METABOLISMO DEL GLUCOGENO

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Metabolismo del glucógeno
Marta Viana Arribas
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Conocer la estructura del glucógeno, identificando 
los principales sitios de almacenamiento en el organismo, 
así como la función en dichos tejidos.
●	 Entender las vías de síntesis y degradación 
del glucógeno.
●	 Comprender los mecanismos de regulación de la síntesis 
y la degradación del glucógeno, así como la implicación 
de las principales hormonas.
●	 Familiarizarse con los principales tipos de glucogenosis.
10.1. INTRODUCCIÓN
La glucosa, principal combustible metabólico en las células, es 
un metabolito esencial para tejidos como el cerebro y los eri-
trocitos, que presentan un requerimiento absoluto de glucosa 
como fuente de energía, que llega a representar aproxima-
damente un 80% de la glucosa que se consume cada día. Es 
fácil comprender que los organismos superiores se protejan 
de una posible pérdida de este nutriente. Por ello, para evitar 
la aparición de episodios de hipoglucemia, como ocurre en 
períodos cortos de ayuno (entre comidas), almacenan glucosa 
cuando existe un exceso, como ocurre en el estado posprandial.
El glucógeno es el principal polisacárido de reserva de 
glucosa en nuestro organismo. Es un polímero de elevado, 
pero variable, peso molecular, y está compuesto por molé-
culas de D-glucosa unidas mediante enlaces O-glucosídicos 
a(1→4) (fig. 10.1A) con numerosas ramificaciones a(1→6), 
aproximadamente cada 8-14 residuos de glucosa (fig. 10.1B) 
(v. cap. 8). Este polisacárido es fácil y rápidamente hidrolizado 
en situaciones donde la demanda de glucosa supera el aporte 
externo, y de igual forma es rápidamente sintetizado tras la 
ingesta de carbohidratos. El glucógeno se almacena en el cito-
plasma celular en forma de gránulos cuyo diámetro oscila entre 
100 y 400 Å, que además contienen todo el conjunto de enzimas 
necesarias para su síntesis y la degradación, así como para la 
regulación de ambos procesos. A pesar de que prácticamente 
todos los tejidos en el organismo humano pueden contener 
glucógeno, los que lo almacenan y utilizan preferentemente 
son el hígado y el músculo esquelético. Sin embargo, en ambos 
tejidos, el metabolismo del glucógeno muestra algunas diferen-
cias en sus mecanismos de control, así como en la función que 
desempeña el glucógeno en el organismo.
La función del glucógeno hepático es almacenar la glucosa 
para poder exportarla al torrente sanguíneo y mantener la 
adecuada concentración de glucosa sanguínea, en situaciones 
como el ayuno. Esto se debe a que el hígado, y en menor grado 
el intestino, son los únicos tejidos que pueden no sólo aportar 
directamente glucosa a la sangre, y así facilitar su aprovecha-
miento por el resto de los tejidos, sino también eliminarla del 
torrente circulatorio tras una ingesta elevada de glúcidos, al-
macenándola en forma de glucógeno. Por lo tanto, el glucógeno 
hepático es dependiente de la ingesta, y se ve poco afectado 
por el ejercicio. El glucógeno muscular, por el contrario, tiene 
como función principal almacenar la glucosa para su propio 
consumo, en el proceso de contracción muscular. A diferencia 
del hígado, las células musculares carecen de la actividad glucosa 
6­fosfatasa, lo cual les impide liberar glucosa a la circulación y 
ejercer un papel en el mantenimiento de la glucemia. El glucó-
geno muscular presenta, por tanto, menor dependencia de la 
ingesta, y se ve afectado principalmente por el ejercicio.
En ambos tejidos, la cantidad de glucógeno que es posible 
acumular es limitada. El músculo en reposo acumula alrededor 
de un 1%, que se agota tras un ejercicio intenso y prolongado 
(alrededor de una hora), mientras que en el hígado, el glucóge-
no puede llegar a suponer hasta el 6% de su peso húmedo, y se 
agota tras un período de ayuno que puede oscilar entre 12 y 18 ho-
ras. El exceso de glucosa, una vez alcanzados esos límites, se 
convierte en grasa, que es almacenada en otros tejidos de forma 
ilimitada, hasta su utilización.
Las vías de síntesis y degradación del glucógeno, deno-
minadas, respectivamente, glucogénesis o glucogenogénesis 
y glucogenólisis, se integran en el conjunto de reacciones 
metabólicas de la célula a través de un metabolito común, 
la glucosa 6-fosfato, que las relaciona con otras vías, como la 
glucolisis, la gluconeogénesis (v. cap. 9) y la vía de las pentosas 
fosfato (v. cap. 11).
La glucogenogénesis y la glucogenólisis mantienen un eficaz 
control, de forma que cuando la síntesis de glucógeno es muy 
activa, la degradación es relativamente inactiva, y viceversa. En 
este capítulo se detallan ambas vías metabólicas y su regulación, 
y se nombran algunas de las enfermedades más importantes 
de la síntesis y el almacenamiento del glucógeno, las cuales 
reflejan la importancia de este compuesto y de su metabolismo 
en nuestro organismo.
