GLUCOSIS Y GLUCONEOGENESIS

Vista previa del material en texto

117
Cap í tu lo 
© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
9
Glucolisis y gluconeogénesis
Emilio Herrera Castillón
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Entender el papel de estas dos vías metabólicas 
en la homeostasis glucídica.
●	 Conocer las reacciones de la glucolisis 
y la gluconeogénesis.
●	 Calcular el rendimiento energético de la glucolisis 
anaerobia y aerobia.
●	 Entender el control de cada una de estas vías 
metabólicas y la regulación opuesta de una en relación 
con la otra.
●	 Conocer el significado de los ciclos fútiles existentes 
entre las dos vías.
9.1. INTRODUCCIÓN
La homeostasis glucídica en el organismo se mantiene a expen-
sas de tres vías metabólicas principales: la glucolisis, que consis-
te en la utilización de glucosa por los tejidos; la gluconeogénesis, 
que comprende su síntesis; y el metabolismo del glucógeno, 
responsable del acúmulo de glucosa y de su liberación. En 
el presente capítulo se describen las dos primeras vías, y la 
descripción del metabolismo del glucógeno se reserva para el 
capítulo 10.
Las necesidades de glucosa varían de unos tejidos a otros. 
Existen algunos, como el tejido nervioso, en que la glucosa es 
el sustrato mayoritario, y otros, como los eritrocitos, en los 
que es absolutamente imprescindible. La glucolisis incluye 
esencialmente las reacciones de transformación de la glucosa 
hasta la formación de piruvato, las cuales tienen lugar en el 
citoplasma celular. El destino metabólico de este piruvato es 
variable y depende de las disponibilidades de oxígeno, lo cual 
determina también la actividad de la vía e incluso su finalidad 
metabólica. De hecho, se considera que precisamente según esa 
disponibilidad de oxígeno y del funcionamiento de la cadena 
respiratoria, la glucolisis puede ser anaerobia o aerobia. En el ca-
so de los eritrocitos, la glucolisis es anaerobia, ya que carecen de 
mitocondrias, y el piruvato formado como producto final de la 
vía tiene que ser reducido a lactato, para salir fuera de la célula. 
Sin embargo, para lograr la oxidación completa de la glucosa 
hasta la formación de CO2 y H2O se requiere oxígeno (glucolisis 
aerobia), y el piruvato formado en la glucolisis ha de entrar en 
las mitocondrias y ser metabolizado a través de su oxidación 
por el complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa y el 
ciclo del ácido cítrico (v. cap. 7).
La glucolisis no es sólo la principal vía de metabolización 
de la glucosa, sino también de otros carbohidratos deriva-
dos de la dieta, como es el caso de la fructosa y la galactosa. A 
su vez, la glucolisis anaerobia adquiere especial relevancia como 
aporte de ATP en determinados tejidos, y de forma muy par-
ticular en el músculo esquelético, que puede seguir realizando 
su actividad incluso en situaciones de escasez de oxígeno. Éste, 
sin embargo, no es el caso del músculo cardíaco, que requiere 
continuamente un adecuado aporte de oxígeno, y su actividad 
glucolítica, además de ser aerobia, se realiza a baja actividad.
De forma opuesta –aunque no inversa– a la glucolisis, se 
lleva a cabo la gluconeogénesis, que por definición es la síntesis 
de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Si se considera 
la gluconeogénesis como la síntesis de glucosa a partir del piru-
vato, su primera reacción es intramitocondrial, mientras que el 
resto de la vía tiene lugar en el citoplasma. En el citotoplasma, 
la gluconeogénesis comparte algunas reacciones con las de la 
glucolisis, aunque dispone también de reacciones específicas 
que hacen que cuando una de estas vías está activada la otra 
se encuentre inhibida, y viceversa. Además, a diferencia de la 
glucolisis que tiene lugar en todos los tejidos, la gluconeogénesis 
tiene lugar casi exclusivamente en el hígado y la corteza renal.
La gluconeogénesis es esencial en el aporte de glucosa 
cuando el organismo no dispone de suficientes carbohidratos 
derivados de la dieta o de reservas de glucógeno. De hecho, 
una incapacidad para hacer gluconeogénesis resulta letal, ya 
que los tejidos que dependen de la llegada continua de glucosa, 
como es el caso del tejido nervioso y los eritrocitos, responden 
drásticamente a la deficiencia de glucosa. De hecho, la hipo-
glucemia produce una alteración cerebral, que puede dar lugar 
al coma y terminar con la muerte del paciente. Por otro lado, 
la gluconeogénesis permite la eliminación del lactato derivado 
de la actividad glucolítica del músculo y los eritrocitos, del 
glicerol derivado de la lipolisis del tejido adiposo, y en el caso 
de los rumiantes, del propionato derivado del metabolismo de 
los carbohidratos en el rumen.
9.2. GLUCOLISIS
La glucolisis está constituida por el conjunto de reacciones que 
transforman la glucosa en piruvato, las cuales tienen lugar en 
el citoplasma. El primer paso de esta vía requiere la captación 
de glucosa de la circulación al interior celular. Este proceso se 
realiza a favor de gradiente de concentración y a través de unos 
transportadores denominados GLUT, que son bidireccionales. 
Hasta ahora se han descrito un total de 14 GLUT, que difieren 
en sus características estructurales, funcionales y cinéticas. En 
la tabla 9.1. se resume la localización y la función de los GLUT 
118 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
más importantes. Algunos tejidos, como el hígado y las célu-
las b del páncreas disponen del GLUT2 y la entrada de glucosa 
depende únicamente del gradiente de concentración. En otros 
tejidos, como el músculo esquelético, el cardíaco y el tejido 
adiposo, que disponen de los GLUT4, la captación de glucosa 
es dependiente de insulina.
En la figura 9.1 se representa la acción de las enzimas que 
participan en la glucolisis. Una vez que la glucosa se encuentra 
dentro de la célula, el primer paso es su fosforilación a expensas 
de ATP, en una reacción catalizada por la hexoquinasa, con 
formación de glucosa 6-fosfato. Esta enzima tiene una baja Km 
para la glucosa, lo que indica que tiene una alta afinidad por 
ella, de forma que mediante la rápida transformación de glucosa 
en glucosa 6-fosfato se facilita el mantenimiento del gradiente 
de glucosa hacia el interior celular. En el caso del hígado, en 
condiciones normales, la hexoquinasa se encuentra saturada por 
glucosa, de forma que la enzima actúa a una velocidad cons-
tante en la formación de glucosa 6-fosfato. Las células hepáticas 
también disponen de la glucoquinasa, que es una isoenzima de 
la hexoquinasa con una Km mucho más alta (baja afinidad) que 
las concentraciones intracelulares de glucosa. Precisamente por 
este motivo, el hígado capta glucosa de la circulación cuando 
sus niveles se incrementan ligeramente, como ocurre tras las 
comidas, facilitando la formación de glucosa 6-fosfato aunque 
se superen las necesidades de la glucolisis. De hecho, la glucosa 
6-fosfato es un metabolito intermediario de distintas vías meta-
bólicas, ya que además de en la glucolisis, también participa en 
la gluconeogénesis, la síntesis y la degradación del glucógeno 
(glucogenogénesis y glucogenólisis, respectivamente) y la vía 
de las pentosa fosfato.
En la glucolisis, la glucosa 6-fosfato es transformada en fruc-
tosa 6-fosfato mediante la fosfohexosa isomerasa, que implica 
una isomerización aldosa-cetosa, la cual funciona de forma 
reversible. La siguiente reacción de la glucolisis es práctica-
mente irreversible, y es catalizada por la fosfofructoquinasa­1. 
En esta reacción se forma la fructosa 1,6-bisfosfato. Esta enzima 
es inducible y susceptible de control alostérico, de forma que 
desempeña un papel importante en la regulación global de 
la glucólisis, como se describirá más adelante. Mediante la 
acción de la fructosa 1,6­bisfosfato aldolasa, la fructosa 1,6-bis-
fosfato se escinde en dos triosas fosforiladas, el gliceraldehído 
3-fosfato y la dihidroxiacetona fosfato. Estas dos triosas fos-
foriladas son interconvertibles por la acción catalítica de la 
fosfotriosa isomerasa, aunque la glucolisis continúa a nivel del 
gliceraldehído 3-fosfato.Este compuesto es oxidado y fosfori-
lado con utilización de NAD+ y fosfato inorgánico (Pi) por la 
gliceraldehído 3­fosfato deshidrogenasa (G3PDH), formándose 
el 1,3-bisfosfoglicerato. La G3PDH es un tetrámero con grupos 
–SH que se inhibe por el iodoacetato, el cual se une a los –SH, 
inhibiendo así a la glucolisis. El 1,3-bisfosfoglicerato contiene 
un enlace rico en energía, que cuando se libera en la siguiente 
reacción, catalizada por fosfoglicerato quinasa, es aprovechada 
para la fosforilación de un ADP formando ATP a nivel de sus-
trato y 3-fosfoglicerato. En esta reacción, el arsenato puede 
ejercer una acción tóxica, ya que compite con el fosfato inorgá-
nico formándose 1-arseno 3-fosfoglicerato, el cual se hidroliza 
espontáneamente a 3-fosfoglicerato, sin formación de ATP.
