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FARMACOLOGIA
TEMA 1: INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA
La Farmacología se impartirá durante el tercer año de la carrera y consta de dos
asignaturas , que son:
Farmacología general comprende los contenidos y habilidades que son
esenciales para abordar la Farmacología Clínica y favorece que el estudiante
desarrolle la competencia de analizar de manera crítica la información sobre
medicamentos.
Farmacología clínica que estudia los medicamentos en relación con el proceso
salud enfermedad y favorece que el estudiante realice con bases científicas un uso
racional de los medicamentos, constituye el sustento científico de la terapéutica
que se imparte en la Clínica.
La Farmacología como ciencia biomédica se encarga del estudio de los fármacos
o medicamentos y sus acciones sobre el organismo. La asignatura Farmacología
General comprende los contenidos y habilidades que son esenciales para abordar
la Farmacología Clínica y favorece el desarrollo de la competencia de analizar de
manera crítica la información sobre medicamentos; emplea precedentes como:
Morfofisiología y Morfofisiopatología humana, pues éstas aportan elementos
necesarios para poder comprender el mecanismo y las acciones de los
medicamentos en el organismo, se relaciona estrechamente con la Clínica y
constituye el sustento científico de la terapéutica que se imparte en todas las
asignaturas clínicas.
La farmacología es una ciencia joven y sus raíces están en la llamada materia
médica, el papiro de Ebers (1500 a.n.e.) contiene referencias de unas 7000
sustancias, muchas de las cuales muestran con claridad su origen mágico. Se
considera que Hipócrates y la medicina griega elevaron a la farmacología del
rango empírico y mágico en el que se hallaba a otro que cabe denominar
científico y técnico. A pesar de esto el hallazgo de fármacos siguió siendo
azaroso y empírico y no fue hasta bien entrado el siglo XVIII que se realizaron los
primeros ensayos de validación experimental de fármacos. Claude Bernard y
Francois Magendie influyeron notablemente en el desarrollo de esta ciencia y
proporcionaron los medios para descubrir lo que exactamente hacen los fármacos
en el organismo. El desarrollo en el campo de la química permitió un rápido
ascenso en la farmacología. El pasado siglo XX ha sido considerado, por muchos,
el siglo de la farmacología, donde pudiéramos mencionar la introducción de la
morfina como analgésico, la aspirina como antipirético y los antimicrobianos. Para
profundizar en la historia de esta especialidad a lo largo de los siglos
La farmacología es la ciencia biológica que estudia las propiedades de los
fármacos y sus acciones sobre el organismo. Es importante conocerla ya que en
su relación profesional con el paciente el médico debe resolver dos problemas
fundamentales: hacer el diagnóstico y establecer la mejor terapéutica, es la
Farmacología la ciencia que otorga al médico las bases necesarias efectuar una
terapéutica racional. Aunque el campo terapéutico es amplio, la terapéutica
farmacológica es la de mayor importancia y extensión en medicina humana. Por
esto el médico debe ineludiblemente conocer la Farmacología. En los últimos años
ha ocurrido una verdadera “explosión” de fármacos, paradójicamente dicha
profusión de drogas ha ocasionado grandes problemas de salud, llamados por
algunos autores, “patología farmacológica”. Esta patología se origina
principalmente en el desconocimiento de los aspectos fundamentales de la
farmacología de las drogas utilizadas y su consecuencia, la aplicación de una
terapéutica irracional. La severidad de la “enfermedad por medicamentos”
adquiere cada día mayor trascendencia requiriéndose acciones de
farmacovigilancia, investigación epidemiológica y difusión sanitaria para disminuir
sus efectos.
Fármaco: Sustancia utilizada para el tratamiento, prevención, curación o
diagnóstico de una enfermedad, también se le llama fármaco al principio activo del
medicamento.
Medicamento: Sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones
destinadas al uso humano o animal.
Especialidad farmacéutica: El medicamento de composición e información
definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su
uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al
público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes al que la
Administración del Estado otorgue autorización sanitaria e inscriba en el Registro
de Especialidades Farmacéuticas.