10.2. GLUCOGÉNESIS 
O GLUCOGENOGÉNESIS
La síntesis del glucógeno se realiza a partir de moléculas de 
glucosa 6-fosfato previamente formadas a partir de glucosa, 
las cuales se van a ir incorporando a una cadena de glucógeno 
preexistente. De hecho, aunque la tasa de degradación del 
134 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
glucógeno sea muy elevada, su hidrólisis nunca es total. Así, 
en el tejido se mantienen siempre núcleos muy ramificados 
denominados dextrinas límite, sobre las cuales se adicionan 
nuevas moléculas de glucosa. Sólo en condiciones extremas se 
inicia la síntesis de novo de glucógeno, pero siempre a partir de 
un cebador, denominado glucogenina. La glucogenina es un 
polipéptido de 332 aminoácidos, que se autoglucosila utilizando 
UDP-glucosa para unir glucosa a uno de sus residuos de Tyr, 
sirviendo así de núcleo para la síntesis de glucógeno.
La síntesis de glucógeno o glucogenogénesis conlleva la for-
mación de enlaces glucosídicos a(1→4), para la incorporación 
del nuevo resto de glucosa al glucógeno preexistente, y a(1→6), 
para generar las ramificaciones en la molécula. La síntesis del 
glucógeno se lleva a cabo a través de las reacciones que se des-
criben a continuación.
10.2.1. Isomerización de la glucosa 
6-fosfato y activación a UDP-glucosa
La glucosa 6-fosfato (G6P) se isomeriza de forma reversible 
a glucosa 1-fosfato (G1P) en una reacción catalizada por la 
enzima fosfoglucomutasa, que contiene un grupo fosfato unido 
a un residuo de serina, y requiere la presencia de Mg2+ como 
cofactor (fig. 10.2).
Dado que la formación de enlaces glucosídicos es un 
proceso termodinámicamente desfavorable (∆G0’ positivo en 
condiciones fisiológicas), se requiere un paso exergónico que 
consiste en la combinación de G1P con UTP para dar UDP-
glucosa, en una reacción catalizada por la enzima UDP­glucosa 
fosforilasa (fig. 10.2). La formación de UDP-glucosa tiene un 
∆G09 próximo a 0 (reacción de intercambio de fosfoanhidros), 
pero el pirofosfato liberado (PPi) es hidrolizado inmediata-
mente, y casi por completo, por la enzima pirofosfatasa en una 
reacción altamente exergónica, que impide que se produzca 
la reacción a la inversa (irreversible):
�+ ↔ + ∆ ≈ ⋅ −G1P UTP UDP-glucosa PPi G 0 kJ mol0 1
�+ → ∆ − ⋅ −H O PPi 2Pi G 19,2 kJ mol2
0 1
�+ → + ∆ − ⋅ −G1P UTP UDP-glucosa 2 Pi G 19,2 kJ mol0 1
10.2.2. Elongación de la cadena 
de glucógeno preexistente: formación de 
enlaces a(1→4). Glucógeno sintasa
La elongación de la molécula de glucógeno se lleva a cabo a 
partir de los múltiples extremos no reductores de la cadena 
preexistente. La enzima glucógeno sintasa cataliza la unión entre 
el C1 del resto glucosilo de la UDP-glucosa, y el C4 del residuo 
terminal de uno de los extremos no reductores, mediante un 
G1P+UTP↔UDP−gluco-
sa+PPi ∆G09≈0 kJ⋅mol−1
H2O+PPi→2
Pi ∆G09−19,2 kJ⋅mol−1
G1P+UTP→UDP−glucosa+2 
Pi ∆G0'−19,2 kJ.mol−1
Fig. 10.1 Estructura del glucógeno. A. Estructura molecular del glucógeno donde se observan los enlaces a(1→4), así como los puntos de ramificación 
a través de enlaces a(1→6),y tanto los extremos no reductores como el extremo reductor. B. Esquema de la estructura ramificada del glucógeno donde 
se observa la existencia de un único extremo reductor y múltiples extremos no reductores.
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enlace glucosídico a(1→4), liberando una molécula de UDP 
(fig. 10.3). El UDP vuelve a regenerar el UTP, que puede ser 
utilizado para la activación de nuevas moléculas de glucosa, 
en una reacción catalizada por la nucleósido difosfato quinasa 
y con la hidrólisis de una molécula de ATP. El proceso puede 
resumirse así:
+
→ + +
UDP-glucosa glucógeno(n residuos de glucosa)
UDP glucógeno(n 1 residuos de glucosa)
En la síntesis de novo de glucógeno, que no implica la elon-
gación de una molécula preexistente, la incorporación de los 
residuos de UDP-glucosa también es un proceso catalizado por 
la glucógeno sintasa, pero sobre una glucoproteína que actúa 
como cebador, denominada glucogenina, la cual actúa como 
una glucosiltransferasa, y se une a un residuo de glucosa de la 
UDP-glucosa, a través del grupo OH de su Tyr 194. Así, sigue 
incorporando algún residuo más de glucosa, siempre a partir 
de la UDP-glucosa, hasta llegar a formar un cebador, sobre el UDP-glucosa+glucógeno(n resi-
duos de glucosa)→UDP+glucóge-
no(n+1 residuos de glucosa)
Fig. 10.2 Activación de la glucosa. Reacciones de isomerización de glucosa 6-fosfato a glucosa 1-fosfato mediante la fosfoglucomutasa, y activación 
a UDP-glucosa, con la liberación de pirofosfato (PPi) que pasa inmediatamente a dos moléculas de fosfato inorgánico (Pi) por la acción de la enzima 
pirofosfatasa.