Mediante una fosfoglicerato mutasa, el 3-fosfoglicerato es 
isomerizado a 2-fosfoglicerato. En la siguiente reacción, cata-
lizada por la enolasa, se deshidrata el 2-fosfoglicerato, dando 
lugar al fosfoenolpiruvato, que contiene un enlace rico en 
energía. La enolasa es inhibida por fluoruro, y esta propiedad 
se aprovecha para inhibir la glucolisis en eritrocitos cuando se 
extrae sangre para su análisis en el laboratorio. Cabe también 
indicar que las reacciones de la glucolisis desde la escisión de la 
fructosa 1,6-bisfosfato en las dos triosas fosforiladas hasta esta 
reacción catalizada por la enolasa son reversibles, y reciben la 
denominación genérica de reacciones reversibles de las triosa­
fosfato.
La última reacción de la glucolisis es prácticamente irre-
versible, y es catalizada por la piruvato quinasa. En ella el fos-
foenolpiruvato cede su fosfato a un ADP, que es transformado 
en ATP en otra fosforilación a nivel de sustrato, dando lugar a 
piruvato con configuración enólica, que espontáneamente se 
transforma en su configuración cetónica.
9.2.1. Destinos del piruvato
Cuando no hay posibilidades de que el piruvato pueda entrar 
en las mitocondrias para su oxidación, como es el caso de los 
eritrocitos o por falta de oxígeno (anaerobiosis), el NADH+H+ 
formado en la glucolisis no puede ser reoxidado a través de la 
cadena respiratoria. En estas condiciones, el piruvato es directa-
mente reducido a lactato a expensas de NADH+H+ en el propio 
citosol, por la acción catalítica de la lactato deshidrogenasa 
(fig. 9.1). De esta forma, la eficaz reoxidación del NADH+H+ 
permite que la glucolisis continúe funcionando con gran efec-
tividad a expensas del NAD+ formado.
Tabla 9.1 Características de los principales transportadores de glucosa
Nombre Distribución Funciones
GLUT 1 Eritrocitos, barrera hematoencefálica, colon, placenta, 
tejidos fetales
Responsable de la captación basal de glucosa en todas 
las células
GLUT 2 Células tubulares del riñón, células epiteliales 
del intestino, células beta pancreáticas, hígado
Transportador bidireccional de captación y salida rápida. 
En el intestino transporta glucosa, galactosa y fructosa
GLUT 3 Neuronas, placenta, riñón Transportador de alta afinidad de glucosa, incluso 
cuando sus concentraciones son bajas
GLUT 4 Tejido adiposo, músculos esquelético y cardíaco Regulado por la insulina, responsable de la captación 
de glucosa estimulada por la insulina
GLUT 5 Intestino delgado, testículos, riñón, músculo esquelético, 
cerebro
Absorción intestinal de glucosa y fructosa
SGLT 1 Intestino delgado y riñón Dependiente de iones sodio. Transportador unidireccional 
y activo (dependiente de ATP) de glucosa, que facilita 
su transporte en contra de gradiente de concentración
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 119
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
Fig. 9.1 Reacciones de la glucolisis desde glucosa hasta piruvato, con indicación de la reducción del piruvato a lactato, en condiciones de 
anaerobiosis. En esta reacción, catalizada por la lactato deshidrogenasa, se reoxida el NADH+H+ formado en la reacción de la gliceraldehído 3-fos-
fato deshidrogenasa, convirtiéndose en su forma oxidada (NAD+). Precisamente, este proceso de reoxidación del NADH+H+ en el citosol permite que la 
glucolisis anaerobia no se inhiba, lo que ocurriría si no hubiera disponibilidad de NAD+ en este compartimento celular.
120 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
La formación de lactato a través de la glucolisis anaerobia 
adquiere especial relevancia en el músculo esquelético, donde las 
necesidades de ATP pueden ser superiores a las cantidades que 
puedan llegar a formarse por la disponibilidad de oxígeno para 
la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Hay también 
otros tejidos, como el tejido nervioso, el tracto gastrointestinal, 
la retina, la médula renal y la piel, que dependen de la actividad 
glucolítica como principal fuente de energía, por lo que también 
forman lactato. Sin embargo, en otros tejidos, como el hígado, 
el riñón y el corazón, que captan lactato de la circulación, en 
condiciones aerobias lo oxidan a piruvato, el cual puede ser 
oxidado completamente en el interior de la mitocondria para la 
formación de acetil-CoA y su entrada en el ciclo del ácido cítrico.
Se dan también situaciones en las que el lactato formado en 
el citoplasma entra directamente en la mitocondria, donde es 
oxidado a piruvato también por la lactato deshidrogenasa. Este 
proceso supone una forma de entrada de potencial reductor del 
citosol al interior de la mitocondria para su posterior utilización 
por la cadena respiratoria, de forma similar a como lo hacen las 
lanzaderas del glicerolfosfato y el malato (véase más adelante).
9.2.2. Reoxidación del NADH+H+ citosólico
En presencia de oxígeno (glucolisis aerobia), tanto el piruvato 
como el NADH+H+ deben entrar en la mitocondria para ser 
oxidados. Sin embargo, la membrana interna de la mitocon-
dria no es permeable al NADH+H+ y tampoco dispone de un 
transportador para este cofactor. Por ello, su potencial reductor 
es transferido a un aceptor, capaz de entrar en la mitocondria 
y transferir ese potencial al NAD+ intramitocondrial, es reoxi-
dado y vuelve al citoplasma. Este es el concepto del sistema de 
lanzaderas, que en última instancia son vías cíclicas, mediante 
las cuales los equivalentes reductores liberados en el citoplasma 
en la glucolisis en forma de NADH+H+ llegan al interior de 
las mitocondrias para ser aprovechados como sustratos en la 
cadena respiratoria.
La lanzadera malato­aspartato constituye el principal meca-
nismo para la transferencia a las mitocondrias de dichos equiva-
lentes reducidos. En la figura 9.2 se resume esquemáticamente 
este proceso. A su vez, otra lanzadera, la denominada lanzadera 
del glicerol 3­fosfato, es un mecanismo secundario por el que 
los electrones del NADH+H+ citoplasmático son transferidos a 
la dihidroxiacetona-fosfato, que es reducida a glicerol 3-fosfato 
por la glicerol 3­fosfato deshidrogenasa citoplasmática (fig. 9.3).
9.2.3. Regulación de la glucolisis
La mayor parte de las reacciones de la glucolisis son reversi-
bles, pero existen tres que son prácticamente irreversibles: 
las catalizadas por la hexoquinasa o la glucoquinasa, la fos­
fofructoquinasa y la piruvato quinasa. En estas tres reacciones 
es donde se encuentran los principales puntos de regulación.
La regulación de la hexoquinasa no es un sitio clave del 
control de la glucolisis. Ello se debe a que una importante 
Fig. 9.2 Lanzadera del malato-aspartato como vía principal de entrada al interior de la mitocondria del potencial reductor del NADH+H+ derivado 
de la reacción de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) de la glucolisis. Los electrones son transferidos al interior de la mitocondria en 
forma de malato, que se obtiene en la reacción de la malato deshidrogenasa (MDH), la cual reduce el oxaloacetato (OAA) del citoplasma en la siguiente reacción:
Oxaloacetato NADH H Malato NADMDH+ +  → ++ +
El malato atraviesa la membrana interna de la mitocondria por un sistema de translocación con a-cetoglutarato (oxoglutaratoo aKG), y en el interior de 
la mitocondria tiene lugar la reacción en sentido inverso, gracias a la MDH mitocondrial. El NADH+H+ mitocondrial transfiere sus electrones a la cadena 
respiratoria, la cual genera ATP mediante su acoplamiento con la fosforilación oxidativa. A su vez, el OAA generado no puede regresar al citoplasma 
por carecer de sistema de transporte para ello, pero puede transformarse en aspartato (Asp) por acción de la aspartato aminotransferasa (AST), que 
cataliza la siguiente reacción:
Oxaloacetato glutamato Aspartato - cetoglutaratoAST α+  → +
El Asp atraviesa la membrana interna de la mitocondria a través de un transportador que lo intercambia con una molécula de glutamato (Glu). Una 
vez en el citoplasma, el Asp, por la reacción catalizada por la AST en sentido inverso, regenera OAA, que vuelve a comenzar el ciclo. A su vez, el aKG 
formado sale también de la mitocondria hacia el citoplasma, lo que hace intercambiándose por el malato en sentido inverso, cerrándose así el ciclo. 