Por último se ha definido a los medicamentos genéricos como la especialidad
con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en
sustancias medicinales que otra especialidad de referencia (patentado).
La Farmacología abarca diversos campos entres las que se encuentran:
Farmacognosia que estudia el origen y características de las drogas o fármacos
en su estado natural.
Farmacocinética: Comprende el estudio del paso de las drogas a través del
organismo, es decir los procesos de absorción, distribución, metabolismo y
excreción.
Farmacodinamia: Esta rama se ocupa principalmente del mecanismo de acción de
las drogas y los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente farmacológicos
que desarrollan los medicamentos.
Farmacogenética: Es la rama que se ocupa del estudio de factores genéticos
relacionados con la respuesta individual a las drogas o fármacos.
Farmacovigilancia: tiene como objetivo la identificación y valoración cuantitativa
del riesgo que representa el uso agudo y crónico de los medicamentos en la
población o en subgrupos específicos de ella.
Toxicología: Es una disciplina muy amplia que estudia el origen, investigación,
diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones.
Farmacoepidemiología: Ciencia que estudia el impacto de los medicamentos en
poblaciones humanas, utilizando métodos epidemiológicos.
El conocimiento de los lugares de unión de los fármacos y los mecanismos por los
que la asociación entre una molécula de medicamento y su punto de unión
producen una respuesta fisiológica constituye el principal impulso para la
investigación en farmacología. La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos
uniéndose primero a proteínas aunque existen excepciones como antimicrobianos,
antitutumorales que interactúan directamente con el ADN; los bifosfonatos usados
en el tratamiento de la osteoporosis; los agentes quelantes o los antiácidos
actúa por antagonismo químico. Las proteínas que sirven de diana para la acción
farmacológica son:
1. receptores como los beta adrenérgicos 2 (beta 2) del músculo bronquial
sobre los que actúa el salbutamol o los receptores opiodes a los que se une
la morfina para conseguir la analgesia;
2. canales iónicos como los de calcio que pueden ser bloqueados por la
nifedipina;
3. enzimas como la ciclooxigenasa que es inhibida por el ácido acetil salicílico
y se produce el efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio de este
medicamento y
4. moléculas transportadoras como la bomba de Na+ – K+ (célula cardíaca) a
la que se unen los digitálicos como la digoxina.
Para demostrar el efecto farmacológico, la eficacia y seguridad de un nuevo
medicamento, requiere de varios años y tiene un costo elevado, ya que para su
introducción en la práctica clínica habitual debe cubrir una serie de requisitos
establecidos internacionalmente.
Tras la caracterización físico-química de un nuevo compuesto de origen natural,
sintética o semisintético, debe cumplirse una ruta crítica para su evaluación que
incluye estudios preclínicos (farmacológicos y toxicológicos) que transcurren en el
laboratorio y se realizan en animales de experimentación o sistemas biológicos
disponibles. Los estudios de farmacología clínica, ensayos clínicos, se realizan
en condiciones controladas para evaluar la eficacia y seguridad del nuevo
compuesto en el hombre. Luego de la aprobación, por las agencias regulatorias
para la comercialización del medicamento continúan los estudios
postcomercialización o de farmacovigilancia.
El tamizaje farmacológico y el bioensayo son los diseños fundamentalesde la
farmacología preclínica. El tamizaje es la búsqueda de una o varias acciones
presentes en un compuesto determinado, puede ser dirigido si se trata de una
acción farmacológica determinada en uno o varios compuestos y a ciegas
cuando se buscan múltiples actividades biológicas que pudieran estar presentes
en uno o varios compuestos. El bioensayo es un método cualitativo que permite
valorar el efecto y la potencia de una sustancia. Los estudios toxicológicos
preclínicos se diseñan para determinar los efectos tóxicos del compuesto en
animales y pueden ser agudos que se realizan con el objetivo de determinar
mortalidad a corto plazo, subagudos y crónicos para la búsqueda de efectos
tóxicos acumulativos. Actualmente se ha establecido como requisito evaluar la
reproducción, el potencial carcinogénico y mutagénico. Estas evaluaciones son
conocidas como estudios especiales.