Fig. 10.3 Glucogenogénesis-glucógeno sintasa. Acción de la glucógeno sintasa, incorporando una molécula de UDP-glucosa en uno de los extremos 
no reductores de la molécula de glucógeno preexistente, mediante la formación de un nuevo enlace a(1→4).
136 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
cual ya puede seguir actuando la glucógeno sintasa, elongando 
la molécula.
10.2.3. Ramificación de la cadena: 
formación de enlaces a(1→6). 
Enzima ramificante
La enzima glucógeno sintasa sólo es capaz de generar enlaces 
a(1→4) para elongar la cadena, pero la formación de las rami-
ficaciones características de la molécula de glucógeno se lleva 
a cabo por una enzima diferente, la amilo­(1,4→1,6)­trans­
glucosidasa, o enzima ramificante. Una vez que la glucógeno 
sintasa genera cadenas al menos de 11-12 residuos de glucosa, 
la enzima ramificante se encarga de transferir un segmento 
de siete residuos de glucosa al grupo –OH que se encuentra 
en el C6 de otra glucosa, de la misma o de otra cadena, con la 
condición de que el nuevo punto de ramificación que se genere 
debe estar alejado al menos cuatro residuos de glucosa de otros 
puntos de ramificación (fig. 10.4). Por lo tanto, la enzima ramifi-
cante es capaz de catalizar la hidrólisis de un enlace glucosídico 
a(1→4), y de formar un enlace a(1→6), generando otro punto 
de ramificación. Cada nuevo punto de ramificación representa 
un nuevo punto de crecimiento para el polímero.
10.3. GLUCOGENÓLISIS
La degradación del glucógeno se produce cuando el organismo 
presenta un requerimiento de glucosa como sustrato energético, 
como ocurre en situaciones de ayuno, más o menos prolongado, 
o de ejercicio intenso. Para que la glucosa que se encuentra 
almacenada en forma de glucógeno pueda ser utilizada por el 
propio u otros tejidos (glucógeno hepático), deben movilizarse 
los residuos de glucosa desde el polisacárido existente. Para que 
se lleve a cabo la degradación del glucógeno, se requieren los 
procesos que se exponen a continuación.
10.3.1. Eliminación de restos de glucosa 
1-fosfato (G1P): fosforolisis de enlaces 
a(1→4). Glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa cataliza la escisión secuencial de los en-
laces a(1→4) por sustitución de un grupo fosfato (fosforolisis) 
para generar glucosa 1-fosfato. Esta escisión comienza a partir 
de los extremos no reductores de la molécula de glucógeno, 
deteniéndose al llegar al cuarto residuo de glucosa a partir de un 
punto de ramificación (fig. 10.5). Así, el resultado de la acción 
repetida de la glucógeno fosforilasa es un polisacárido cuyas 
ramas presentan una longitud máxima de cuatro unidades de 
glucosa.
+
→ +
Glucógeno (n residuos de glucosa) Pi
G1P glucógeno(n -1 residuos de glucosa)
10.3.2. Eliminación de ramificaciones 
de la cadena: hidrólisis de los enlaces 
a(1→6). Enzima desramificante
Una vez que ha actuado la glucógeno fosforilasa, actúa la enzima 
amilo­a(1→6)­glucosidasa o enzima desramificante. Esta enzi-
ma cataliza de manera sucesiva dos reacciones: primero actúa 
sobre la cadena corta con cuatro residuos de glucosa, trans-
firiendo, previa hidrólisis del enlace a(1→4) por la actividad 
glucosil transferasa, los tres residuos más alejados del punto de 
ramificación al extremo no reductor más cercano, dejando un 
solo resto de glucosa unido al punto de ramificación. Después, 
la misma enzima, a través de la actividad glucosidasa, se encarga 
de hidrolizar el enlace a(1→6) que une este residuo, liberando 
una molécula de glucosa (fig. 10.6). La glucógeno fosforilasa 
continúa actuando sobre la rama que ha sido alargada hasta 
llegar al siguiente punto de ramificación, en el cual se repite 
Glucógeno(n residuos de glu-
cosa)+Pi→G1P+glucógeno(n-1 
residuos de glucosa)
Fig. 10.4 Glucogenogénesis-enzima ramificante. Acción de la enzima ramificante, que transfiere un fragmento de aproximadamente siete residuos 
de glucosa a una distancia de al menos cuatro residuos de glucosa del punto de ramificación generando un nuevo punto de ramificación.
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Fig. 10.5 Glucogenólisis-glucógeno fosforilasa. Acción de la glucógeno fosforilasa, la cual elimina un residuo de glucosa 1-fosfato de un extremo 
no reductor mediante una reacción de fosforolisis, dejando la molécula de glucógeno preexistente con n – 1 residuos de glucosa.
Fig. 10.6 Glucogenólisis-enzima desramificante. Acción de la enzima desramificante, que tras la acción previa de la glucógeno fosforilasa, transfiere 
un fragmento de cuatro restos de glucosa a un extremo no reductor, dejando una única glucosa del punto de ramificación. Posteriormente hidroliza el 
enlace a(1→6), liberando la molécula de glucosa.
138 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
el proceso actuando de nuevo la enzima desramificante. En 
este proceso se obtienen entre 11 y 14 moléculas de G1P por 
cada molécula de glucosa libre.