1,3-BPG: 1,3-bisfosfoglicerato.
Oxaloacetato+NADH+H+⇄MD
HMalato+NAD+
Oxaloacetato+glutamato⇄ASTAs-
partato+a-cetoglutarato
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 121
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
proporción de la glucosa 6-fosfato procede de la degradación 
del glucógeno, que a su vez en el caso del músculo esquelético 
constituye la forma preferente de entrada de los carbohidratos 
en la glucolisis, y por tanto en este tejido no es necesaria la reac-
ción catalizada por la hexoquinasa. De todas formas, la hexoqui­
nasa es inhibida alostéricamente por el producto de la reacción, 
la glucosa 6-fosfato (fig. 9.4), de forma que una disminución 
en la utilización de este compuesto inhibe la capacidad de fos-
forilación de la glucosa, con lo que se impide la formación de 
un gradiente de glucosa hacia el interior celular, y con ello se 
reduce la capacidad de su captación por la célula.
La fosfofructoquinasa­1 (PFK-1) ocupa una posición clave 
en el control de la glucolisis. Es una enzima tetramérica y alos-
térica, controlada por distintos efectores. El ATP actúa tanto 
como sustrato como inhibidor alostérico. Cada una de las su-
bunidades de la enzima dispone de dos sitios de unión al ATP, 
uno como sustrato y el otro como inhibidor. La unión como 
sustrato se realiza fácilmente, pero a concentraciones elevadas 
de ATP, los sitios inhibidores también se ocupan, y ello reduce 
la capacidad de la enzima para unir a la fructosa 6-fosfato. La 
inhibición de la PFK-1 por el ATP es impedida por el AMP, 
que al unirse a la enzima permite que ésta logre a su vez unirse 
a la fructosa 6-fosfato. De hecho, los niveles intracelulares de 
AMP son un reflejo muy eficaz de la situación energética de la 
célula, ya que en muchos tejidos existe una enzima, la adenilato 
quinasa, que relaciona este compuesto con dicha situación al 
catalizar la siguiente reacción:
↔ +2ADP ATP AMP
La constante de equilibrio de esta reacción viene dada por 
el siguiente cociente:
=Keq [ATP][AMP]/[ADP]2
Así, cuando disminuyen los niveles intracelulares de ATP y 
consecuentemente aumentan los de ADP, la concentración in-
tracelular de AMP ha de aumentar para mantener el valor de dicha 
constante. De hecho, un descenso relativamente pequeño de la con-
centración de ATP da lugar a un importante incremento de la de 
AMP, debido a que la concentración de ADP en el denominador 
se encuentra elevada al cuadrado. En consecuencia, el AMP actúa 
como una señal muy sensible de la situación energética de la célula.
La PFK-1 es también inhibida por el citrato, pero el prin-
cipal modulador de su actividad es la fructosa 2,6-bisfosfato 
(F2,6BP), que no es un compuesto intermedio de la glucolisis ni 
de la gluconeogénesis. La F2,6BP impide la inhibición que sobre 
la PFK-1 ejerce el ATP e incrementa la afinidad de la enzima 
por su sustrato, la fructosa 6-fosfato. La F2,6BP es también 
inhibidor alostérico de una enzima clave de la gluconeogénesis 
en el hígado, la fructosa 1,6­bisfosfatasa (F1,6BPasa), por lo 
que es responsable de que cuando la glucolisis está activa, la 
gluconeogénesis está inhibida, y viceversa. Por ello, volveremos 
a tratar de este efector alostérico más adelante en este capítulo, 
cuando se haga referencia a la regulación de la gluconeogénesis.
La glucolisis se regula también a nivel de la reacción catali-
zada por la piruvato quinasa (PK). Esta enzima es inhibida por 
el ATP, la alanina y el acetil-CoA, mientras que es activada 
por la fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6BP). La PK dispone de varias 
isoenzimas. La isoenzima del hígado (PK-L), un tejido glu-
coneogénico, se regula por modificación covalente reversible 
por fosforilación/desfosforilación, modulado por la proteina 
quinasa dependiente de AMPc (PKA), que la inhibe. De esta 
forma, la actividad de la PK-L es modulada por hormonas que 
controlan los niveles intracelulares de AMPc, como el glucagón 
y la adrenalina. La PK-L es también controlada por efectores 
alostéricos, y su principal activador es la F1,6BP, que activa la 
enzima disminuyendo su Km para el fosfoenolpiruvato; el ATP 
actúa como efector negativo. También la PK-L es modulada a 
nivel de su expresión génica, de forma que un incremento en 
la ingesta de carbohidratos aumenta la síntesis de la enzima.
La isoenzima muscular de la PK (PK-M) se encuentra tanto 
en el músculo como en el cerebro y otros tejidos que necesitan 
glucosa. Su control se ejerce de forma distinta a la isoenzima 
hepática, y es independiente de la PKA, por lo que no se ve 
afectada por cambios hormonales.
La capacidad de reoxidar en el propio citoplasma al 
NADH+H+ derivado de la glucolisis, gracias a la acción de la 
lactato deshidrogenasa en condiciones en las que la disponibi-
lidad de oxígeno es baja, supone también un eficaz control de 
la actividad de esta vía.
9.2.4. Rendimiento energético de la glucolisis
En condiciones de anaerobiosis, la estequiometría de la gluco-
lisis hasta la formación de L-lactato es la siguiente:
Glucosa 2ATP NAD 2Pi 4ADP 2NADH 2H
2Lactato 2ADP 2NADH 2H 4ATP 2NAD 2H O,2
+ + + + + +
→ + + + + + +
+ +
+ +
que simplificando queda así:
+ + → + +Glucosa 2Pi 2ADP 2Lactato 2ATP 2H O2
En consecuencia, el rendimiento global de la glucolisis 
anaerobia es de 2ATP, ya que dos de los cuatro ATP generados 
en su última fase son utilizados para satisfacer el gasto inicial 
2ADP↔ATP+AMP
Keq=[ATP][AMP]/[ADP]2
Glucosa+2ATP+NAD++2Pi+4ADP+2NADH+2H+⇄ 2Lacta-
to+2ADP+2NADH+2H++4ATP+2NAD++2H2O,
Glucosa+2Pi+2ADP⇄ 2Lacta-
to+2ATP+2H2O
Fig. 9.3 Lanzadera del glicerol 3-fosfato como vía secundaria de 
entrada al interior de la mitocondria del potencial reductor del 
NADH+H+ derivado de la reacción de la gliceraldehído 3-P des-
hidrogenasa (G3PDH) de la glucolisis. Por acción de la glicerol 3-fosfato 
deshidrogenasa (glicerol-3PDH) citoplasmática, el NADH+H+ es oxidado 
a NAD+. El glicerol 3-fosfato se difunde al espacio intermembrana de la 
mitocondria, donde es reoxidado a dihidroacetona fosfato (DHAP) por 
acción de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial, cuya coenzima 
es el FAD y no el NAD+. Esta enzima se encuentra anclada en la membrana 
interna de la mitocondria, donde forma el FADH2, cuyos electrones son 
incorporados a la cadena respiratoria. La DHAP formada vuelve al cito-
plasma para comenzar de nuevo el ciclo. 1,3-BPG: 1,3-bisfosfoglicerato.
122 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
de dos ATP en las reacciones catalizadas por la hexoquinasa y 
la fosfofructoquinasa­1.