Un ensayo clínico es cualquier investigación en sujetos humanos dirigida a
verificar los efectos farmacológicos, farmacocinéticas e identificar las reacciones
adversas del producto de investigación con el objetivo de determinar su eficacia y
seguridad. Los pilares básicos sobre los cuales se debe desarrollar un ensayo
clínico controlado y que permiten garantizar la validez de los resultados, son
cuatro: Comparación concurrente que se logra al evaluar la eficacia de un producto
en dos grupos de pacientes lo más parecido posible, excepto en la intervención
que están recibiendo, es decir un grupo de estudio y un grupo control. Asignación
aleatoria que se cumple cuando el paciente a incluir en el estudio tiene la misma
posibilidad de estar en cualquiera de los grupos, el Enmascaramiento que permite
disminuir la influencia de la subjetividad de investigadores y pacientes, el más
utilizado es a doble ciegas donde ni el paciente ni el investigador conocen el
tratamiento que recibe y la objetividad de la observación que se cumple a través de
la utilización de variables de medición lo más objetiva posibles como sería
emplear escalas validadas de medición del dolor para evaluar la eficacia de un
analgésico en lugar de la percepción del paciente sobre el alivio del dolor.
El desarrollo clínico de un producto consta de 4 fases. La fase I es la primera
administración del producto en el hombre y generalmente se realiza en voluntarios
sanos aunque en ocasiones se utilizan enfermos, como en el cáncer o el SIDA, su
objetivo es verificar si el medicamento es tolerado satisfactoriamente. La fase II
se realiza de manera general en pacientes y tiene como objetivo principal
comenzar a evaluar la eficacia. La fase III incluye un mayor número de pacientes,
es la última fase de evaluación de un medicamento (confirmación) antes de su
comercialización y su objetivo es determinar la relación beneficio/riesgo en
comparación con medicamentos de eficacia conocida. Al finalizar esta etapa se
presentan los resultados en la autoridad sanitaria y si el producto es aceptado y
registrado, se inicia su comercialización. La fase IV comienza después del registro
y en la misma se desarrollan estudios de farmacovigilancia dirigidos a conocer
mejor el perfil de seguridad del fármaco en las condiciones de la práctica clínica
habitual.
TEMA 2: FARMACOCINETICA
El médico debe conocer los procesos a los que están sometidos los fármacos
en el organismo que determinan la velocidad de inicio de acción de un fármaco, la
intensidad de esta acción y la duración de su efecto. Estos procesos son: la
absorción que es el paso del medicamento desde su sitio de administración hacia
el plasma, la distribución como proceso mediante el cual el fármaco puede dejar
de forma reversible el torrente sanguíneo para distribuirse en los líquidos
intersticiales e intracelulares. En tercer lugar en órganos como el hígado, riñón u
otros el agente puede transformarse en una sustancia más polar, más hidrosoluble,
es el metabolismo, por último ocurre la excreción cuando el fármaco y sus
metabolitos se eliminan del organismo a través de diferentes vías como la orina,
heces o la bilis. En todos estos procesos el fármaco está atravesando membranas,
movimiento conocido como biotransporte y que se realiza por diferentes
mecanismos.
La absorción de los medicamentos, independientemente de la vía de
administración, se ve afectada por diferentes factores como la velocidad de
disolución que determina que una forma líquida se absorba más rápido que una
forma sólida. A mayor concentración del fármaco la absorción será mayor. El pH
del medio influye en la absorción de medicamentos como las sales de hierro que
lo hacen mejor cuando este es ácido. La mayor vascularización del sitio de
absorción determina una rápida absorción del medicamento, como sucede con la
vía sublingual. A mayor superficie mayor absorción, como sucede en los alvéolos y
en la mucosa del intestino delgado. Por último la asociación con fármacos que
modifiquen el pH, la circulación en el sitio de absorción o la motilidad del tracto
gastrointestinal puede también afectar la absorción.