10.3.3. Isomerización de la glucosa 
1-fosfato y destino de la glucosa 6-fosfato
La G1P, principal producto de la glucogenólisis, es isomerizada 
a G6P a través de una reacción reversible catalizada por la fosfo­
glucomutasa (fig. 10.2). En el hígado, la G6P puede incorporarse 
a la vía glucolítica para la obtención de energía (v. cap. 9), o bien 
transformarse en glucosa libre a través de una reacción cataliza-
da por la glucosa 6­fosfatasa (fig. 10.7), de modo que la glucosa 
puede salir al torrente sanguíneo. El músculo esquelético, por el 
contrario, no dispone de la actividad glucosa 6-fosfatasa, por lo 
que la G6P no se puede transformar en glucosa libre. Además, 
la G6P no puede difundir a través de la membrana de la célula 
debido a su carga negativa, y salir a la circulación, por lo que 
es utilizada en el propio músculo para la obtención de energía 
a través de la glucolisis, en procesos como la contracción mus-
cular, e incluso puede ser transformada en lactato que podrá 
ser utilizado por el hígado como sustrato gluconeogénico (ciclo 
de Cori) (v. cap. 9).
10.4. REGULACIÓN 
DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
La síntesis y la degradación del glucógeno requieren una regula-
ción perfectamente coordinada de acuerdo con las necesidades del 
organismo. La regulación del metabolismo del glucógeno implicatanto una regulación alostérica, mediante efectores intracelulares, 
como una regulación por modificación covalente (fosforilación/
desfosforilación) de las enzimas claves de ambas vías. Ambos proce-
sos están controlados por señales extracelulares como las hormonas.
Las enzimas clave implicadas en dicha regulación son la 
glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa, y ambas presentan 
los dos tipos de regulación, tanto alostérica como por modifi-
cación covalente, como se detalla a continuación.
10.4.1. Control alostérico de la glucógeno 
fosforilasa y de la glucógeno sintasa
Ambas enzimas se encuentran moduladas por efectores alos-
téricos, como la G6P, el ATP y el AMP (fig. 10.8), de forma que 
la glucógeno fosforilasa es inhibida por ATP y G6P y se activa por 
AMP. Esto significa que cuando existe una demanda de ATP en la 
célula, representada por elevados niveles de AMP, y bajos niveles 
de ATP y de G6P, la glucógeno fosforilasa se activa para fomentar 
la degradación del glucógeno y la consiguiente obtención de 
glucosa, mientras que la glucógeno sintasa es inhibida, ya que ante 
la escasez de ATP y glucosa, el organismo no procede a la síntesis 
de un polisacárido de reserva. Por el contrario, ante una situación 
en la que los niveles de ATP y G6P son elevados, se favorece la 
síntesis de glucógeno, y se inhibe su degradación. Por su parte, 
cuando los niveles de G6P son elevados, en el hígado se produce 
una inhibición de la glucógeno fosforilasa y una activación de la 
glucógeno sintasa, que fomenta el acúmulo de glucosa en forma 
de glucógeno. Aunque las reacciones metabólicas del glucógeno 
muscular y hepático son esencialmente iguales, su diferente 
papel metabólico hace que la naturaleza de los reguladores varíe, 
de modo que en el hígado prevalecen los relacionados con los 
niveles de glucemia, mientras que en el músculo predominan los 
relacionados con el estado energético (niveles de AMP/ATP).
Este tipo de regulación alostérica no es independiente del 
control por modificación covalente; de hecho, la modificación 
covalente fosforilación/desfosforilación supone un control más 
complejo que a su vez modula la sensibilidad de estas enzimas 
a su control alostérico.
10.4.2. Modificación covalente reversible 
de la glucógeno fosforilasa y de la glucógeno 
sintasa
Ambas enzimas presentan dos formas, a y b, las cuales difieren 
en su actividad: la forma a es la más activa y la forma b la menos 
activa. La interconversión entre ambas formas se lleva a cabo 
mediante fosforilación/desfosforilación catalizada por enzimas 
implicadas en una cascada, y cuya señal se encuentra bajo con-
trol hormonal. Debe tenerse en cuenta que la relación entre la 
fosforilación y la actividad enzimática es variable dependien-
do de la enzima; por ejemplo, la fosforilación produce una 
activación de la enzima glucógeno fosforilasa (pasando de su 
forma b → a), mientras que para la enzima glucógeno sintasa 
supone su inactivación (pasando de su forma a → b), y la des-
fosforilación tiene el efecto opuesto en ambas enzimas.
10.4.2.1. Glucógeno fosforilasa
La enzima glucógeno fosforilasa, enzima clave en la regulación 
de la degradación del glucógeno, es un dímero con dos cadenas 
polipeptídicas idénticas, que puede existir en dos formas inter-
convertibles de diferente estructura y actividad: la glucógeno fos­
forilasa a, que se encuentra fosforilada y es fisiológicamente ac-
tiva, y la glucógeno fosforilasa b, que se encuentra desfosforilada, 
y es la forma inactiva o menos activa. Además de este control, 
la glucógeno fosforilasa, como se ha comentado anteriormente, 
está sujeta a la acción de moduladores alostéricos, y la forma b 
es mucho más sensible que la forma a (v. apartado 10.4.1). En la 
figura 10.9 se representa un esquema de la regulación tanto por 
Fig. 10.7 Desfosforilación de la glucosa 6-fosfato a glucosa, por la 
acción de la glucosa 6-fosfatasa.