En el caso de la glucolisis aerobia, su estequiometría global es:
Glucosa 2Pi 2ADP 2NAD
2Piruvato 2ATP 2NADH 2H 2H O2
+ + +
→ + + + +
+
+
Así, igual que en la glucolisis anaerobia, se generan dos 
moléculas de ATP, pero en este caso se generan también 
dos moléculas de NADH+H+ y dos de piruvato, como balance 
neto. A través de la lanzadera de malato-aspartato (fig. 9.2), 
esos dos NADH+H+ pueden ceder sus electrones a la cadenarespiratoria, que mediante su acoplamiento a la fosforilación 
oxidativa dan lugar aproximadamente a 2 × 3 ATP en la mi-
tocondria. A su vez, de la oxidación de cada molécula de pi-
ruvato intramitocondrial se genera un NADH+H+, que puede 
aportar otros tres ATP, así como un acetil-CoA, que a través 
del ciclo del ácido cítrico puede dar lugar a 12 ATP. Así pues, 
el rendimiento global de la glucolisis aerobia, considerando 
la oxidación completa de una molécula de glucosa hasta CO2 
Gluco-
sa+2Pi+2ADP+2NAD+⇄ 2Piru-
vato+2ATP+2NADH+2H++2H2O
Fig. 9.4 Principales reacciones de la 
gluconeogénesis y la glucolisis en el 
hígado, con indicación de la entrada 
a la gluconeogénesis del lactato, 
glicerol y propionato (en este caso, 
solo importante en rumiantes). Sin 
embargo, no se muestran los sitios de 
entrada en la vía de los aminoácidos 
gluconeogenéticos. Se indica la acción 
positiva o negativa de los principales 
efectores alostéricos sobre las enzimas 
clave de las dos vías.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 123
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
y agua, y teniendo en cuenta que por cada NADH+H+ que 
se oxida en la cadena respiratoria, y su acoplamiento con la 
fosforilación aproximadamente se forman tres ATP (v. cap. 6), 
es el siguiente:
Glucosa → 2 Piruvatos 2 ATP
2 (NADH+H+) 6 ATP
2 Piruvatos → 2 Acetil-CoA [2(NADH+H+)] 6 ATP
2 Acetil-CoA → 2 CO2+2 H2O 24 ATP
Total 38 ATP
En caso de que sea utilizada la lanzadera del glicerol 
3-fosfato (fig. 9.3), este rendimiento se reduce a 36 ATP, ya que 
los electrones derivados de los dos NADH+H+ formados en el 
citoplasma son transferidos a la mitocondria con formación de 
2FADH2, cuya incorporación a la cadena respiratoria se realiza 
a nivel de la CoQ, que en la fosforilación oxidativa genera dos 
ATP en vez de los tres ATP generados por cada NADH+H+.
9.2.5. Formación de 2,3-bisfosfoglicerato 
en eritrocitos
En eritrocitos, la reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa 
puede ser evitada mediante una reacción catalizada por la bis­
fosfoglicerato mutasa, la cual convierte el 1,3-bisfosfoglicerato 
en 2,3-bisfosfoglicerato. Como se muestra en la figura 9.5, esta 
reacción va seguida de la pérdida del grupo fosforilo que se 
encuentra en la posición 2 de dicho 2,3-bisfosfoglicerato, a 
través de la reacción catalizada por la 2,3­bisfosfoglicera­
to fosfatasa, que da lugar a la formación del 3-fosfoglicerato, el 
cual prosigue la ruta normal de la glucolisis hasta la formación 
de piruvato. Esta derivación de la glucolisis impide la forma-
ción del ATP que se produce en la reacción catalizada por la 
fosfoglicerato quinasa. Sin embargo, facilita la formación del 
2,3-bisfosfoglicerato, que se une a la hemoglobina reduciendo 
su afinidad por el oxígeno. Ello permite que el oxígeno de la 
hemoglobina llegue más fácilmente a los tejidos (v. cap. 34).
9.3. GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis o síntesis de glucosa tiene lugar preferente-
mente en el hígado y la corteza renal, aunque en ayunas también 
ocurre en el intestino delgado. Se realiza a partir de precursores 
no glucídicos y satisface las necesidades de glucosa cuando 
sus disponibilidades derivadas de la dieta y/o de las reservas 
de glucógeno son escasas. Realmente, el aporte de glucosa en 
suficiente cantidad es imprescindible, particularmente para el 
tejido nervioso y los eritrocitos, de forma que la hipoglucemia 
altera la funcionalidad del tejido nervioso, pudiendo desenca-
denar un coma e incluso la muerte.
9.3.1. Reacciones de la gluconeogénesis
Considerando la gluconeogénesis a partir de piruvato, la vía 
comparte las mismas reacciones reversibles con la glucolisis; 
sin embargo, globalmente, ambas vías no son reversibles gra-
cias a las reacciones irreversibles de las dos. En la figura 9.4 
se resumen conjuntamente las reacciones de la glucolisis, la 
gluconeogénesis y el ciclo del ácido cítrico en el hígado.
En contraposición a la piruvato quinasa, en la gluconeogé-
nesis se encuentran dos reacciones que son endergónicas: las 
de la piruvato carboxilasa y de la fosfoenolpiruvato carboxiqui­
nasa. La piruvato carboxilasa es intramitocondrial y cataliza 
la carboxilación del piruvato a oxaloacetato en una reacción 
dependiente de biotina. Esta reacción ya se vio anteriormente 
como anaplerótica del ciclo del ácido cítrico (v. cap. 7), pero 
su principal función es el inicio de la gluconeogénesis. En ella 
se consume una molécula de ATP como fuente de energía y 
requiere de acetil-CoA como activador alostérico.
La segunda reacción de la gluconeogénesis, catalizada por 
la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa tiene lugar fuera de la mi-
tocondria. Ello obliga a que el oxaloacetato formado por la 
Fig. 9.5
 
Derivación de la glucolisis en eritrocitos para la formación 
del 2,3-bisfosfoglicerato.
124 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
piruvato carboxilasa tenga que salir de la mitocondria. Dado 
que la membrana mitocondrial carece de transportador para 
el oxaloacetato, su salida se lleva a cabo por varias vías alterna-
tivas. Como también se muestra en la figura 9.4, una de estas 
vías es la conversión de oxaloacetato a malato por la malato 
deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico. Esta reacción es 
reversible y en esta dirección de formación de malato tiene 
lugar la pérdida del potencial reductor de una molécula de 
NADH+H+, que se regenera en el citosol cuando la misma 
reacción funciona en sentido inverso. Otra forma de salida del 
oxaloacetato del interior de la mitocondria es como aspartato, 
a través de la reacción catalizada por la AST de forma similar a 
la lanzadera malato-aspartato descrita en el apartado 9.2.2. 
(fig. 9.2).
La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa cataliza la descarbo-
xilación y fosforilación del oxaloacetato, utilizando el GTP 
como donador del grupo fosforilo. Como ya se comentó en el 
capítulo 7, en el hígado y en la corteza renal, la reacción de la 
succinato tioquinasa del ciclo del ácido cítrico utiliza GDP en 
la formación del GTP, a diferencia de otros tejidos en los que la 
misma reacción fosforila el ADP para la formación de ATP. 
Mediante el sistema de las translocasas, ese GTP sale al cito-
plasma, donde es utilizado en la reacción de la fosfoenolpiruvato 
carboxiquinasa, y ello supone una conexión entre el ciclo del 
ácido cítrico y la gluconeogénesis.
Una vez que se ha sintetizado el fosfoenolpiruvato, la 
gluconeogénesis transcurre por las reacciones reversibles 
de las triosas que se describieron más arriba en este capí-
tulo, comunes por tanto para la glucolisis y la gluconeogé-
nesis, hasta llegar a la fructosa 1,6-bisfosfato. La fructosa 
1,6­bisfosfatasa (F16BPasa) da lugar a la formación de la fruc-
tosa 6-fosfato. Esta enzima se controla prácticamente de forma 
inversa a la fosfofructoquinasa-1, como se verá más adelante, y 
determina la capacitación de un tejido para sintetizar glucosa 
no solamente a partir de piruvato sino también a partir de 
alguna de las triosas fosfato.
La última reacción específica e irreversible de la gluconeogé-
nesis es la catalizada por la glucosa 6­fosfatasa, que transforma la 
glucosa 6-fosfato en glucosa libre. Esta enzima se encuentra en 
el hígado y en la corteza renal, pero no en otros tejidos, como el 
músculo esquelético o el tejido adiposo, lo cual les impide que 
puedan exportar glucosa a la circulación.
9.3.2. Sustratos gluconeogénicos
Aunque en el apartado anterior se ha considerado que la glu-
coneogénesis se inicia en piruvato, esto no es siempre así. 
Además del piruvato, en el hígado, otros sustratos importantes 
de la gluconeogénesis son el lactato, el glicerol y la alanina, 
mientras que en la corteza renal son el glicerol y la glutamina. 
En realidad, las concentraciones fisiológicas de todos estos 
sustratos están muy por debajo del nivel de saturación de la 
vía, por lo que tanto su concentración como su naturaleza 
influyen profundamente en la velocidad y la eficacia de la 
síntesis de glucosa.9.3.2.1. Lactato y piruvato como sustratos 
gluconeogénicos
El lactato es considerado el sustrato gluconeogénico cuantitati-
vamente más importante. En sangre deriva principalmente del 
músculo esquelético, y en menor proporción de los eritrocitos 
y la médula renal. En estos tejidos, el lactato procede de la 
glucolisis anaerobia, y en ellos no puede metabolizarse, sino 
que sale a la circulación, de donde es captado por el hígado o 
la corteza renal a través de un transportador saturable (difusión 
facilitada), en un proceso dependiente de gradiente de concen-
tración.
Una vez en el citoplasma celular, el lactato es oxidado a 
piruvato por acción de la lactato deshidrogenasa (LDH), debido 
al bajo cociente NADH+H+/NAD+ en el citoplasma en estos 
tejidos gluconeogénicos.
