frecuente ver clasifica-
ciones de neurotransmisores en las que se mezclan los criterios 
Fig. 34.8 Mecanismos de acción farmacológica en la neurotransmisión. Efectos de diversos agonistas y antagonistas en las distintas fases de la 
transmisión sináptica.
Capítulo 34 Bioquímica del sistema nervioso y bases moleculares de la transmisión sináptica 481
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de naturaleza química con otros de naturaleza farmacológica 
que atienden a la mayor o menor afinidad de ciertos agonistas 
o antagonistas para desplazar al neurotransmisor en su unión al 
receptor. Éste puede ser el caso de la categoría de los opiáceos, 
que pese a tener naturaleza peptídica, han adoptado ese nombre 
porque su acción ha sido mimetizada por derivados del opio, 
que se hace extensible también a sus receptores, de los que son 
agonistas. Otro ejemplo similar es el de los cannabinoides, neuro-
transmisores que desde el punto de vista químico son derivados 
lipídicos, pero cuya acción es mimetizada por el principio activo 
de la marihuana, que funciona como agonista de su receptor, al 
que también se aplica la misma nomenclatura. En el caso de los 
neuropéptidos, la diversidad de tamaño y funciones han generado 
subclasificaciones que además de incluir criterios farmacológicos, 
también incluyen criterios funcionales, como puede ser el caso 
de los denominados péptidos gastrointestinales. En ocasiones, 
una primera clasificación de neurotransmisores los distingue 
en función de su peso molecular. Por último, otro criterio de 
clasificación de los neurotransmisores es el que hace referencia a 
la rapidez de la respuesta, dividiéndolos en los de acción rápida y 
los de acción lenta. Los primeros suelen ser moléculas pequeñas 
que actúan a través de receptores de tipo ionotrópicos mien-
tras que los segundos, bien moléculas de tamaño pequeño o 
grande, lo hacen a través de receptores de tipo metabotrópico. 
La clasificación del cuadro 34.1, que combina criterios químicos, 
farmacológicos y funcionales pretende dar una visión global de 
los principales grupos de neurotransmisores.
34.7.2. Principales neurotransmisores
Un aspecto importante a la hora de contemplar la síntesis y 
la función de neurotransmisores es el papel precursor de los 
aminoácidos. Los aminoácidos, además de ser los pilares para 
la síntesis de péptidos y proteínas, también son precursores 
metabólicos de varios neurotransmisores, como serotonina o 
adrenalina. Es más, determinados aminoácidos, como el gluta-
mato o la glicina, también funcionan como neurotransmisores.
Otro aspecto importante, especialmente en el caso de la sínte-
sis de algunos neurotransmisores, como glutamato o GABA, con-
siste en la necesaria colaboración entre distintos tipos de células 
para su síntesis. Esto, como veremos a continuación, se deriva de 
la expresión diferencial de las enzimas que participan en la síntesis 
de estos neurotransmisores en los diferentes tipos celulares.
34.7.2.1. Acetilcolina
La acetilcolina se sintetiza por la acción de la colina­acetiltransferasa 
que incorpora el grupo acetilo del acetil-CoA a la colina (fig. 34.9) 
captada del medio mediante transporte activo. La acetilcolina 
liberada a la sinapsis puede unirse a dos tipos de receptores que, 
de acuerdo a un criterio farmacológico, se dividen en nicotínicos 
(se activan por nicotina que actúa como agonista) y muscaríni-
cos (se bloquean por muscarina, sustancia presente en algunos 
hongos). El exceso de acetilcolina en la sinapsis es inactivado por 
la acetilcolinesterasa.
Los receptores muscarínicos consisten en un único péptido 
con siete dominios transmembrana acoplado a proteínas G 
que, a su vez, regulan la apertura de canales de K+. Depen-
diendo del órgano diana, los canales se abren provocando 
hiperpolarización, como en el caso de la inervación autónoma 
del corazón, que disminuye la frecuencia cardíaca, o se cierran 
provocando despolarización, como en el caso de la inervación 
de la musculatura lisa del estómago, donde promueven su 
contracción.