Fig. 10.8 Regulación por efectores alostéricos de la glucogenólisis 
(glucógeno fosforilasa) y de la glucogenogénesis (glucógeno sintasa).
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modificación covalente, fosforilación/desfosforilación, como 
por efectores alostéricos, de la glucógeno fosforilasa, donde 
según la escala de actividad puede observarse cómo la fos-
forilación es muy importante para llegar a conseguir la mayor 
actividad posible, y también lo son los efectores alostéricos 
como el AMP, sobre todo en el músculo, mientras que la G6P, 
el ATP y la glucosa (en el hígado) favorecen las formas menos 
activas (T) en relación con las más activas (R).
La interconversión enzimática de la glucógeno fosforilasa está 
controlada por una cascada en la cual intervienen tres enzimas: la 
glucógeno fosforilasa quinasa, que es la enzima encargada de fos-
forilar en Ser a las dos subunidades de la glucógeno fosforilasa b, 
pasándola a su forma a más activa, la proteína quinasa A (PKA) 
encargada de fosforilar, y por lo tanto de activar a la glucógeno fos­
forilasa quinasa, y la proteína fosfatasa 1 (PP1) que es la encargada 
de desfosforilar, y por tanto de desactivar, tanto a la glucógeno 
fosforilasa a como a la glucógeno fosforilasa quinasa (fig. 10.10).
La glúcogeno fosforilasa quinasa (GFK) es una proteína con 
cuatro subunidades diferentes (a, b, g y d); de ellas, la g es la 
subunidad catalítica. La enzima se activa de forma alostérica 
por Ca2+ y por la fosforilación de dos de sus subunidades (a y 
b) a través de la PKA. El Ca2+ se une incluso a concentraciones 
bajas a la subunidad d o calmodulina (CaM) provocando la 
activación de la GFK. En el músculo, la tasa de degradación 
del glucógeno está ligada a la tasa de contracción muscular, 
y de Ca2+, ya que en ambos procesos el desencadenante es 
Fig. 10.9 Regulación de la glucó-
geno fosforilasa. Tanto por modi-
ficación covalente reversible por fos-
forilación/desfosforilación mediada 
por la glucógeno fosforilasa quinasa 
y por la proteína fosfatasa 1, como 
por la acción de efectores alostéricos 
como el AMP, el ATP, la glucosa o la 
glucosa 6-fosfato.
Fig. 10.10 Regulación de la glucó-
geno fosforilasa quinasa. Tanto por 
modificación covalente reversible 
por fosforilación/desfosforilación me-
diada por la proteina quinasa A y por la 
proteína fosfatasa 1, como por la acción 
de efectores alostéricos como el Ca2+.
140 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
un incremento de los niveles de Ca+2 citosólico. Ello tiene su 
explicación fisiológica, ya que la degradación del glucógeno 
proporciona la glucosa necesaria para que a través de la glu-
colisis se produzca el ATP que se requiere para la contracción 
muscular. La liberación del Ca2+ se produce en respuesta a 
impulsos nerviosos, o por señales hormonales, que median la 
activación de la GFK por modificación covalente y se produce 
un efecto sinérgico que lleva a la degradación del glucógeno 
(fig. 10.10).
La proteína quinasa A (PKA) o proteína quinasa depen­
diente de AMPc, está formada por cuatro subunidades, dos 
subunidades R (reguladoras) y dos C (catalíticas) formando 
un tetrámero (R2C2), cuya activación se produce por la unión 
de dos moléculas de AMPc en cada una de las subunidades 
R, provocando una disociación del tetrámero, liberando y, 
consecuentemente, activando las subunidades C (fig. 10.11). 
El AMPc es un segundo mensajero ampliamente distribuido 
cuya concentración en la célula está en función de su síntesis 
o degradación. Su síntesis se lleva a cabo como respuesta a la 
acción de varias hormonas, las cuales, tras unirse a su receptor 
en la membrana producen la activación de la adenilato ciclasa, 
enzima encargada de convertir el ATP en AMPc. Su degrada-
ción a AMP tiene lugar a través de una fosfodiesterasa específica 
de AMPc, también sujeta a control hormonal. En el músculo se 
produce un incremento en la cantidad de AMPc como respuesta 
a la interacción de la adrenalina con su receptor, mientras queen el hígado ello ocurre por la unión del glucagón a su receptor 
(fig. 10.11) (v. cap. 29).
La proteína fosfatasa 1 (PP1) no muestra especificidad por 
un solo sustrato, ya que es capaz de desfosforilar tanto a la 
glucógeno fosforilasa como a la GFK, e incluso a la glucógeno 
sintasa, como se describe en el siguiente apartado.
+ → +Proteína - P n H O proteína nPin 2
La PP1, a su vez, presenta un complejo mecanismo de 
regulación que implica también mecanismos indirectos 
de fosforilación-desfosforilación.