La glucosa formada a partir de lactato sale a la circulación 
sanguínea, de donde es captada y metabolizada por diversos 
tejidos, entre los que se encuentran el músculo esquelético, eri-
trocitos y la médula renal, que la metabolizan de nuevo a lactato, 
el cual vuelve a la sangre. El continuo reciclaje de carbonos de 
la glucosa y el lactato entre el hígado y el músculo esquelético 
se denomina ciclo de glucosa-lactato o ciclo de Cori (fig. 9.6), 
por su descubridor.
Fig. 9.6 Ciclo glucosa-lactato entre 
hígado y músculo esquelético.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 125
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
Es interesante considerar la vía de transporte del oxaloa-
cetato desde el interior de la mitocondria al citoplasma en 
función del sustrato gluconeogénico, a fin de garantizar no 
sólo el aporte de los correspondientes átomos de carbono, 
sino de los equivalentes reductores en forma de NADH+H+ 
necesarios para la síntesis de glucosa. Como se resume en 
la figura 9.7A, cuando el sustrato es el lactato, la salida del 
oxaloacetato de la mitocondria se realiza fundamentalmente 
por medio del aspartato. Sin embargo, cuando el sustrato es 
el piruvato, la salida del oxaloacetato de la mitocondria se 
realiza en forma de malato (fig. 9.7B). En este caso, el proceso 
implica la pérdida de potencial reductor del interior de la 
mitocondria.
9.3.2.2. Utilización de aminoácidos 
como sustratos gluconeogénicos
Aunque la mayoría de los aminoácidos pueden ser utilizados 
como sustratos gluconeogénicos, aquí vamos a ceñirnos a la 
alanina, por ser cuantitativamente el principal aminoácido 
precursor de glucosa, y la glutamina, porque desempeña un 
papel importante en la gluconeogénesis renal.
Fig. 9.7 Entrada de los carbonos 
de lactato (A) y piruvato (B) en la 
gluconeogénesis, con indicación de 
las lanzaderas de salida del oxaloa-
cetato del interior mitocondrial al 
citoplasma utilizadas para cada uno 
de esos sustratos. Como se indica en 
A, el lactato es oxidado en el citoplas-
ma por la lactato deshidrogenasa con 
la formación de NADH+H+ y piruvato. 
En estas condiciones, el oxaloacetato 
sale de la mitocondria en forma de as-
partato. Así, la formación de NADH+H+ 
en la mencionada oxidación del lactato 
en el citoplasma permite utilizar esta 
coenzima reducida directamente en la 
gluconeogénesis a nivel de la gliceral-
dehído 3-fosfato deshidrogenasa. Sin 
embargo, cuando el sustrato es el piru-
vato (B), la salida del oxaloacetato de la 
mitocondria ha de hacerse en forma de 
malato, y de esta forma aportar en el 
citoplasma potencial reductor en forma 
de NADH+H+ para su utilización en la 
gluconeogénesis.
126 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
La alanina es liberada a la circulación por numerosos tejidos, 
entre los que destaca el músculo esquelético. La liberación de 
alanina a la circulación por el músculo esquelético es superior a lo 
que cabría esperar en función de su concentración en las proteínas 
musculares. Ello se debe a que la liberación de alanina muscular no 
es sólo el resultado directo de la proteólisis, sino porque también 
otros aminoácidos, como el glutamato y aminoácidos de cadena 
ramificada tales como valina e isoleucina, son transformados en 
alanina. En este proceso de formación de alanina en el músculo 
a partir de otros aminoácidos procedentes de la proteolisis, el 
piruvato derivado de la glucolisis desempeña un papel esencial 
como aceptor del grupo amino procedente de la transaminación 
de esos otros aminoácidos, en la reacción catalizada por la alanina 
amino transferasa o alanina transaminasa (ALT). A su vez, el 
proceso ha llevado a la formulación del ciclo glucosa-alanina 
(fig. 9.8), de forma que la glucosa captada por el músculo desde 
la circulación sirve como fuente glucolítica de piruvato para la 
síntesis de alanina. Ésta es liberada a la circulación, captada por 
el hígado y convertida de nuevo en piruvato, que es utilizado en la 
gluconeogénesis, de forma que la glucosa vuelve a la circulación. 
La velocidad de este proceso parece ser aproximadamente la mitad 
que la del ciclo glucosa-lactato, pero tiene un papel fisiológico 
esencial, como es el transporte de nitrógeno desde el músculo 
esquelético hasta el hígado, de donde se elimina en forma de urea.
En el caso de la utilización de la alanina como sustrato 
gluconeogénico, la salida de oxaloacetato de la mitocondria al 
citoplasma se puede realizar de dos formas, que se resumen en 
las figuras 9.9A y 9.9B.
En el caso de la glutamina, el principal tejido responsable 
de su liberación a la circulación es el músculo esquelético, 
mientras que en situaciones de ayuno o de acidosis, su prin-
cipal consumidor es la corteza renal. Su paso a través de la 
membrana interna de las mitocondrias requiere determinados 
transportadores. Como se resume esquemáticamente en la 
figura 9.10, para llegar a formar glucosa, la glutamina sufre 
la acción de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa, 
hasta formar a-cetoglutarato en el interior mitocondrial. Este 
compuesto ya forma parte del ciclo del ácido cítrico, a través 
del cual se transforma en malato, que atraviesa la membrana 
mitocondrial interna y en el citoplasma da lugar a oxaloacetato, 
el cual se transforma en glucosa.
9.3.2.3. Glicerol como sustrato 
gluconeogénico
El glicerol en sangre deriva de la lipolisis de los triacilglicéridos 
del tejido adiposo. Sus niveles plasmáticos normalmente son 
muy bajos debido a que es rápidamente metabolizado en el 
hígado y en la corteza renal. En cuanto entra en la célula, el gli-
cerol es fosforilado por acción de la enzima citoplasmática 
glicerol quinasa, que cataliza la siguiente reacción:
Glicerol ATP Glicerol 3-fosfato ADP+  → +
La glicerol quinasa es especialmente activa en el hígado y la 
corteza renal, y su funcionamiento parece ser exclusivamente 
dependiente de la disponibilidad de su sustrato, el glicerol.
El glicerol 3-fosfato se oxida por la acción catalítica de la 
glicerol 3­fosfato deshidrogenasa, que requiere NAD+ como 
coenzima:
− +
 → − + +
+
+
Glicerol 3 fosfato NAD
dihidroxiacetona fosfato NADH H
La dihidroxiacetona-fosfato ya forma parte de la gluconeo-
génesis (fig. 9.4), por lo que los átomos de carbono derivados 
del glicerol no tienen que pasar al interior de la mitocondria 
para llegar a sintetizar glucosa. Todo ello supone que aunque las 
disponibilidades de glicerol para la gluconeogénesis dependen 
de la actividad lipolítica del tejido adiposo, su incorporación 
a glucosa es muy eficaz, llegando a convertirse en glucosa con 
mayor eficacia que cantidades equimoleculares de otros sus-
tratos gluconeogénicos, como el lactato, el piruvato o la alanina.
9.3.2.4. Utilización del propionato 
en rumiantes
En la panza o rumen de los rumiantes se produce una fer-
mentación anaerobia de los azúcares de la dieta, que lleva a 
la formación de diversos ácidos grasos de cadena corta, tales 
como los ácidos butírico (4C), propiónico (3C), acético (2C) y 
fórmico (1C). Estas moléculas atraviesan las paredes del rumen 
y alcanzan la circulación sanguínea. Aunque la mayor parte de 
estos ácidos grasos son utilizados como sustratos oxidativos,el 
propionato se constituye además en un sustrato gluconeogénico.
Glicerol+ATP ⇄ Glicerol 3-fos-
fato+ADP
Glicerol 3−fosfato+NAD+⇄ dihi-
droxiacetona−fosfato+NADH+H+
Fig. 9.8 Ciclo glucosa-alanina entre 
el hígado y el músculo esquelético.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 127
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
Las etapas que conllevan la transformación de propionato 
en glucosa se resumen en la figura 9.11. A través de la acil­CoA 
sintetasa, el propionato se transforma en propionil-CoA. Éste se 
carboxila por la propionil­CoA carboxilasa, generando D-metil 
malonil-CoA; a su vez, éste se convierte en su estereoisómero, el 
L-metil malonil-CoA por acción de la metil malonil­CoA race­
masa, y el L-metil malonil-CoA se transforma en succinil-CoA por 
acción de la metil­malonil­CoA isomerasa. El succinil-CoA es 
ya un intermediario del ciclo del ácido cítrico, a través del cual 
se forma oxaloacetato, que llega a transformarse en glucosa de 
una forma similar a la comentada para el caso de la glutamina.