El receptor nicotínico consiste en un canal constituido por 
cinco subunidades polipeptídicas, y la unión de la acetilcolina 
regula la apertura del mismo permitiendo la entrada de Na+ 
y la salida de K+. El predominio de la entrada de Na+ sobre la 
salida de K+, debido al mayor gradiente electroquímico del 
Na+, tiene un efecto despolarizante. La acetilcolina se libera, 
entre otros, en las sinapsis que forman las neuronas motoras 
con la musculatura esquelética, lo que explica la acción de 
algunos tóxicos. Por ejemplo, el curare, un veneno extraído 
de un árbol, que era empleado por tribus sudamericanas para 
impregnar sus dardos y producir la parálisis de sus presas 
de caza, bloquea la unión de la acetilcolina a los receptores 
nicotínicos. La inhibición de la degradación de la acetilcolina 
puede ser útil en el caso de algunas enfermedades, como la 
Cuadro 34.1 Clasificación de los principales 
neurotransmisores, en función de su naturaleza 
química o del efecto farmacológico o funcional
Naturaleza química
n Éster
n Acetilcolina
n Aminas
n Noradrenalina
n Adrenalina
n Dopamina
n Serotonina
n Histamina
n Aminoácidos
n Glutamato
n GABA
n Glicina
n Aspartato
n Purinas
n Adenosina
n ATP
n Gases
n Óxido nítrico (NO)
n Monóxido de carbono (CO)
n Péptidos
Efecto farmacológico o funcional
Péptidos
n Opioides
n Encefalinas
n Endorfinas
n Factores liberadores hipotalámicos
n Tiroliberina (TRH)
n Somatoliberina (GHRH)
n Gonadoliberina (GnRH)
n Péptidos cerebrointestinales
n Sustancia P
n Colecistoquinina (CCK)
n Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
n Péptidos hipofisarios
n Vasopresina
n Oxitocina
n Corticotropina (ACTH)
n a-melanotropina (a-MSH)
Lípidos
n Cannabinoides
482 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
miastenia gravis, en la que hay una disminuciónde los receptores 
de acetilcolina en el músculo.
La acetilcolina es el neurotransmisor utilizado por la ma-
yoría de los nervios parasimpáticos que inervan los distintos 
órganos. En el SNC, la acetilcolina también se utiliza por un 
gran número de neuronas denominadas colinérgicas. Preci-
samente, la pérdida de este tipo de neuronas se asocia con 
la enfermedad de Alzheimer, y uno de los tratamientos más 
habituales es la utilización de inhibidores de la acetilcolines­
terasa, como tacrina, donepezilo, rivastigmina o galantamina, 
para intentar potenciar la neurotransmisión colinérgica.
34.7.2.2. Aminas biógenas
Las aminas o monoaminas forman un grupo de neurotrans-
misores que incluye a las catecolaminas (dopamina, adrenalina 
y noradrenalina), la serotonina y la histamina, y cuya síntesis 
utiliza aminoácidos como precursores.
El primer paso y limitante en la síntesis de catecolaminas 
(fig. 34.10A) consiste en la transformación de la tirosina en 
dihidroxifenil alanina (L-Dopa) por la acción de la tirosina 
hidroxilasa, que utiliza tetrahidrobiopterina como cofactor 
convirtiéndose en dihidrobiopterina, cuyo reciclaje, a su vez, 
requiere el concurso de la dihidrobiopterina reductasa. La L-Dopa 
se convierte en dopamina por la acción de la descarboxilasa de 
aminoácidos aromáticos, que utiliza fosfato de piridoxal (vita-
mina B6) como cofactor. En las neuronas noradrenérgicas, la ex-
presión de la dopamina b­hidroxilasa permite la transformación 
de la dopamina en un paso que utiliza ascorbato como reductor. 
Finalmente, la adrenalina se sintetiza a partir de la noradrenali-
na por la acción de la feniletanolamina N­metiltransferasa, que 
utiliza S-adenosil metionina como donador del grupo metilo, lo 
que explica la necesidad de vitamina B12 y folato para su síntesis 
(fig. 34.10). La síntesis de adrenalina tiene lugar únicamente en 
la médula suprarrenal y algunas neuronas.