La PP1 está formada por subunidades catalíticas asociadas 
con varias subunidades reguladoras diferentes, que controlan 
la actividad catalítica. Una de las subunidades reguladoras 
importantes en el metabolismo del glucógeno es la subunidad 
G, que es una proteína que se une tanto al glucógeno (glycogen 
binding protein) como a una de las subunidades catalíticas de la 
Proteína-Pn+n H2O→proteí-
na+nPi
Fig. 10.11 Activación hormonal 
de la proteína quinasa A. Se activa 
por la acción del AMPc (efector alos-
térico positivo), el cual es generado 
por la acción de la adenilato ciclasa, 
que lo genera a partir de ATP. La ade-
nilato ciclasa, a su vez, es activada por 
la acción de la unión del glucagón (hí-
gado) o adrenalina (músculo), cómo 
respuesta a bajos niveles de glucosa 
en sangre o situación de estrés.
Fig. 10.12 Regulación de la proteí-
na fosfatasa 1 (PP1). La subunidad G 
se une directamente al glucógeno; a su 
vez, la unión de subunidad catalítica de 
la PP1 (C), a la subunidad G, provoca 
la actividad fosfatasa. La PKA fosforila 
la subunidad G, promoviendo la libera-
ción e inactivación parcial de C, la cual 
se inactiva completamente mediante 
su unión al inhibidor 1, previamente 
fosforilado por la PKA.
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PP1, provocando así una mayor actividad, la cual promueve la 
desfosforilación de las diferentes enzimas diana. La fosforilación 
de la subunidad G por la PKA tiene como resultado la libera-
ción de la subunidad catalítica, quedando en una forma menos 
activa. La unión de la subunidad catalítica con otra proteína 
reguladora, como es el denominado inhibidor 1, provoca la 
inactivación completa de la actividad de la PP1. Para que se lleve 
a cabo esta inhibición completa de la actividad PP1, el inhibidor 
1 debe estar previamente fosforilado también mediante la PKA, 
lo cual genera una conexión con la regulación promovida por 
hormonas que aumentan los niveles de AMPc (fig. 10.12).
10.4.2.2. Glucógeno sintasa
La glucógeno sintasa, enzima clave en la regulación de la glu-
cogenogénesis, puede tener diferentes grados de fosforilación, 
lo cual corresponde a diferentes valores de actividad catalítica, 
así como diferente sensibilidad al control alostérico (v. apartado 
10.4.1). Al igual que la glucógeno fosforilasa, la sintasa también 
presenta dos formas interconvertibles. La glucógeno sintasa b es 
la forma fosforilada que es inactiva, aunque depende del grado 
de fosforilación, y ya que la forma más fosforilada es la que pre-
senta mayor dependencia a la modulación alostérica por G6P, 
se le llama glucógeno sintasa D (dependiente). La fosforilación 
se lleva a cabo al menos por seis tipos de quinasas diferentes, 
entre las que se encuentran la PKA, la GFK, o la proteína qui­
nasa dependiente de Ca2+/calmodulina, las cuales inactivan 
parcialmente a la glucógeno sintasa por fosforilación en uno o 
más de sus nueve residuos de Ser. La glucógeno sintasa a es la 
forma desfosforilada y activa en condiciones fisiológicas, y ya 
que es independiente de la concentración de G6P también se la 
conoce como glucógeno sintasa I (independiente) (fig. 10.13). El 
proceso de desfosforilación de la glucógeno sintasa, que supone 
su activación, se lleva a cabo por la PP1, que como ya se ha co-
mentado anteriormente es inespecífica y capaz de actuar sobre 
diferentes sustratos (glucógeno sintasa, glucógeno fosforilasa y 
glucógeno fosforilasa quinasa).
10.4.3. Control hormonal del metabolismo 
del glucógeno
El metabolismo del glucógeno está controlado por diferentes 
hormonas dependiendo del tejido. Así, en el hígado se con-
trola mayoritariamente por hormonas como la insulina y el 
glucagón, mientras que en el músculo este control lo ejercen 
la insulina y hormonas adrenales como la adrenalina y la nora-
drenalina.
Estas hormonas actúan a través de la unión a sus corres-
pondientes receptores en los diferentes tipos celulares (v. 
cap. 29), promoviendo en el interior celular un aumento 
de los denominados segundos mensajeros, como el AMPc 
sintetizado a partir de ATP, mediante la acción de la adenilato 
ciclasa, y el Ca2+, liberado desde los reservorios intracelulares 
al citosol.
Cuando la estimulación hormonal incrementa los niveles 
de AMPc se produce una activación de la PKA, lo que con-
lleva el incremento en la velocidad de las reacciones de 
fosforilación de muchas proteínas y la disminución de la 
velocidad de desfosforilación. El hecho de que una gran 
parte de las enzimas implicadas en el metabolismo del glu-
cógeno se encuentren fosforiladas supone un incremento 
de la degradación neta del glucógeno, ya que la glucógeno 
fosforilasa está activa y la glucógeno sintasa está inactiva, 
con el efecto opuesto en el caso de que los niveles de AMPc 
disminuyan.
En las células hepáticas (fig. 10.14A), el glucagón, liberado 
por el páncreas en respuesta a unos bajos niveles de glucosa 
circulantes (como por ejemplo en ayuno), se une a su receptor 
produciendo la activación de la adenilato ciclasa y la generación 
de AMPc. Éste, a través de la activación de la PKA, provoca la 
movilización del glucógeno hepático liberando glucosa, que 
pasa al torrente circulatorio. El glucagón, por tanto, es crítico 
para la función del hígado de abastecer a los tejidos de glucosa, 
especialmente a aquellos que dependen de ella como principal 
sustrato energético. Las células hepáticas también responden 
a la adrenalina, liberada por las glándulas suprarrenales en 
respuesta al estrés, que se une a los receptores a y b adrenér-
gicos. Los primeros receptores provocan un incremento de la 
concentración intracelular de Ca2+, y los segundos activan, al 
igual que el receptor de glucagón, la adenilato ciclasa, incremen-
tando así los niveles de AMPc, promoviendo así la degradación 
del glucógeno.