9.3.3. Regulación de las enzimas 
de la gluconeogénesis
Como cabría esperar, una forma eficaz de regulación de la glu-
coneogénesis tiene lugar mediante cambios en la disponibilidad 
de sustratos y coenzimas. En lo referente a las coenzimas, se pre-
cisan ATP y NADH+H+ para que la vía funcione correctamente, 
como se puede derivar de la figura 9.4. La necesidad de estas 
dos coenzimas se localiza a nivel de dos reacciones reversibles 
de las triosas: el caso del ATP, en la fosfoglicerato quinasa y del 
NADH+H+ en la gliceraldehído 3­fosfato deshidrogenasa, de 
forma que las reacciones catalizadas por ambas enzimas se 
desplazan en la dirección de la síntesis de glucosa cuando hay 
suficiente disponibilidad de estas dos coenzimas en el cito-
plasma. De todas formas, el control instantáneo de la vía tiene 
lugar a nivel alostérico, en enzimas que catalizan reacciones 
irreversibles (fig. 9.4).
La piruvato carboxilasa, que cataliza la síntesis de oxalo-
acetato a partir de piruvato, es activada alostéricamente por el 
acetil-CoA. En condiciones en que tiene lugar una activación 
de la b-oxidación de los ácidos grasos, y consecuentemente 
se forman cantidades importantes de acetil-CoA dentro de 
Fig. 9.9 Incorporación de los car-
bonos derivados de la alanina del 
citoplasma a la gluconeogénesis, 
con indicación de las lanzaderas 
del oxaloacetato que se utilizan. 
A. Representación de la utilización de 
la lanzadera del malato, mediante la 
cual se generan equivalentes reducto-
res por acción de la malato deshidro-
genasa. B. Representación del proceso 
asociado al ciclo de la urea (v. cap. 19), 
donde la salida del oxaloacetato de la 
mitocondria se hace en forma de as-
partato. aKG: a-cetoglutarato; Glu: 
glutamato.
128 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
Fig. 9.11 Metabolismo del pro-
pionato e incorporación de sus 
carbonos a la síntesis de glucosa. 
Su transformación en succinil-CoA 
permite que a través del ciclo del 
ácido cítrico, los átomos de carbono 
derivados del propionato puedan for-
mar oxaloacetato (OAA), y consecuen-
temente ser utilizados en la síntesis 
de glucosa.
Fig. 9.10 Esquema de la incorpo-
ración de la glutamina a la gluco-
neogénesis.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 129
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
las mitocondrias, se produce una inhibición de la piruvato 
deshidrogenasa y activación de la piruvato carboxilasa, con la 
consiguiente activación de la gluconeogénesis.
La fructosa 1,6­bisfosfatasa es inhibida alostéricamente por 
dos efectores que son a su vez activadores de la enzima gluco-
lítica que cataliza la reacción opuesta, la fosfofructoquinasa­1; 
estos efectores son el AMP y la fructosa 2,6-bisfosfato. A su vez, 
la fructosa 1,6­bisfosfatasa es también inhibida por la fructosa 
1,6-bisfosfato (fig. 9.4).
9.4. CONTROL DE LOS NIVELES 
DE LA FRUCTOSA 2,6-BISFOSFATO
Por su efecto opuesto sobre la fosfofructoquinasa­1 y la fruc­
tosa 1,6­bisfosfatasa, la fructosa 2,6-bisfosfato desempeña 
un papel esencial en la regulación de la glucolisis y la gluco-
neogénesis en el hígado. Como se resume en la figura 9.12, 
la fructosa 2,6-bisfosfato se forma en la fosforilación de la 
fructosa 6-fosfato por la fosfofructoquinasa­2 (PFK-2), cuya 
actividad es modulada por la acción alostérica de determi-
nados sustratos. La PFK-2 es una enzima bifuncional, que 
controla tanto la síntesis de la fructosa 2,6-bisfosfato a partir 
de la fructosa 6-fosfato por su actividad fosfofructoquinasa­2 
(PFK-2) propiamente dicha, como su degradación o des-
fosforilación, por su actividad fructosa 2,6­bisfosfatasa 
(F-2,6-BPasa). Estas dos actividades se encuentran en la mis-
ma proteína, y su control alostérico se ejerce mediante un 
sistema de interconversión, de forma que cuando la proteína 
es fosforilada por acción de una proteína quinasa dependien-
te de AMPc (PKA), es la fructosa 2,6­bisfosfatasa la que se 
encuentra activada, mientras que cuando es desfosforilada 
por la acción de una fosfatasa (la proteína fosfatasa­2), es la 
PFK-2 la que se activa (fig. 9.12).
Así pues, cuando existe un adecuado aporte de glucosa, 
la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato aumenta, es-
timulando la glucolisis al activar la fosfofructoquinasa­1 e 
inhibiendo la fructosa 1,6 bisfosfatasa. Sin embargo, en ayunas, 
el incremento de glucagón circulante incrementa los niveles 
intracelulares de AMPc, lo que hace que se active la proteína 
quinasa dependiente de AMPc, la cual inactiva a su vez la 
fosfofructoquinasa­2 y activa la fructosa 2,6­bisfosfatasa. De 
esta forma, por descenso en la concentración de fructosa 
2,6-bisfosfato, la gluconeogénesis se activa, mientras que la 
glucolisis se inhibe.
Fig. 9.12 Metabolismo de la fruc-
tosa 2,6-bisfosfato y su papel 
en el control de la glucolisis y la 
gluconeogénesis en el hígado. La 
fructosa 2,6-bisfosfatasa (F 2,6-BPasa) 
y la 6-fosfofructoquinasa (PFK-2) son 
realmente una sola enzima bifuncio-
nal, cuyo control se realiza de forma 
opuesta. Así, cuando la F 2,6-BPasa 
está fosforilada, se encuentra activa, 
mientras que la PFK-2 se encuentra 
inactiva, y lo opuesto ocurre cuando 
están desfosforiladas. En la figura se 
indica la acción de los distintos efecto-
res de activación (∆) o inhibición (×). F 
1,6-BPasa: fructosa 1,6-bisfosfatasa; 
PKA: proteinquinasa dependiente de 
AMPc; PFK: fosfofructoquinasa.
130 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
9.5. CICLOS FÚTILES 
EN LA GLUCOLISIS 
Y GLUCONEOGÉNESIS
Como se ha visto, el control global de la glucolisis y la glu-
coneogénesis se realiza preferentemente mediante ciclos de 
enzimas con funciones catalíticas opuestas (fig. 9.4): el de la 
hexoquinasa y glucosa 6­fosfatasa, el de la fosfofructoquinasa­1 
y la fructosa 1,6­bisfosfatasa y el de la piruvato quinasa, piruvato 
carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Resulta obvio 
que estas enzimas sean reguladas de tal forma que cuando 
las que forman parte de la glucolisis estén activas las de la glu-
coneogénesis estén inhibidas, y viceversa, ya que si no fuera 
así, el ciclo de compuestos fosforilados y desfosforilados lleva-
ría consigo la hidrólisis neta de ATP de forma descontrolada. 
Aunque éste es el caso en la mayoría de los tejidos, en músculo, 
la fosfofructoquinasa­1 y la fructosa 1,6­bisfosfatasa mantienen 
permanentemente una pequeña actividad, de tal forma que 
siempre existe una cierta pérdida de sustrato. Ello permite un 
incremento muy rápido de la glucolisis cuando es necesaria 
para la contracción muscular.
9.6. CICLO DE LA GLUCOSA/ÁCIDOS 
GRASOS
Con este nombre se suele describir de una forma poco afortuna-
da la interacción inversa que existe en algunos tejidos, y en par-
ticular en el músculo esquelético, entre la utilización de glucosa 
y la oxidación de los ácidos grasos y cuerpos cetónicos. Como 
se representa esquemáticamente en la figura 9.13 yse describe 
en el capítulo 13, los ácidos grasos no esterificados (NEFA) 
proceden preferentemente de la lipolisis de los triacilglicéridos 
(TG) del tejido adiposo, mientras que los cuerpos cetónicos 
se forman en el hígado a partir de dichos ácidos grasos. Estos 
compuestos circulan en sangre y llegan al músculo, donde en 
su metabolismo dan lugar a un incremento de la concentración 
de acetil-CoA en el interior de las mitocondrias. Mediante el 
efecto inhibidor del acetil-CoA sobre la piruvato deshidrogenasa 
y activador sobre la piruvato carboxilasa, ese acúmulo de acetil-
CoA facilita la canalización del piruvato hacia la formación de 
oxaloacetato, que junto a dicho acetil-CoA da lugar a la forma-
ción de citrato en la primera reacción del ciclo del ácido cítrico, 
para su completa oxidación a CO2 y H2O. Sin embargo, la mayor 
formación de citrato puede facilitar su salida al citoplasma, 
donde provoca la inhibición de la fosfofructoquinasa­1 (PFK-1), 
y por tanto de la velocidad de la glucolisis. Esta inhibición de 
la PFK-1 conlleva un incremento en los niveles de fructosa 
6-fosfato y su isomerización reversible a glucosa 6-fosfato, lo 
cual da lugar a una inhibición de la hexoquinasa, que a su vez 
hace que disminuya la velocidad de utilización de glucosa por 
el tejido. En consecuencia, cuando hay un incremento en la 
disponibilidad de ácidos grasos y/o de cuerpos cetónicos, como 
ocurre en ayunas, tras una dieta grasa o en la diabetes, el mús-
culo esquelético tiende a preservar el consumo de glucosa. De 
forma opuesta, cuando en condiciones normales se produce un 
incremento en la disponibilidad de glucosa, aumenta la salida 
de insulina del páncreas. Esta hormona, además de facilitar 
la captación de glucosa a nivel del GLUT4 e incrementar la 
Fig. 9.13 Ciclo de la glucosa-ácidos grasos, por el que un aumento en la llegada a un tejido, como es el músculo esquelético, de ácidos 
grasos no esterificados (NEFA) y los productos de su oxidación en el hígado, los cuerpos cetónicos, se facilita la formación de citrato en el 
interior de la mitocondria. La salida del exceso de citrato al citoplasma inhibe a la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), y con ello el consumo de glucosa. A 
su vez, cuando en estas condiciones se acumula la glucosa 6-fosfato, se inhibe la hexoquinasa (HK), y con ello la entrada de glucosa de la circulación. 
