FISIOLOGÍA HUMANA-363

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La respuesta inflamatoria
La reacción local inicial de la inmunidad innata es la
respuesta inflamatoria. Ésta se ejerce ante una invasión por
agentes infecciosos, agentes químicos nocivos o lesiones
físicas. Las respuestas inflamatorias se caracterizan por
dolor, enrojecimiento, calor e hinchazón en el sitio de la
infección, lo que refleja los tres tipos de cambios que se
están produciendo en los vasos sanguíneos locales. El pri-
mero es el aumento del diámetro vascular (lo que permite
el aumento del flujo local); el segundo es la activación de
las células endoteliales con la consecuente producción 
de citoquinas y la mayor expresión en dichas células de
moléculas de adhesión (lo que facilita la unión de los leu-
cocitos circulantes, el reclutamiento de los leucocitos y su
activación); y el tercero es el aumento de la permeabilidad
vascular (lo que favorece la salida a los tejidos de células
y proteínas que llegan al foco infeccioso y permiten la
erradicación de la infección).
Por su parte, la unión de los fagocitos a los microor-
ganismos produce la liberación de citoquinas (como el
TNF�, la IL-1, la IL-6, la IL-12, etc), quimioquinas (cito-
quinas quimioatrayentes como la IL-8, el MCP-1, etc.) y
otros mediadores de la inflamación, como lípidos del tipo
de las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activa-
dor de plaquetas (PAF, platelet activation factor), produc-
tos del sistema del complemento, especies reactivas de
oxígeno y de nitrógeno, proteasas, etc. Todos esos factores
activan a las células inmunitarias, además de a otras, como
las células endoteliales, que expresan en su superficie
moléculas de adhesión, atraen a más leucocitos al foco de
infección y permiten las condiciones que se requieren para
erradicar a los agentes patógenos. En ese proceso también
participan los receptores de los fagocitos, ya comentados,
que reconocen agentes infecciosos y que tienen un papel
importante en la señalización de las respuestas inducidas
responsables de la inflamación local, del reclutamiento de
nuevas células efectoras, de la contención de la infección
y de la iniciación de la respuesta inmunitaria adaptativa.
En este sentido, los receptores Toll tienen un papel rele-
vante en dicha señalización que activa las respuestas de la
inmunidad innata e inicia la adaptativa (véase Capítulo
21). También el complemento, como ya se ha comentado
en el capítulo anterior, se activa para destruir los microor-
ganismos o para favorecer la fagocitosis de los mismos por
las células fagocíticas.
Etapas del proceso inflamatorio
Este proceso puede ser dividido en una serie de etapas
delimitadas y definidas por las moléculas de adhesión y por
las citoquinas y quimioquinas que se expresan y actúan en
cada momento. A) En la interacción inicial los leucocitos
se aproximan y establecen las primeras uniones con el
endotelio, en una etapa mediada por las selectinas y sus
ligandos glucoproteicos. B) Tras ese primer contacto, los
leucocitos se irán desplazando sobre el endotelio, en un
fenómeno que se denomina rodamiento y que se encuen-
tra también mediado fundamentalmente por selectinas (L-
selectina en los leucocitos, y P- y E-selectina en las células
endoteliales) y sus receptores ampliamente glucosilados
(PSGL-1 y ESL-1 en los leucocitos y s-Lex en el endote-
lio). También se ha descrito que la integrina VLA-4 puede
mediar el rodamiento de células inmunitarias tales como
los neutrófilos. Tanto en la interacción inicial como en el
rodamiento, los leucocitos pueden regresar al torrente san-
guíneo, ya que las interacciones son débiles y, por tanto,
reversibles. C) En la etapa de adhesión las interacciones
pasan a ser más fuertes, debido a que en el medio se
encuentran ya mediadores de la inflamación como el PAF
y quimioquinas, entre otros. Para ello, el endotelio, al estar
activado, pasa a expresar en su superficie otro tipo de
moléculas de adhesión que pertenecen a la familia de las
inmunoglobulinas (ICAM-1 y VCAM-1). En este punto los
leucocitos interaccionan con sus receptores correspondien-
tes, integrinas, principalmente LFA-1, Mac-1 y VLA-4,
quedando prácticamente adheridos al endotelio, y se pre-
paran para afrontar la siguiente etapa. D) La diapédesis
supone la migración de los leucocitos a través de la mono-
capa de células endoteliales. Para ello, las uniones adhe-
rentes interendoteliales se desorganizan, desaparecen y se
reorganizan espacialmente varias moléculas asociadas a
esas uniones (PECAM-1, CD99, VE-cadherina, 	-cateni-
na). Los leucocitos en tan sólo unos segundos cambian su
morfología, se reestructura el citoesqueleto y se forman
pseudópodos que se internan en los bordes del endotelio.
También a nivel funcional se dan cambios. Así, los neutró-
filos reciben estímulos antiapoptósicos por parte de las
células endoteliales para que permanezcan en el sitio de
inflamación en lugar de ser eliminados en pocas horas. Los
monocitos se diferencian a macrófagos, preparándose para
su nueva función como células efectoras. E) Posteriormen-
te se lleva a cabo la quimiotaxis a través de la matriz extra-
celular, alcanzando las células el foco infeccioso. Como
mediadores quimiotácticos tenemos los endógenos (C5a,
leucotrieno B, IL-8...) y los exógenos (productos microbia-
nos como los péptidos formilados de sus membranas). A
partir de estos hechos se desencadenan los procesos celula-
res y humorales de la inmunidad innata ya comentados que
suponen la eliminación del agente infeccioso.
En términos generales, los procesos inflamatorios
presentan un balance entre efectos positivos (la focaliza-
ción de las defensas en un tejido en el que han aparecido
agentes extraños que hay que eliminar) y los negativos (el
daño tisular que inevitablemente acompaña a esa concen-
tración de células agresivas y agentes tóxicos que se pro-
ducen). Según los casos, el balance se inclinará a uno u
otro lado y la respuesta inflamatoria resultará predominan-
temente útil o perjudicial para el organismo.
Moléculas de adhesión
Las moléculas de adhesión son proteínas de membra-
na que permiten a las células interaccionar entre sí o con
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