La vía oral de administración de los medicamentos es la que con mayor frecuencia
utilizamos, por lo que consideramos importante exponer los factores que
condicionan la absorción por esta vía, por ejemplo: algunos medicamentos como
la metoclopramida pueden acelerar el vaciamiento gástrico e influir en la absorción,
enfermedades como el hipotiroidismo o fármacos pueden endentecer el tránsito
intestinal y afectarla también.
En la insuficiencia cardíaca se reduce el flujo sanguíneo esplácnico y se afecta la
absorción.
La velocidad de disolución depende del tamaño de la partícula y de la forma
farmacéutica y como señalamos previamente este factor condiciona la absorción.
Características fisicoquímicas como la polaridad, la naturaleza proteica o el pH
también influyen en la absorción oral como sucede con los aminoglucósidos o las
tetraciclinas.
Se conoce como biodisponibilidad a la fracción del fármaco administrado que
logra acceder a la circulación sistémica, la misma puede ser menor si se afecta la
absorción o si ocurre el efecto del primer paso que se produce cuando los
medicamentos sufren reacciones de inactivación inicial a su paso por la mucosa
intestinal y el hígado, de esta forma se reduce la cantidad de medicamento que
llega activo a la circulación general.
Las vías de administración son las diferentes formas de aplicación de un
medicamento en el organismo. Para la selección de las mismas es necesario tener
en cuenta el estado del paciente, el efecto terapéutico deseado y las
características físico-químicas del medicamento. La vía entérica incluye a: la vía
oral que es la más común, consiste en la administración a través de la boca, la
absorción ocurre en el estómago y en el duodeno que es con frecuencia el sitio de
mayor capacidad de absorción, el efecto no aparece rápidamente y algunos
medicamentos pueden causar irritación gástrica; la vía sublingual consiste en la
administración del medicamento debajo de la lengua, se trata de una zona muy
vascularizada que permite la rápida absorción de medicamentos liposolubles,
además se evita el efecto del primer paso, sin embargo solo un reducido número
de medicamentos puede administrarse por esta vía; por último la vía rectal que se
puede utilizar para ejercer una acción local, sistémica o para provocar la
evacuación del colón. Es una zona de rica vascularización, se evita parcialmente el
efecto del primer paso pero puede resultar molesta para algunos pacientes y la
absorción es irregular e incompleta
La vía parenteral consiste en la inyección de medicamentos en los tejidos o
líquidos corporales, incluye a la vía endovenosa en la que el medicamento se
introduce directamente en la circulación y su efecto aparece de forma inmediata,
lo que la convierte en la elección en las urgencias. Cuando la inyección se realiza
en el tejido muscular se ha utilizado la vía intramuscular que permite la
administración de sustancias oleosas y volúmenes de 1 a 10 ml, aunque los
volúmenes superiores a 5 ml pueden provocar dolorpor distensión. Es muy
utilizada también la vía subcutánea que consiste en la administración del
medicamento en el tejido celular subcutáneo que como es una zona poco
vascularizada la velocidad de absorción es menor que para la intramuscular,
permite la administración de suspensiones y micorscristales que forman
pequeños depósitos a partir de los cuales el medicamento se libera gradualmente.
Clasificadas dentro de la vía parenteral también se utilizan la intradérmica,
intraarterial, intratecal, epidural, intraarticular e intraperitoneal,
La vía inhalatoria es la administración de un fármaco en forma de gas, polvo o
líquido vehiculizado por el aire inspirado con el fin de obtener un efecto local en el
árbol bronquial como el de los broncodilatadores o sistémico después de su
absorción como sucede con las gases anestésicos. Los efectos aparecen
rápidamente y permite la autoadministración pero el alivio rápido de los síntomas
puede inducir al abuso.