Por otro lado, en condiciones en que aumentan los niveles circulantes de insulina, se inhibe la lipolisis del tejido adiposo y la consiguiente salida de NEFA 
a la circulación, al tiempo que se facilita la captación y metabolización de la glucosa, de forma que se establece una interacción funcional inversa entre 
el consumo de glucosa y el de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. CAC: ciclo del ácido cítrico.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 131
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
actividad de la glucolisis, tiene efectos antilipolíticos en tejido 
adiposo, con lo que disminuyen los niveles circulantes de NEFA 
y cuerpos cetónicos. Todo ello da lugar a un aumento de la 
utilización de la glucosa por los tejidos y la consecuente dis-
minución de la glucemia. En estas condiciones de hipoglucemia 
disminuye la salida de insulina del páncreas, con lo que vuelve 
a aumentar la lipolisis y los niveles de ácidos grasos y cuerpos 
cetónicos en sangre, lo cual supone el cierre de este ciclo de 
regulación metabólica, aunque no de interconversión.
Bibliografía
Barthel A, Schmoll D. Novel concepts in insulin regulation of hepatic 
glyconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;285:E685-92. 
Dzugaj A. Localization and regulation of muscle fructose 1,6-bisphosphatase, 
the key enzyme of glyconeogenesis. Adv Enzyme Reg. 2006;46:51-71. 
Gladden LB. Lactate metabolism: A new paradigm for the third millenium. 
J Physiol. 2004;558:5-30. 
Kim JW, Dang CV. Multifaceted roles of glycolytic enzymes. Trends Biochem Soc. 
2005;30:142-50. 
Levy B. Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care. 
2006;1:315-21. 
Postic C, Shiota M, Magnuson MA. Cell-specific roles of glucokinase in glucose 
homeostasis. Rec Prog Hormon Res. 2001;56:195-217. 
Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, et al. Mammalian target of 
rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for 
aerobic glycolysis and tumor growth. PNAS. 2011;108:4129-34. 
Valentini G, Chiarelli L, Fortin R, Speranza ML, Galizzi A, Mattevi A. The 
allosteric regulation of pyruvate kinase. J Biol Chem. 2000;275:18145-52. 
Wahre J, Ekberg K. Splanchnic regulation of glucose production. Ann Rev Nutr. 
2007;27:329-45. 
RESUMEN
1. Los niveles circulantes de glucosa se controlan dentro 
de un estrecho rango, lo que se consigue a expensas de 
tres vías metabólicas principales: glucolisis, gluconeo­
génesis y metabolismo del glucógeno.
2. Las reacciones de la glucolisis tienen lugar en el cito­
plasma celular e implican la transformación de glucosa 
en dos moléculas de piruvato. En condiciones aero­
bias, este piruvato es preferentemente transportado 
al interior de la mitocondria, donde es oxidado hasta 
llegar a la formación de CO2 y H2O. El rendimiento 
energético de este proceso es aproximadamente de 38 
o 36 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa, 
dependiendo del sistema de lanzadera utilizado.
3. En condiciones anaerobias, el piruvato derivado de 
la glucolisis es reducido a lactato, y aunque el rendi­
miento energético de la degradación de cada molécula 
de glucosa es de dos ATP, la actividad de la glucolisis 
es superior que en presencia de oxígeno, por lo que 
desempeña un papel fundamental en algunos tejidos, 
como es el caso del músculo esquelético.
4. La síntesis de glucosa (gluconeogénesis) tiene lugar sólo 
en hígado y en la corteza renal. Existen varios sustratos 
gluconeogenéticos, como el lactato, el piruvato, los 
aminoácidos (en particular la alanina y la glutamina) 
y el glicerol. Su eficacia en cuanto a la transformación 
en moléculas de glucosa es variable, aunque el glicerol 
es uno de los más eficaces por no tener que pasar por 
el interior de la mitocondria.
5. Aunque varias enzimas de glucolisis y gluconeogénesis 
son las mismas, hay también algunas que controlan 
reacciones opuestas y prácticamente irreversibles. Su 
control se realiza de forma opuesta, por lo que se evitan 
los ciclos fútiles, cuyo funcionamiento de forma des­
controlada implicaría la hidrólisis continua de ATP.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 131.e1
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
Cap í tu lo 9
Material complementario
9.1. GLUCOSURIA POR SATURACIÓN 
DEL SISTEMA DE REABSORCIÓN 
RENAL DE GLUCOSA
En condiciones normales, la glucosa en sangre que llega al riñón 
es filtrada por el glomérulo y completamente reabsorbida en los 
túbulos renales mediante un proceso de transporte activo (es 
decir, dependiente de ATP). Este proceso se realiza en el túbulo 
proximal de la nefrona y es mediado por unos transportadores 
de naturaleza proteica que transportan simultáneamente so-
dio y glucosa en la misma dirección, conocidos como SGLT-1 
(Sodium-dependent Glucose Transporters). La capacidad de 
este sistema tubular para reabsorber la glucosa es limitada a 
un valor aproximado de 2 mmoles/min. Cuando se produce 
una hiperglucemia del orden de 10 mmoles/L, como es el caso 
en la diabetes mellitus mal controlada, el filtrado glomerular 
llega a contener más glucosa de la que puede ser reabsorbida, 
de forma que los SGLT-1 se saturan y la glucosa es excretada 
por la orina (glucosuria).
9.2. HIPOGLUCEMIA EN NEONATOS 
PREMATUROS
Las enzimas gluconeogenéticas, y en particular la fosfoenolpi­
ruvato carboxiquinasa (PEPCK), no se expresan hasta después 
del nacimiento. En consecuencia, hasta que no llegan a ser com-
pletamente funcionales las enzimas gluconeogenéticas en el re-
cién nacido, sus niveles de glucosa circulante se sostienen de la 
movilización de lasreservas de glucógeno hepático acumulado 
en hígado durante los últimos días de su vida intrauterina y de la 
utilización de ácidos grasos derivados de su tejido adiposo, que 
actúan como sustratos alternativos, reduciendo el consumo de 
glucosa. En el caso de los neonatos prematuros o de bajo peso 
al nacer fácilmente desarrollan hipoglucemia por dos motivos 
principales: por un lado, las enzimas gluconeogenéticas no 
adquieren la adecuada funcionalidad a tiempo, mientras que 
no disponen de las suficientes reservas de glucógeno hepático 
capaz de compensar la retrasada inducción de la gluconeogé-
nesis, y por otro lado, carecen de suficiente tejido adiposo para 
el adecuado aporte de ácidos grasos que permita una reduc-
ción del consumo de glucosa y para la liberación de suficiente 
glicerol a fin de conseguir una eficiente elevación de la gluco-
neogénesis. Al respecto cabe recordar que la gluconeogénesis 
a partir de glicerol no requiere de las primeras reacciones de la 
vía, incluida la catalizada por la PEPCK, por lo que el glicerol 
es normalmente un sustrato gluconeogenético preferente en el 
recién nacido.
9.3. DEFICIENCIA DE PIRUVATO 
QUINASA Y ANEMIA HEMOLÍTICA
Los eritrocitos maduros son absolutamente dependientes de 
la actividad glucolítica para la producción de ATP. Este ATP 
es necesario para el funcionamiento de las bombas de iones, y 
de forma particular de la ATPasa dependiente de iones sodio 
y potasio, que controla el mantenimiento de la estructura 
bicóncava de los eritrocitos. Esta estructura es necesaria para 
que los eritrocitos puedan desplazarse por los capilares y 
llevar el oxígeno a los distintos tejidos. De hecho, en ausencia 
de ATP, los eritrocitos se hinchan y terminan por lisarse, lo 
cual en exceso da lugar a la denominada anemia hemolítica. 