La inactivación de las catecolaminas se produce por recapta-
ción presináptica y por degradación enzimática, que puede ocurrir 
tanto en las terminales presinápticas como en células de glía o cé-
lulas endoteliales. La degradación enzimática de las catecolaminas 
(fig. 34.11), al igual que la de la serotonina (fig. 34.12A), puede 
empezar por la desaminación oxidativa del carbono que tiene 
el grupo amino, reacción catalizada por la monoaminooxidasa 
(MAO) o por metilación de un grupo hidroxilo en meta respecto 
a la cadena de carbonos del grupo catecol, catalizada por la catecol­
O­metiltransferasa (COMT). Existen dos isoformas de la MAO: 
la MAO-A, que desamina preferentemente a la adrenalina y a la 
serotonina; y la MAO-B, que desamina varias feniletanolaminas. 
Como se aprecia en la figura 34.11, la degradación de cualquier 
catecolamina puede comenzar indistintamente por cada una de las 
dos reacciones, dando lugar a diversos productos de degradación. 
En cualquier caso, para la dopamina, el producto final es el ácido 
homovanílico (HVA), y en el caso de adrenalina y noradrenalina 
es el ácido vanililmandélico (VMA). Estos compuestos tienen 
importancia clínica, ya que un aumento del VMA en el LCR o la 
orina es un marcador diagnóstico del feocromocitoma, un tumor 
de la médula suprarrenal. Por otro lado, los niveles de HVA en 
LCR, indicadores de la degradación de dopamina, disminuyen 
en enfermos de Parkinson.
La síntesis de serotonina utiliza el triptófano como precur-
sor, el cual es hidroxilado a 5-hidroxitriptófano por la triptófano 
hidroxilasa, una enzima muy similar a la tirosina hidroxilasa. 
La descarboxilación del 5-hidroxitriptófano por la acción de la 
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos produce serotonina 
(fig. 34.10B). La degradación de la serotonina transcurre ex-
clusivamente a través de la acción de la MAO-A, dando como 
producto final el ácido 5-hidroxiindol acético (fig. 34.12A).
La histamina se sintetiza por la acción de la histidina des­
carboxilasa, que utiliza fosfato de piridoxal como cofactor 
(fig. 34.10C). La histamina liberada a la sinapsis puede ser 
capturada por la glía, que expresa un transportador de his-
tamina. Su degradación se produce por metilación y posterior 
oxidación por la MAO-B para dar ácido metil imidazol acético 
(fig. 34.12B). La histamina actúa en el cerebro como neuro-
transmisor excitatorio, pero también funciona como molé-
cula mensajera en otros tejidos periféricos. Por ejemplo, su 
liberación por los mastocitos media los efectos de la respuesta 
alérgica causando vasodilatación y broncoconstricción. Los 
antihistamínicos que atraviesan la barrera hematoencefálica, 
al bloquear la acción del neurotransmisor son los responsables 
de la somnolencia que provocan estos fármacos.
34.7.2.3. Aminoácidos
Este grupo de neurotransmisores es el más numeroso del SNC 
y en él se incluyen glutamato, glicina y GABA. Aunque el resto 
son aminoácidos no esenciales de los denominados protei-
nogénicos, las síntesis de glutamato y GABA en las neuronas 
glutamaérgicas y gabaérgicas respectivamente, plantea un 
problema de compartimentación intercelular. Como se puede 
apreciar en la figura 34.13, ambos tipos de neuronas utilizan 
glutamina para la síntesis de glutamato y GABA, pero la glu-
tamina proviene de las células de la glía, dado que expresan la 
glutamina sintetasa. El papel de la glía no se limita a la síntesis 
de glutamina, sino que también participa en la recaptación de 
ambos neurotransmisores que se reciclan en estas células.
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abun-
dante del SNC y se encuentra en prácticamente la mitad de las 
Fig. 34.9 Síntesis y degradación de acetilcolina. En la figura se indica 
cómo el gas sarín, también conocido como gas nervioso, al inhibir a 
la acetilcolinesterasa, evita la degradación del neurotransmisor, lo que 
prolonga su acción en la unión neuromuscular provocando una parálisis 
espástica que conduce a la muerte.