La administración de principios activos por la piel para ejercer una acción
sistémica es la vía percutánea, para la cual se han diseñado sistemas
transdérmicos que garantizan el aporte percutáneo del principio activo a una
velocidad programada o durante un período de tiempo determinado. Evita el efecto
del primer paso y permite obtener un mejor cumplimiento terapéutico, pero solo es
útil en pacientes crónicos y para medicamentos liposolubles y de pequeña masa
molecular.
La vía tópica consiste en la administración directa de los medicamentos a través
de la piel y mucosas de orificios naturales, excepto los del tubo digestivo. A
diferencia de la percutánea el objetivo es obtener un efecto local después de la
administración. Pueden aplicarse altas concentraciones del fármaco en la lesión y
es una técnica sencilla pero no siempre se alcanzan las concentraciones
requeridas en las capas más profundas de la piel siendo necesaria la utilización
simultánea de otra vía para lograr el efecto sistémico.
Las formas farmacéuticas son las formas en las que se puede administrar un
medicamento en el organismo, pueden ser sólidas, líquidas y gaseosas y guardan
correspondencia con la vía de administración. Para la administración oral los
medicamentos pueden presentarse en forma de jarabe, elixir, suspensiones o
gotas, en el caso de la fitoterapia se pueden utilizar, para esta vía, formas
específicas como la infusión, decocción y las tinturas, en cuanto a las formas
sólidas se destacan los comprimidos (liberación retardada, grageas, cubierta
entérica o efervescentes), las cápsulas (duras, blandas, cubierta entérica o
liberación modificada), los granulados y los polvos. Para la administración de
medicamentos liposolubles por vía sublingual se pueden emplear gotas,
comprimidos y aerosoles. Los supositorios constituyen la forma farmacéutica más
conocida para la vía rectal, en la que también se utilizan las pomadas, soluciones y
dispersiones rectales.
En la administración parenteral se utilizan formulaciones estériles para inyectarse
o implantarse en el organismo y pueden ser: preparaciones inyectables en las
cuales el principio activo ya se encuentra disuelto, emulsionado o suspendido
(Vitaminas, Dipirona); preparaciones para diluir antes de inyectarse o administrase
en infusión (Aminofilina); las preparaciones inyectables para infusión como la
Dextrosa 5 % o la Solución salina al 0.9 %; polvo para preparaciones
extemporáneas a las que se les debe añadir un volumen de líquido determinado
(Hidrocortisona, Penicilina G) y los implantes o pellets que se colocan por vía
subcutánea para garantizar la liberación gradual del principio activo (Depósito de
contraceptivos hormonales).
En la vía inhalatoria se emplean aerosoles y nebulizaciones pero el acceso al lugar
de acción depende del tamaño de la partícula (por encima de 20ц se deposita en la
orofaringe y las vías respiratorias altas y por debajo de 1ц no se deposita) y de la
técnica empleada (inhaladores o nebulizadores).
Los sistemas transdérmicos utilizados en la vía percutánea son los parches y la
iotoforesis, ambos permiten la liberación continúa del fármaco desde el sitio de
administración. Diversas son las formas farmacéuticas que se emplean para
administrar los medicamentos por la vía tópica, entre las que se encuentran los
colirios que son soluciones isotónicas para ser instiladas en los ojos, las gotas
óticas y nasales, lociones para aplicar sobre la piel sin friccionar, linimentos y
tinturas, también se emplean formas sólidas como las cremas, pomadas y pastas
que debes distinguir pues tienen indicaciones diferentes según las características
de la lesión, por último para la administración de medicamentos a través de la
vagina se emplean los óvulos y tabletas vaginales
La distribución es el proceso mediante el cual el fármaco puede dejar de forma
reversible el torrente sanguíneo para distribuirse en los líquidos intersticiales e
intracelulares. Los fármacos pueden hallarse en la circulación en forma libre, que
es la farmacológicamente activa y unidos a proteínas plasmáticas, ambas se
encuentran en equilibrio.