Los pacientes con deficiencia de piruvato quinasa disponen 
de un 5-25% de actividad normal de piruvato quinasa en 
sus eritrocitos, lo cual hace que presenten una importante 
reducción de flujo glucolítico, con marcada disminución en 
la producción de ATP.
En los pacientes con esta enfermedad se observa que sus 
reticulocitos circulantes contienen concentraciones normales 
de ATP. Estas células son realmente erotrocitos inmaduros, 
que disponen de mitocondrias y pueden formar ATP a través 
de la fosforilación oxidativa. Sin embargo, cuando los reticu-
locitos son transformados en eritrocitos maduros, pierden 
esas mitocondrias, con lo que dependen de la glucolisis como 
única fuente de ATP. Al ser deficientes de la piruvato quinasa, 
dichos pacientes pierden esos eritrocitos de la circulación, que 
no pueden ser reemplazados a suficiente velocidad a través 
de la eritropoyesis, lo que les lleva a desarrollar la anemia 
hemolítica.
9.4. HIPOGLUCEMIA ALCOHÓLICA
El metabolismo del etanol tiene lugar preferentemente en hígado 
a través de tres sistemas enzimáticos: el de la alcohol deshidro­
genasa (ADH), el sistema oxidante de etanol en microsomas 
(MEOS) y la vía no-oxidativa, catalizada por la etil ester ácido 
graso sintasa (FAEE). De estos tres sistemas, con diferencia el 
más abundante en células animales es el de la ADH, que oxida 
el etanol en el citoplasma a acetaldehído, el cual entra en la 
mitocondria, donde es oxidado a acetato por la acetaldehído 
deshidrogenasa (AcDH). Las reacciones correspondientes son:
CH CH OH NAD CH CHO NADH H3 2
ADH
Etanol Acetaldehido3
− − +  → − + ++ +
CH CHO NAD CH COOH NADH H3
AcDH
Acetaldehido Acetato
3− +  → − + +
+ +
En consecuencia, el resultado de la metabolización del 
etanol es un desequilibrio en el cociente NADH+H+/NAD+. 
La formación de NADH+H+ en el citoplasma por acción de la 
ADH debe ser compensada con su oxidación a NAD+ a través 
de las lanzaderas del malato-aspartato o del glicerol-fosfato 
y el consiguiente incremento de NADH+H+ intramitocon-
drial, el cual se une al formado en la reacción de la AcDH. 
Además de reducir la actividad del ciclo del ácido cítrico, este 
acúmulo intramitocondrial de NADH+H+ desplaza la reacción 
de la malato deshidrogenasa hacia la formación de malato a 
expensas del consumo de oxaloacetato. Por otro lado, el exceso 
de NADH+H+ hace también que la reacción catalizada por 
la lactato deshidrogenasa se desplace hacia la formación de 
lactato a expensas del consumo de piruvato. Todo ello hace que 
disminuya la disponibilidad de estos compuestos (piruvato y 
CH3-CH2-OH+NAD+⇄Eta-
nol AcetaldehidoADHCH3--
CHO+NADH+H+ 
CH3-CHO+NAD+⇄Acetal-
dehido AcetatoAcDHCH3--
COOH+NADH+H+
131.e2 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
oxaloacetato) esenciales para el funcionamiento de la gluco-
neogénesis. El resultado es que el consumo de alcohol, especial-
mente en una persona desnutrida o escasamente alimentada, 
da lugar al desarrollo de hipoglucemia. El mismo efecto se 
produce también cuando la ingestión de alcohol se realiza tras 
un ejercicio intenso. Ello se debe a que en estas circunstancias 
las reservas de glucógeno hepático son escasas, y los niveles de 
glucosa en sangre dependen de la actividad gluconeogenética, 
la cual es inhibida por el metabolismo del etanol ingerido. En 
estas condiciones en que la formación de lactato se encuentra 
aumentada como resultado del desplazamiento de la reacción 
de la lactato deshidrogenasa comentado arriba, es frecuente 
que se desarrolle una acidosis láctica, aunque normalmente 
es moderada.
Unos bajos niveles de glucosa en individuos que han in-
gerido alcohol pueden contribuir a los efectos propios de una 
borrachera (alteración motora e intelectual, depresión e in-
cluso pérdida de conciencia). Sin embargo, el mantenimiento 
prolongado de la hipoglucemia puede dar lugar a un daño 
cerebral irreversible.
Capítulo 9 Glucolisis y gluconeogénesis 131.e3
©
 E
lse
vi
er
. F
ot
oc
op
ia
r s
in
 au
to
riz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
AUTOEVALUACIÓN
1. La glucolisis anaerobia tiene lugar en: 
a. Los lisosomas.
b. El interior de las mitocondrias.
c. El citoplasma.
d. La membrana externa de las mitocondrias.
e. El núcleo celular.
Correcta: c. La glucolisis anaerobia implica la transformación de 
glucosa en piruvato y la conversión de éste en lactato, por acción 
de la lactato deshidrogenasa citoplasmática. Así pues, todas las 
reacciones de esta vía tienen lugar en el citoplasma celular.
2. La reacción de formación de glucosa 6-fosfato, 
correspondiente a la glucolisis:
a. Está catalizada por la glucoquinasa, que se encuentra en el hígado 
pero no en el músculo esquelético.
b. Cuando está catalizada por la hexoquinasa, se requiere que 
su sustrato, la glucosa, se encuentre en concentraciones muy 
elevadas, ya que la enzima tiene una alta Km.
c. Su equilibrio se encuentra normalmente desplazado a la izquier-
da, de forma que funciona preferentemente en el sentido de la 
transformación de glucosa 6-fosfato en glucosa libre.
d. Está catalizada por dos enzimas que funcionan en direcciones 
opuestas: la glucoquinasa, que lo hace hacia la izquierda, y la 
hexoquinasa, hacia la derecha.
e. Es una de las últimas reacciones de la vía, y su funcionamiento 
no influye en la capacidad de captación de glucosa por la célula.
Correcta: a. La glucoquinasa se encuentra en el hígado y no en 
el músculo. Tiene una Km para la glucosa superior a la de la he-
xoquinasa, por lo que cambios en la concentración de glucosa en 
sangre modulan su funcionalidad, de forma que es responsable de la 
captación de glucosa por el hígado cuando dichos niveles aumentan.
3. En relación con la glucolisis:
a. La piruvato quinasa cataliza una reacción prácticamente reversible.
b. La mayor parte del lactato que se forma en el músculo se meta-
boliza en el mismo tejido hasta la formación de CO2 y H2O.
c. La piruvato quinasa cataliza una fosforilación a nivel de sustrato.
d. El balance neto de las reacciones de una molécula de glucosa 
hasta dos moléculas de piruvato es de cuatro ATP.
e. En condiciones de hipoglucemia, el músculo hace gluconeogé-
nesis, aportando glucosa a la circulación.Correcta: c. La reacción de la piruvato quinasa es prácticamente 
irreversible, y en ella una molécula de ADP es fosforilada directa-
mente a ATP. El balance neto de la glucolisis hasta piruvato es de 
dos ATP y no de cuatro. A su vez, el músculo no hace gluconeo-
génesis, y al no disponer de glucosa 6-fosfatasa, no libera glucosa 
a la circulación.
4. En la gluconeogénesis, el paso de piruvato a 
fosfoenolpiruvato: 
a. Está catalizado por una piruvato-fosfoenol-piruvato trans-
ferasa.
b. Se realiza con la participación de dos enzimas: la enzima málica 
y la piruvato carboxilasa.
c. Implica una reacción que requiere de la hidrólisis de una molécula 
de ATP.
d. Requiere la transformación de piruvato en oxaloacetato, la salida 
de este de la mitocondria y su transformación en fosfoenolpiru-
vato por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
e. Permite la formación neta de dos ATP.
Correcta: d. Requiere de la transformación del piruvato en oxaloa-
cetato dentro de la mitocondria y la de este en fosfoenolpiruvato 
en el citoplasma.
5. Considerando la síntesis de glucosa a partir de dos 
moléculas de piruvato, se consumen A enlaces ricos 
en energía en forma de ATP o GTP y B equivalentes 
reductores en forma de NADH+H+:
a. A = 6, B = 2.
b. A = 4, B = 4.
c. A = 4, B = 6.
d. A = 6, B = 6.
e. A = 6, B = 4.
Correcta: a. Por cada molécula de piruvato se consume un ATP 
en las reacciones catalizadas por la piruvato carboxilasa y 3-fos-
foglicerato quinasa, así como un GTP en la catalizada por la PEPCK. A 
su vez, se consume un NADH+H+ en la reacción de la gliceraldehído 
3-fosfato deshidrogenasa.