Capítulo 34 Bioquímica del sistema nervioso y bases moleculares de la transmisión sináptica 483
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neuronas. El glutamato se puede unir a dos grandes familias de 
receptores de glutamato: inotrópicos y metabotrópicos. Los re-
ceptores inotrópicos de glutamato se dividen, a su vez, de acuer-
do a un criterio farmacológico, en receptores de tipo NMDA 
(n-metil D-aspartato), AMPA (ácido a amino 3-hidroxi 5-metil 
4-isoxazolpropiónico) y Kainato, por ser estos compuestos los 
agonistas farmacológicos que los activan de forma preferente 
en cada caso. En general, el glutamato actúa sobre los canales 
de los receptores inotrópicos abriendo canales de Na+ y Ca2+, 
provocando la despolarización de la neurona postsináptica. 
La estimulación de receptores de glutamato está implicada 
en el aumento del Ca2+ intracelular que conduce a la muerte 
celular en situaciones de isquemia que producen daños cere-
brales irreversibles. Los receptores metabotrópicos de glutamato 
son proteínas con siete dominios transmembrana acoplados a 
proteínas G (v. cap.29). Existen al menos ocho que se pueden 
clasificar de acuerdo a la secuencia, farmacología y al efector 
que modulan. Así, los receptores mGluR1 y mGluR5 (tipo I), 
activan la fosfolipasa C; los mGluR2, mGluR3 (tipo II), y los 
mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 (tipo III) inhiben la 
adenilato ciclasa; además, el mGluR6 se encuentra acoplado 
a la activación de la fosfodiesterasa de GMPc. Todos estos 
receptores parecen mediar acciones lentas de glutamato, tales 
como la potenciación a largo plazo (LTP) de la sinapsis, y por 
consiguiente pueden desempeñar un papel importante en los 
fenómenos de plasticidad, aprendizaje y memoria.
El GABA (ácido g-aminobutírico) se sintetiza en las 
neuronas a partir de la glutamina, que tras transformarse en 
glutamato lo hace a GABA por la acción de la glutamato des­
carboxilasa (fig. 34.13). El GABA liberado en la sinapsis puede 
actuar a través de receptores inotrópicos (GABARA), abriendo 
canales de Cl– e hiperpolarizando la membranapostsináptica, y 
por lo tanto, con un carácter inhibitorio, o a través de receptores 
metabotrópicos (GABARB, C). Estos receptores pertenecen al 
grupo de los acoplados a proteínas G (v. cap. 29), que a través 
de sus efectores inhibe la entrada de Ca2+ a nivel presinápico, 
lo que en definitiva produce inhibición de la liberación de 
neurotransmisores en ese terminal. El GABA está presente en 
Fig. 34.10 Síntesis de aminas biógenas. A. Catecolaminas. B. Serotonina. C. Histamina.
484 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
gran parte del encéfalo y presenta su mayor abundancia en el 
cerebelo, donde se localiza en las células de Purkinje. El GABA 
se degrada a succinato por la acción de la GABA glutamato 
transaminasa, que lo transforma en semialdehído succínico, 
el cual, por la semialdehído succínico deshidrogenasa, se trans-
forma en succinato (fig. 34.13).
La glicina, otro aminoácido neurotransmisor, se sintetiza 
por la acción de la serina hidroximetiltransferasa, una enzima 
mitocondrial que transforma la serina en glicina. Este neuro-
transmisor regula la apertura de canales de Cl– constituidos 
por cinco subunidades polipeptídicas, lo que provoca la hiper-
polarización de la membrana y, por lo tanto, tiene un carácter 
inhibitorio. La glicina inhibe la descarga de las motoneuronas 
en la médula espinal. La importancia de las acciones inhibidoras 
de la glicina se pone de manifiesto por los efectos de la estricni-
na, un potente veneno que actúa como antagonista de glicina, 
provocando la muerte al producir una parálisis espástica.