Los medicamentos tienen diferente afinidad por las proteínas plasmáticas, así
tenemos agentes como el nitroprusiato de sodio (utilizado en la emergencia
hipertensiva) que no se une a éstas, en cambio la digitoxina (útil en la Insuficiencia
cardiaca) se une extensamente y la penicilina G lo hace más débilmente. Un
fármaco puede ser desplazado de su sitio de unión a las proteínas plasmáticas por
otro que posea mayor afinidad, aumenta, entonces la forma libre del desplazado y
secundariamente sus efectos en el organismo.
El volumen de distribución se concibe como el volumen de fluido al cual accede un
fármaco teniendo en cuenta la dosis y la concentración plasmática en un
momento determinado. El valor óptimo depende de los objetivos que se pretendan
alcanzar. El valor del agua intercambiable en el organismo es de 0.6 L/kg y se
toma como referencia. Un Vd como el de la Claritromicina (antimicrobiano) de
2.6 L/kg significa que la concentración del mismo en los tejidos será alta y baja en
el plasma lo que se corresponde con los fármacos liposolubles. La cetirizina es un
antihistamínico que posee un Vd de 0.4 L/kg que significa que su concentración en
los tejidos es baja y alta en el plasma, característico de los fármacos hidrosolubles.
Cuando el Vd se superpone al valor del volumen plasmático 0.1 L/Kg como
sucede con el piroxicam lo podemos interpretar como un fármaco que se une de
manera considerable a las proteínas plasmáticas y su transferencia a los tejidos
está restringida.
Mediante el metabolismo los fármacos se transforman en sustancias más polares
y más hidrosolubles para poder ser eliminadas del organismo, este ocurre
fundamentalmente en el hígado a través de reacciones de Fase I como la
oxidación, reducción e hidrólisis que pueden aumentar, disminuir o dejar sin
cambios la actividad farmacológica de una sustancia y reacciones de Fase II como
la conjugación. Durante las reacciones de fase I el medicamento se hace más
hidrosoluble pero no siempre excretable o inactivo, debido a esto muchos
fármacos pasan después a la fase II como el ejemplo de el ácido acetil salicílico
que se conjuga con el ácido glucurónido para poder ser eliminado.
La biotransformación o metabolismo de los medicamentos varía con la edad, en
los recién nacidos la capacidad metabolizadota está disminuida por inmadurez
enzimática, mientras que en el anciano la biotransformación es más lenta por
disminución del flujo sanguíneo hepático. Las velocidades con las cuales las
personas metabolizan son variables y esta variabilidad tiene una fuerte base
genética, de esta manera existen acetiladores rápidos y lentos para fármacos
como la isoniacida (antituberculoso), estos últimos son más propensos a padecer
reacciones adversas por incremento de las concentraciones plasmáticas del
fármaco. El incremento de la actividad enzimática se conoce como inducción, un
fármaco puede inducir su propio metabolismo como lo hace el fenobarbital
(anticonvulsivante)o influenciar el metabolismo de otros. La inhibición enzimática
se traduce en una disminución del metabolismo, por ejemplo la eritomicina
(antimicrobiano) inhibe el metabolismo de la carbamacepina (anticonvulsivante)
con el consiguiente aumento de su concentración plasmática y la aparición de
reacciones adversas.
La excreción es el proceso mediante el cual un fármaco o un metabolito se elimina
del organismo sin que se modifique más su estructura química. Los
medicamentos son eliminados del organismo a través de la eliminación hepática y
de la excreción renal, esta última es considerada la principal vía, pero existen otras
vías como la bilis, la saliva, el sudor, las lágrimas, la leche materna, etc. Los
mecanismos de la excreción renal son 3: filtración glomerular, secreción activa y
reabsorción tubular pasiva. El conocimiento de las vías de excreción puede ser
importante para tratar enfermedades como la sepsis biliar con medicamentos que
se eliminen preferentemente por la bilis, la sepsis urinaria con medicamentos que
se eliminen de forma activa por vía renal o realizar ajustes de dosis en caso de
insuficiencia hepática o renal.