Las células musculares (fig. 10.14B) no responden a gluca-
gón, ya que carecen de los receptores específicos; sin embargo, 
poseen receptores b-adrenérgicos, por lo que sí responden a 
adrenalina, promoviendo la degradación de glucógeno para la 
obtención de ATP a través de la glucolisis.
Fig. 10.13 Regulación de la glucógeno 
sintasa. Tanto por modificación covalente 
reversible por fosforilación/desfosforilación 
mediada por diferentes quinasas (GFK, PKA, 
otras quinasas) y por la proteína fosfatasa 1, 
como por la acción de efectores alostéricos 
como la glucosa 6-fosfato.
142 Parte IV Metabolismo de carbohidratos
La insulina es liberada por el páncreas a la circulación en 
respuesta a niveles elevados de glucosa circulante. La insulina 
no sólo aumenta la captación de la glucosa al interior de aque-
llos tipos de células que poseen receptores para ella, sino que 
además promueve la disminución de los niveles de AMPc, 
activando la fosfodiesterasa (PDE), y la PP1, lo que conduce 
a una disminución en la fosforilación de las enzimas, y por lo 
tanto a un incremento en la síntesis del glucógeno.
10.5. ALTERACIONES 
DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
Estas alteraciones se conocen como glucogenosis o enferme-
dades por almacenamiento anormal de glucógeno, y tienen 
su origen en el déficit o la ausencia de alguna de las enzimas 
necesarias para el metabolismo del glucógeno.
Existen distintos tipos de glucogenosis descritas hasta el mo-
mento. En 1929, von Gierke describió el primer caso de gluco-
genosis, sin saber cuál era la base metabólica de la enfermedad. 
No fue hasta1952 cuando el matrimonio Cori describió por 
primera vez que existía un defecto enzimático, concretamente 
en la glucosa 6­fosfatasa hepática, en la glucogenosis hepato-
rrenal tipo von Gierke. Posteriormente se fueron describiendo 
otras alteraciones enzimáticas que han dado lugar a los más 
de diez tipos que se conocen en la actualidad, caracterizados 
cada uno de ellos por un defecto específico de una enzima 
relacionada con el metabolismo del glucógeno. En la tabla 10.1 
se describen los principales tipos de glucogenosis, y se indica la 
enzima alterada, el órgano afectado, así como la sintomatología 
y las alteraciones metabólicas que presentan.
RESUMEN
1. El glucógeno es un polisacárido de reserva que se al­
macena principalmente en el hígado, con el fin de 
almacenar la glucosa para poder exportarla al torrente 
circulatorio y repartirla a los tejidos que la requieren, 
y en el músculo, con la función principal de almacenar 
glucosa para su propio consumo.
2. La glucogenogénesis y la glucogenólisis son, respectiva­
mente, las vías de síntesis y degradación del glucógeno 
a partir de los extremos no reductores de una molécula 
de glucógeno preexistente.
3. La glucogenogénesis se lleva a cabo en diferentes pasos, 
comenzando con la activación de la glucosa 6­fosfato a 
UDP­glucosa, y en ella intervienen diferentes enzimas, 
como la glucógeno sintasa (enzima clave en la regulación 
de la vía) y la enzima ramificante.
4. La glucogenólisis se lleva a cabo por la glucógeno fos­
forilasa (enzima clave en la regulación de la vía) y por 
la enzima desramificante.
5. Ambas enzimas, la glucógeno sintasa y la glucógeno fos­
forilasa, están reguladas tanto de forma alostérica como 
por modificación covalente reversible por fosforilación/
desfosforilación, controlada a su vez por una regulación 
hormonal.
6. El control hormonal en el hígado es ejercido princi­
palmente por insulina y glucagón, mientras que en el 
músculo lo ejercen insulina y hormonas adrenales como 
adrenalina o noradrenalina.
Fig. 10.14 Control hormonal del metabolismo del glucógeno. La unión del glucagón en la célula hepática produce un aumento en los niveles 
intracelulares de AMPc, que promueve la degradación del glucógeno, que se exportará al resto de los tejidos en forma de glucosa. La unión de la 
adrenalina a los receptores ß-adrenérgicos, tanto en células hepáticas como musculares, produce la misma acción que el glucagón en el hígado. La unión 
de la adrenalina a los receptores a-adrenérgicos en el hígado conduce a un incremento de los niveles de Ca2+ en el citosol, lo que también promueve la 
degradación del glucógeno. Cuando los niveles de glucosa circulante son elevados, la insulina estimula la captación de glucosa y por tanto la síntesis de 
glucógeno en las células musculares, mientras que el hígado responde directamente a dicho aumento de glucosa, sintetizando glucógeno.