34.7.2.4. Derivados purínicos
La adenosina, el ATP y el ADP también reúnen las caracterís-
ticas clásicas de los neurotransmisores. La adenosina actúa 
a través de los receptores de tipo P1 que están acoplados a 
proteínas G. El subtipo A1 inhibe a la adenilato ciclasa, mien-
tras que los A2a y A2b la estimulan. El ATP y el ADP se unen a 
receptores de tipo P2. Esta familia de receptores es muy amplia 
y a su vez se ha subdividido en P2X, que son canales iónicos y 
en P2Y, que son receptores de siete dominios transmembrana 
acoplados a proteínas G. Cada una de estas subfamilias a su vez 
se subdivide atendiendo a criterios estructurales basados en la 
secuencia y a criterios farmacológicos.
34.7.2.5. Neuropéptidos
Esta familia de neurotransmisores, heterogénea en cuanto a su 
tamaño y función, es bastante amplia, ya que se ha descrito la 
existencia de casi un centenar. Algunos de estos neuropéptidos, 
como la colecistoquinina, también se encuentran fuera del SNC, 
donde pueden funcionar como hormonas secretadas por el 
aparato digestivo o determinadas glándulas. Atendiendo a sus 
funciones, estructura o farmacología, algunos neuropéptidos 
se han podido agrupar en familias, llegando a establecerse has-
ta subclasificaciones dentro de las mismas (cuadro 34.1). Un 
ejemplo de clasificación con criterios farmacológicos lo cons-
tituye la familia de los opiáceos. Aunque el uso del opio como 
analgésico se conoce desde hace mucho tiempo, no fue hasta la 
década de 1970, al descubrirse los receptores de estos agonis-
tas, cuando se pensó que probablemente existirían ligandos 
naturales endógenos para este tipo de receptores, para los cuales 
también se conocía un antagonista que era capaz de bloquear 
la acción analgésica de la morfina, la naloxona. Hoy en día se 
han identificado hasta tres subgrupos de opiáceos; endorfinas, 
encefalinas y dinorfinas. En líneas generales, los opiáceos tienen 
carácter inhibitorio, bien produciendo hiperpolarización o 
inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Los neurotrans-
misores opiáceos participan en mecanismos de defensa frente 
al dolor, pero también participan en mecanismos implicados en 
las sensaciones de recompensa y alucinaciones, lo que explica 
su abuso y los efectos de drogadicción.
Otra gran familia de neuropéptidos es la de los péptidos 
gastrointestinales. En este caso, el criterio de clasificación hace 
referencia a que se pueden originar en glándulas y células del 
aparato digestivo y controlan la función gastrointestinal y la 
ingesta. Algunos ejemplos son la colecistoquinina, un potente 
anorexigénico que estimula el nervio vago actuando en regiones 
del núcleo del tracto solitario tras la ingesta, o la grelina produ-
cida por el estómago y que actúa como orexigénico en el SNC. 
Esta última también se produce en el encéfalo.
Los neuropéptidos se originan a partir de un péptido pre-
cursor, que además de un péptido señal en el N-terminal que 
determina su paso por el retículo endoplásmico y su procesa-
miento proteolítico, pueden contener la secuencia de más de 
un neurotransmisor, como el caso de la pro-opiomelanocortina 
Fig. 34.11 Vías de degradación enzimática de catecolaminas. AlDH: aldehído deshidrogenasa; COMT: catecol O-metiltransferasa; HVA: ácido 
homovanilíco; MAO: monoaminooxidasa; SAH: S-adenosil homocisteína; SAM: S-adenosil metionina; VMA: ácido vanililmandélico.
Capítulo 34 Bioquímica del sistema nervioso y bases moleculares de la transmisión sináptica 485
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(POMC) (v. cap. 28, fig. 28.9). Dado que las secuencias de los 
neurotransmisores que proceden de un mismo péptido, como 
en el caso de la POMC, se solapan, el procesamiento para dar 
uno u otro depende de la expresión específica de las proteasas 
en los distintos tipos de neuronas. En ocasiones, también existe 
más de una posibilidad de procesamiento enzimático para pro-
ducir variantes de un mismo neurotransmisor. Por ejemplo, la 
pre-procolecistoquinina puede dar lugar a variantes de distinto 
tamaño según el lugar de ruptura. En cuanto a su eliminación de 
la sinapsis, aunque todavía no están descritos los mecanismos 
para todos los neuropéptidos, se ha comprobado en algunos 
casos su degradación proteolítica.
