FISIOLOGÍA HUMANA-346

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otra parte, la autotolerancia en las células maduras queda
garantizada por la dependencia de las respuestas de los lin-
focitos B, de aquellas señales enviadas por los linfocitos T
colaboradores. 
El linfocito B viene definido por la expresión de
moléculas de inmunoglobulina en la membrana. Al princi-
pio sólo se expresa IgM, lo que caracteriza al linfocito B
inmaduro. Poco después aparecen IgD y receptores para
componentes del complemento y para los fragmentos Fc
de las IgG. Las células B maduras vírgenes, que coexpre-
san IgM e IgD junto con antígenos HLA-DR, abandonan
la médula ósea para circular a través de los órganos linfoi-
des, incluidas las placas de Peyer en el intestino, hasta que
encuentran a su antígeno. Al reconocer el antígeno en pre-
sencia de las señales de linfocitos T colaboradores especí-
ficos, la progenie de B se acumula en los folículos
linfoides formando los centros germinales, en los cuales
sufren una proliferación vigorosa con cambios en la región
variable del gen de las inmunoglobulinas por hipermuta-
ción somática. A partir de ese momento, los linfocitos B se
diferencian hacia células plasmáticas, las cuales secretan
grandes cantidades de inmunoglobulinas, o bien en células
de memoria de vida larga, que contribuyen de manera
importante a la inmunidad de larga duración, es decir, a las
respuestas secundarias. Muchas células plasmáticas
migran de regreso hacia la médula ósea, mientras que otras
permanecen en los órganos linfoides secundarios.
La población de linfocitos B no es del todo homogé-
nea. Puede dividirse en dos subpoblaciones principales,
que parecen provenir de células troncales diferentes y 
además poseen propiedades diferentes. Una de ellas corres-
ponde a los linfocitos B CD5+, los cuales surgen tempra-
no durante la ontogenia y en los adultos constituyen una
población que se autorrenueva, pero cuya función aún es
desconocida. Los linfocitos B convencionales aparecen un
poco más tarde en la ontogenia y son reemplazados por
células nuevas que se generan en la médula a lo largo de la
vida. Estas células convencionales se pueden a su vez divi-
dir en varias subpoblaciones, que representan estadios en
la maduración de estas células, siendo la fase final la de
célula plasmática productora de anticuerpos. Cada tipo
celular tiene además una distribución particular en el teji-
do linfoide, lo que sugiere que diferentes factores micro-
ambientales influyen sobre células en diferentes estadios
de desarrollo.
Generación de la diversidad en la respuesta 
inmunitaria humoral
Los estadios en el desarrollo de los linfocitos B están
marcados por una serie de cambios irreversibles en los
genes de las inmunoglobulinas, que contribuyen a la diver-
sidad de los anticuerpos, así como por cambios en la
expresión de los genes de las inmunoglobulinas que
dependen de la regulación de la transcripción y del proce-
samiento del ARN. Las inmunoglobulinas poseen una
estructura molecular básica formada por cuatro cadenas
polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas lige-
ras idénticas entre sí. Cada una de estas cadenas presenta,
a su vez, una región variable (V) propia de cada clon y
otra región constante (C) común para cada uno de los cin-
co tipos de inmunoglobulinas (Fig. 21.4). Estas moléculas
son el producto de tres grupos independientes de genes,
situados en cromosomas distintos (cadenas ligeras kappa
en el cromosoma 2, ligeras lambda en el 22 y pesadas en
el 14). En cada uno de estos cromosomas existen segmen-
tos génicos distintos que pueden codificar para las regio-
nes variables (genes V) y para las constantes (genes C) de
las respectivas cadenas. En el ADN de las células germi-
nales estos genes se encuentran separados entre sí por
secuencias intercaladas no codificantes. Durante la onto-
genia de los linfocitos B se produce la reordenación, con-
sistente en la recombinación de dos o tres segmentos
génicos distintos. Esta reordenación se produce funda-
mentalmente por la supresión de los segmentos génicos
intercalados. En las cadenas ligeras, entre los genes V y C
existe un tercer segmento génico denominado J (junction,
unión). En las cadenas pesadas, la región variable surge de
la fusión de tres segmentos: uno variable (V), de los cua-
les en el ratón hay de 500 a 1000 en línea germinal, uno de
15 segmentos de diversidad (D) y uno de 4 segmentos de
unión (J), lo cual da una diversidad posible de 6 � 104
(1000 � 15 � 4). En los genes de las cadenas ligeras 
 y
� no hay segmentos D. El gen de la región variable de la
cadena 
 tiene cerca de 200 segmentos V y cuatro J; así,
sus posibilidades de diversidad son 800 que, multiplicadas
por 6 � 104 de la cadena pesada, dan 4.8 � 107 combina-
ciones. Los genes C que codifican las porciones constan-
tes de las cadenas pesadas forman un complejo de
segmentos génicos distintos para cada clase y subclase 
de inmunoglobulina (�, �, 
3, 
1, �1, 
2, 
4, �, �2, dispues-
tos en este orden). Delante de cada uno de ellos se sitúan
secuencias de ADN denominadas (S) que permiten que
cada uno de estos diferentes genes C pueda recombinarse
con la misma región génica VDJ de la clona correspon-
diente, dando lugar al fenómeno del cambio de clase de
inmunoglobulina. A través de la recombinación genética,
los linfocitos B de un clon determinado pueden secretar las
diferentes inmunoglobulinas, permaneciendo fija la por-
B A S E S C E L U L A R E S Y M O L E C U L A R E S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O 317
V1
V2V1 � � � �
3 
1 
2b 
2aD1J4
V2V1 D1J4 �
� � � �
3 
1 
2b 
2aV2 Vn-1 Vn D1 Dn J1 J2 J3 J4
Figura 21.4. Reordenación por recombinación genética del gen
que codifica la cadena de las inmunoglobulinas.