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Tabla 10.1 Glucogenosis. Descripción de los distintos tipos de glucogenosis, donde se señalan el 
defecto, las alteraciones bioquímicas y los síntomas asociados, así como el principal órgano afectado
Glucogenosis Defecto Bioquímica/síntoma Órgano
Tipo 0 Glucógeno sintasa Hiperglucemia, acidosis láctica, 
Ayunas: hipoglucemia y cetosis
Hígado
Tipo I
Enfermedad de Von Gierke
Ia-Glucosa 6-fosfatasa
Ib-transportador 1 (traslocasa gluc 6P)
Ic- transportador 2 (P1)
Id- GLUT-7
Hipoglucemia, acidosis láctica; 
hiperuricemia; hiperlipemia; 
hepatomegalia
Hígado y riñón
Tipo II
Enfermedad de Pompe
a-glucosidasa lisosomal (c7) Muerte por paro cardíaco (< 1 año) Todos los órganos
Tipo III
Enfermedad de 
Cori/Forbes
Enzima desramificante (enlaces a1-6) 
(c1)
Como en I, pero más benigno Músculo
Hígado (IIIb)
Tipo IV
Enfermedad de Andersen
Enzima ramificante Transaminasas; hepatomegalia; 
muerte por cirrosis (< 3 años)
Hígado
Músculo
Tipo V
Enfermedad de McArdle
Fosforilasa a muscular (c.11) Intolerancia al ejercicio; insuficiencia 
renal
Músculo
Tipo VI
Enfermedad de Hers
VIa-Fosforilasa hepática
VIb (c.X), y VIc (autosómica)-fosforilasa 
b quinasa
Como I, pero más benigno Hígado
Tipo VII
Enfermedad de Tauri
Fosfofructoquinasa-1 Intolerancia al ejercicio, anemia 
hemolítica
Músculo; 
eritrocitos
Tipo IX (VIII o VIb) ligado 
al sexo
Glucógeno fosforilasa quinasa b (c.X) Como I, pero más benigno Hígado, células 
sanguíneas
Tipo X Fosfoglicerato mutasa
Tipo XI
Síndrome 
de Fanconi/ Bickel
Glut 2 Hepatomegalia, fallo renal Hígado y riñón
Tipo XII Aldolasa A
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AUTOEVALUACIÓN
1. El glucógeno:
a. Se acumula en todos los tejidos por igual.
b. Presenta una estructura compuesta por amilosa y amilopectina 
poco ramificada.
c. Se almacena libre en el citoplasma celular.
d. El glucógeno muscular almacena glucosa, para su posterior re-
parto por todo el organismo.
e. Para su síntesis requiere glucogenina como cebador.
Correcta: e. La síntesis de glucógeno se realiza a partir de los 
 extremos no reductores de una molecula de glucógeno pre-
existente, o en su defecto, a partir de un cebador que es la gluco-
genina.
2. La síntesis del glucógeno: 
a. Se produce a partir de los extremos reductores.
b. Incorpora directamente moléculas de glucosa 6-fosfato.
c. La realiza la glucógeno fosforilasa.
d. Es inhibida en presencia de ATP y glucosa 6-fosfato.
e. Se controla por la regualción de la glucógeno sintasa.
Correcta: e. La glucógeno sintasa es la enzima encargada, junto 
con la enzima ramificante, de la síntesis de glucógeno; sin embargo, 
la enzima clave para la regulación de la glucogenogénesis es la 
glucógeno sintasa.
3. En la regulación por modificación covalente 
reversible del glucógeno, ¿cuál de las siguientes 
enzimas presenta su mayor actividad en la forma 
desfosforilada?
a. Glucógeno fosforilasa.
b. Glucógeno sintasa.
c. Glucógeno fosforilasa quinasa.
d. Proteína fosfatasa 1.
e. Proteína quinasa A.
Correcta: b. La glucógeno sintasa es la única enzima en la regulación 
del metabolismo del glucógeno, que presenta máxima actividad en 
su forma desfosforilada.
4. La glucógeno fosforilasa quinasa a es:
a. La forma fosforilada es la más activa de la enzima.
b. La enzima que cataliza la fosforilación de la proteína fosfatasa 1.
c. La enzima clave en la regulación de la glucogenólisis.
d. La forma desfosforilada es la menos activa de la enzima.
e. Independiente de los niveles de Ca2+.
Correcta: a. La glucógeno fosforilasa quinasa a es la forma fos-
forilada más activa de la enzima, que se fosforila por la acción de la 
proteína quinasa A, y se encarga a su vez de fosforilar a la glucógeno 
fosforilasa a, pasándola a su forma más activa.
5. En la regulación hormonal del metabolismo 
del glucógeno:
a. El exceso de glucosa circulante promueve que la insulina active 
la síntesis de glucógeno hepático.
b. La adrenalina, a través de su receptor b-adrenérgico, incrementa 
los valores de Ca2+ intracelular promoviendo la glucogenogénesis.c. El glucagón incrementa el AMPc intracelular hepático activando 
la glucogenólisis.
d. En una situación posprandial, el glucógeno muscular se degrada, 
para facilitar la glucosa al resto de los tejidos.
e. La insulina promueve la activación de la proteína quinasa A, a 
través del incremento en la síntesis de AMPc.
Correcta: c. El glucagón, a través de su unión al receptor de la mem-
brana de la célula hepática, activa la adenilato ciclasa, que a su vez 
sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la proteína quina-
sa A, que a su vez activa por fosforilación las enzimas implicadas en la 
degradación del glucógeno.