34.7.2.6. Cannabinoides
Los neurotransmisores cannabinoides, también denominados 
endocannabinoides, poseen su denominación como conse-
cuencia de un criterio farmacológico. De forma similar a la de 
los opiáceos, se conocían ya las acciones de su agonista exógeno, 
el principio activo del cannabis, el ∆9-tetrahidrocannabinol y 
sus receptores cuando se descubrieron los endocannabinoi-
des. Químicamente los neurotransmisores cannabinoides, 
son N-aciletanolamidas, por lo tanto, se les puede considerar 
derivados lipídicos. Los endocannabinoides se sintetizan en la 
neurona postsináptica, y se difunden y actúan en la neurona 
presináptica, donde inhiben la liberación de neurotransmiso-
res presinápticos. Por ello, a estos neurotransmisores también 
se los denomina neurotransmisores retrógrados. La ananda-
mida (araquidonil-etanolamina) ha sido uno de los primeros 
miembros de esta familia que ha sido caracterizado. Estos 
compuestos se unen a receptores que reciben la misma deno-
minación genérica, cannabinoides, de los que al menos existen 
dos tipos; CB1 y CB2. Ambos son receptores que inhiben a 
la adenilato ciclasa a través de proteínas Gi y actúan sobre 
canales de Ca2+ y de K+ dependientes de voltaje. La distribución 
de estos receptores no es exclusiva del sistema nervioso. Los 
receptores de tipo CB1 se encuentran en el SNC en los ganglios 
basales, en el sistema límbico y en el cerebelo, y también se 
han localizado en el sistema inmunitario, el reproductivo y el 
digestivo. Los CB2, que también señalizan a través de MAPK 
Fig. 34.12 Vías de degradación de la serotonina (A) y la histamina (B). AlDH: aldehído deshidrogenasa; HMT: hidroximetiltransferasa; 
MAO: monoaminoxidasa; SAH: S-adenosil homocisteína; SAM: S-adenosilmetionina.
486 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
(v. cap.29), están menos extendidos que los CB1 en el SNC, 
pero también se encuentran en el pulmón, el bazo y los tes-
tículos. Los efectos euforizantes, analgésicos, antiinflamatorios 
y anticonvulsivantes de estos neurotransmisores les ha llevado 
a su uso terapéutico para paliar síntomas asociados al cáncer o 
la esclerosismúltiple, así como para combatir los vómitos cau-
sados por la quimioterapia. El hecho de que los cannabinoides 
tengan un efecto orexigénico también ha sido un adyuvante en 
el tratamiento de estas situaciones y ha abierto las posibilidades 
de su uso terapéutico.
34.7.2.7. Gases
El óxido nítrico (NO) se origina en las células al transformarse 
la L-arginina en citrulina por la acción de la óxido nítrico sintasa 
(NOS). La reacción consume NADPH+H+ y O2, y requiere FMN, 
FAD y tetrabiopterina como cofactores. Existen varias isoformas 
de esta enzima. Dos de ellas se expresan de forma constitutiva en 
las células, la eNOS (NOS3), descrita inicialmente en el endotelio 
y la nNOS (NOS1), que se expresa en neuronas. La tercera es la 
isoforma inducible, iNOS (NOS2). Otras formas minoritarias 
son las mitocondriales, c-mtNOS e i-mtNOS. La activación de 
la eNOS está mediada por Ca2+-calmodulina. En el endotelio, la 
acetilcolina, actuando a través de receptores muscarínicos aco-
plados a la proteína Gq, activan la fosfolipasa C y la vía Ca2+/
calmodulina, llevando así a la activación de NOS. El NO que se 
difunde desde el endotelio hasta la musculatura lisa provoca su 
relajación activando a la guanilato ciclasa, que genera GMPc como 
segundo mensajero (v. cap. 29). La iNOS aumenta su expresión 
en determinadas circunstancias, como los procesos inflamatorios. 