El tiempo de vida media es el tiempo que tarda la concentración del fármaco en
caer a la mitad de su valor inicial, es directamente proporcional al volumen de
distribución e inversamente proporcional al aclaramiento del fármaco; la vida
media es útil para calcular el tiempo que permanece el fármaco en el organismo y
de esta forma establecer la frecuencia de su administración.
Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis
pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de
concentración. Estos procesos dan origen a una circulación enterohepática , lo
que retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del
efecto.
TEMA 3: FARMACOLOGIA DE LOS RECEPTORES Y LA NEUROTRANSMISION
AUTONOMICA
Desde el punto de vista anatómico el sistema nervioso se divide en sistema
nervioso central y sistema nervioso periférico, constituido por neuronas que entran
o salen del sistema nervioso central. La porción eferente del SNP se divide en dos
porciones funcionales, el sistema nervioso somático y el sistema nervioso
autónomo (SNA). Este último consta de 2 grandes divisiones morfológicas,
simpática y parasimpática. La mayoría de los órganos reciben inervación
simpática y parasimpática, cuya activación suele ocasionar efectos contrarios.
Desde el punto de vista farmacológico presenta gran interés la porción eferente
del SNA, porque los fármacos que modifican sus funciones, actúan sobre este.
El sistema nervioso simpático tiene los cuerpos celulares en las astas laterales
de los segmentos torácicos y lumbares desde D1 hasta L3, las fibras
preganglionares se dirigen en busca de la neurona posganglionar ubicada en el
ganglio correspondiente, que se encuentra alejado del órgano efector y de donde
se origina la fibra posganglionar que se encaminan hacia los diferentes sitios
donde actúa el sistema simpático. La noradrenalina es el neurotransmisor de la
mayoría de las fibras simpáticas posganglionares que interactúan con receptores
alfa y beta localizados en los órganos efectores.
En el sistema nervioso parasimpático las neuronas provienen de los pares
craneales III, VII, IX y X y los segmentos S2, S3, S4 de la médula sacra. A diferencia
del sistema simpático, posee generalmente largas neuronas preganglionares, los
ganglios están próximos o dentro del mismo órgano efector y las fibras
posganglionares son cortas. La acetilcolina es el neurotransmisor de las fibras pre
y posganlionares que interactúan con los receptores muscarínicos y nicotínicos en
los órganos efectores.
Varias investigaciones han permitido alcanzar a comprender todos los pasos
involucrados en la neurotransmisión autonómica, en general estos pasos son
similares para el simpático y el parasimpático y lo que varía son los
neurotransmisores. Así tenemos: Biosíntesis del neurotransmisor,
almacenamiento, liberación, acción en receptores específicos e inactivación. Su
conocimiento nos permitirá comprender la utilidad terapéutica de varios
medicamentos que modifican las funciones del SNA.
La síntesis del neurotransmisor en el sistema simpático comienza con la
hidroxilación del aminoácido tirosina catalizada por la tirosina hidroxilasa, se
considera el paso limitante de la síntesis, esta enzima es bastante selectiva a
diferencia de las otras que intervienen en este proceso. L-dopa obtenida es
transformada en dopamina por acción de la enzima dopa descarboxilasa, reacción
que también ocurre en el citoplasma de la neurona adrenérgica, en el próximo paso
la enzima dopamina beta hidroxilasa convierte a la dopamina en noradrenalina en
el interior de las vesículas sinápticas y finalmente esta última puede metilarse para
formar adrenalina por acción de la feniletanoamino-N-metiltransferasa.