Esta isoforma no necesita Ca2+ para su activación, y por ello se 
pueden producir estados de hipotensión en procesos inflama-
torios como la septicemia. En el sistema nervioso hay un gran 
número de neuronas que expresan nNOS, siendo las zonas como 
el bulbo olfatorio, las células granulares del cerebelo o algunas 
neuronas corticales las que presentan una mayor expresión de la 
enzima. Algunas neuronas que inervan el aparato digestivo o el 
pene también producen NO a través de la isoforma constitutiva. 
La consideración del NO como neurotransmisor plantea varias 
peculiaridades que lo alejan de un neurotransmisor clásico; es un 
gas y se difunde pudiendo actuar en todas las células vecinas, no se 
empaqueta en vesículas secretoras y no tiene un receptor de mem-
brana postsináptico. No obstante, es un claro segundo mensajero 
y se inactiva degradándose debido a su inestabilidad química.
El monóxido de carbono (CO) es también un gas que puede 
actuar como neurotransmisor en el sistema nervioso. El CO, 
que se produce por la acción de una oxigenasa que cataliza la 
transformación del grupo hemo en biliverdina, se ha encon-
trado, entre otras, en neuronas del epitelio olfativo, donde po-
dría regular la sensibilidad olfativa. De forma similar al NO, el 
CO activa a la guanilato ciclasa, generando cGMP.
El ácido sulfhídrico (SH2) también ha sido recientemente pos-
tulado como un posible gas con actividad transmisora al menos 
en vasos. En mamíferos, el SH2 se genera a partir de la cisteína por 
la acción de las enzimas cistationa b­sintasa y cistatoína g­liasa.
Fig. 34.13 Cooperación entre neuronas y células de la glía en la síntesis y el reciclaje de neurotransmisores aminoacídicos.
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RESUMEN
1. El sistema nervioso está formado por neuronas, que 
transmiten la información mediante señales eléctricas, 
y las células de la glía, que comprenden los oligoden­
drocitos y células de Schwann, los astrocitos, las células 
de la microglía y los ependimocitos.
2. El SNC tiene elevada demanda energética que se deriva 
de la necesidad de sintetizar ATP para mantener los 
potenciales de membrana y permitir la propagación 
de los potenciales de acción. Salvo en situaciones de 
ayuno prolongado, en las que también puede consumir 
cuerpos cetónicos, el cerebro sólo consume glucosa y de 
forma aerobia, por lo que requiere un aporte exógeno 
y continuo de glucosa y oxígeno. Aunque el SNC puede 
captar ácidos grasos, la barrera hematoencefálica impi­
de el paso masivo de ácidos grasos no esenciales y otros 
lípidos, por lo que el cerebro tiene que sintetizar conti­
nuamente, ácidos grasos, fosfolípidos, esfingolípidos, 
plasmalógenos y colesterol que son imprescindibles 
para las membranas y las funciones neurológicas.
3. Existen dos formas de transmisión sináptica: una quí­
mica y otra eléctrica. En las sinapsis químicas existe 
un espacio denominado hendidura sináptica que se­
para físicamente las dos neuronas (presináptica y post­
sináptica) y la que se liberan los neurotransmisores, 
mientras que en las sinapsis eléctricas las neuronas 
están en íntimo contacto.
4. La liberación del neurotransmisor a la hendidura si­
náptica es un proceso altamente regulado que depende 
de la concentración intracelular de Ca2+. Una vez que el 
neurotransmisor se libera en la hendidura sináptica, es 
reconocido por receptores específicos en la membrana 
postsináptica o presinápticos modulando en este último 
caso su propia liberación.
5. Los neurotransmisores actúan sobre receptores que son 
fundamentalmente de dos tipos: receptores inotrópicos, 
que son canales iónicos, o receptores metabotrópi­
cos que utilizan mecanismos de transducción que im­
plican la activación de cascadas de señalización celular.
6. Los neurotransmisores son un grupo muy heterogéneo 
de moléculas, que incluye aminas, aminoácidos, pépti­
dos, lípidos y gases.
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AUTOEVALUACIÓN
1. Un neurotransmisor excitatorio:
a. Despolariza la membrana.
b. Hiperpolariza la membrana.
c. No afecta al potencial de membrana.
d. Promueve la entrada de aniones al interior de la neurona.
e. Repolariza la membrana.
Correcta: a. La excitación neuronal requiere la despolarización de 
la membrana. Si la despolarización es suficiente, se desencadena el 
potencial de acción que se transmite a lo largo de la neurona hasta 
el terminal sináptico.
2. ¿Qué metabolito de los siguientes esperaría 
que estuviese elevado en orina y/o líquido 
cefaloraquídeo en un paciente con un feocromocitoma?
a. Ácido homovanílico (HVA).
b. Ácido vanililmandélico (VMA).
c. Triptófano.
d. Glicina.
e. Alanina.
Correcta: b. El ácido vanililmandélico (VMA) es el metabolito que 
se genera en la degradación de adrenalina y noradrenalina, y un 
feocromocitoma es un tumor de la médula adrenal productor de 
estos neurotransmisores.
3. En algunas enfermedades, como la miasteniagravis, se produce una disminución del número 
de receptores de acetilcolina. ¿Qué podría mejorar 
la sintomatología de esta enfermedad?
a. El tratamiento con un potenciador de la actividad acetilcolines-
terasa.
b. El tratamiento con un antagonista de la acetilcolina.
c. El tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
d. El tratamiento con curare.
e. Ninguna de las anteriores.
Correcta: c. El tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa 
prolonga la vida media de la acetilcolina en la sinapsis y, por lo tanto, 
potencia su acción, lo que podría paliar el defecto de receptores al 
perdurar más la señal.
4. El bótox o toxina botulínica:
a. Impide que las vesículas sinápticas se anclen al citoesqueleto.
b. Favorece el recubrimiento de clatrina de las vesículas sinápticas.
c. Produce una despolarización de la neurona presináptica.
d. Interfiere en la unión de la vesícula sináptica a la membrana 
presináptica.
e. Impide que las vesículas sinápticas se anclen a la actina.
Correcta: d. Los diferentes serotipos de la toxina botulínica tienen 
como dianas a las proteínas SNAP25 y sintaxina que intervienen en 
la unión vesícula-membrana presináptica.
5. La barrera hematoencefálica impide 
el paso de moléculas:
a. Del líquido cefalorraquídeo a los capilares.
b. Del líquido cefalorraquídeo al parénquima cerebral.
c. Del líquido extracelular al líquido cefalorraquídeo.
d. De los capilares cerebrales al espacio extracelular.
e. La barrera hematoencefálica no actúa como barrera de fil-
tración.
Correcta: d. La barrera hematoencefálica limita el paso de moléculas 
entre los capilares cerebrales y el espacio extracelular.
487.e2 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
Fig. e34-1 Experimento de Otto Loewi: descubrimiento de los neurotransmisores. Loewi, en 1921, demostró la naturaleza química de la neuro-
transmisión en un clásico, elegante y sencillo experimento. Era conocido que la estimulación eléctrica del nervio vago producía un enlentecimiento de 
la frecuencia cardíaca. El experimento consistió en aislar dos corazones de rana, uno unido a su nervio vago y el otro denervado. Se introdujeron en 
cubetas diferentes que contenían una solución fisiológica comunicadas entre sí. Al estimular el nervio vago del corazón 1 se producía una disminución 
de la frecuencia cardíaca, y un tiempo después se producía el mismo efecto en el corazón 2. De esta forma, Loewi extrajo como conclusión que debía 
existir una sustancia química que al ser liberada por la estimulación del nervio vago en el corazón 1 era capaz de difundir por la solución fisiológica 
hacia el corazón 2 y mimetizar el efecto. Esta sustancia, que se denominó vagustoff, posteriormente fue identificada como acetilcolina, y fue el primer 
neurotransmisor descrito.