Las catecolaminas sintetizadas se almacenan en vesículas formando complejo
con el ATP y con proteínas denominadas cromograninas. La liberación al espacio
sináptico se lleva a cabo a través de un proceso de exocitosis dependiente de
calcio. La despolarización ocasiona apertura de los canales de Ca voltaje sensibles
y la entrada de Ca por estos da lugar a la fusión de la membrana de la vesícula con
la membrana celular, se forma un poro de fusión y se libera todo el contenido
vesicular. Pueden liberarse también por un proceso que es independiente de Ca,
que consiste en el desplazamiento de sus lugares de depósito por las aminas
simpaticomiméticas de acción indirecta y que se conoce como liberación inducida
por drogas. Una vez liberados, la acción en sus receptores debe ser breve, precisa
y localizada, lo que se garantiza por los mecanismos de inactivación: recaptación e
inactivación enzimática, que son complementarios y nunca excluyentes. La
recaptación I o intraneuronal es un transporte activo dependiente de sodio, la
recaptación II o extraneuronal tiene menor afinidad por la noradrenalina, pero tiene
más capacidad, ambos pueden ser bloqueados por fármacos. La inactivación
enzimática se debe a la acción de las enzimas MAO y COMT, la primera está
presente sobre todo en neuronas noradrenérgicas, mientras que la COMT se
encuentra en tejido neuronal y no neuronal
Como señalamos al inicio el SNA es de gran interés desde el punto de vista
farmacológico, muchas sustancias modifican sus funciones y son de utilidad
terapéutica como la L-dopa, medicamento empleado en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, la que se manifiesta por movimientos involuntarios y
trastornos del tono muscular motivados por un déficit de dopamina en las vías
nigroestriatales, sin embargo no es posible administrar dopamina porque no
atraviesa la barrera hematoencefálica, este medicamento es capaz de atravesar
esta barrera, transformarse en dopamina por acción de la dopa descarboxilasa,
de esta forma eleva sus niveles y permite controlar los síntomas descritos.
La alfametildopa, considerada el antihipertensivo de elección para la tratar la HTA
gestacional, puede ser captada por la neurona adrenérgica donde constituirá un
sustrato de la enzima dopa descarboxilasa (poco específica) que la transforma en
alfametildopamina, más tarde por acción de la dopamina beta hidroxilasa es
convertida en alfametilnoradrenalina y actúa como un falso neurotransmisor a
nivel de receptores alfa 2 possinápticos inhibitorios de la liberación de
noradrenalina en el SNC, como consecuencia disminuye la frecuencia cardiaca y la
tensión arterial.
Otros medicamentos pueden tener acciones en otros pasos de la
neurotransmisión autonómica, es el caso de: Reserpina que bloquea el
transporte de noradrenalina a la vesícula de almacenamiento, hace que las
terminaciones nerviosas agoten sus depósitos de noradrenanalina, disminuye la
actividad del sistema nervioso simpático y se reduce la tensión arterial, por lo que
durante muchos años se ha utilizado como antihipertensivo sin embargo su uso ha
disminuido considerablemente motivadopor los efectos adversos que posee
relacionados con la depleción que provoca de otros neurotransmisores como
dopamina y serotonina. La anfetamina es una amina simpaticomimética usada por
su acción estimulante del SNC consecuencia del efecto estimulante de la
liberación de noradrenalina de la terminación nerviosa en ausencia de
despolarización. Las acciones sobre el rendimiento físico y el estado de animo
han provocado su abuso en numerosas circunstancias. La teofilina es capaz de
bloquear la recaptación II extraneuronal de catecolaminas, lo que puede provocar
un incremento de noradrenalina en los receptores beta 2 del músculo liso
bronquial lo que puede contribuir al efecto antiasmático de este fármaco.
La selegilina o deprenil es un inhibidor selectivo de la isoenzima MAO-B,
disminuye la degradación enzimática de dopamina en SNC y es de gran utilidad
junto a la L-Dopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La acetilcolina es sintetizada en la terminación nerviosa colinérgica a partir de la
colina, requiere de acetilación para la que se utiliza acetil CoA y la presencia de la
enzima colinoacetilasa. Se almacena en vesículas sinápticas a concentraciones
elevadas, se libera por exocitosis mediada por Ca al igual que el neurotransmisor
en el sistema simpático, actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos y es
inactivada por acción de las enzimas acetilcolinesterasa y pseudocolinesterasa, la
primera es relativamente específica para la acetilcolina y responsable de la
hidrólisis rápida en las sinapsis colinérgicas, por su parte la pseudocolinesterasa
es relativamente poco selectiva y se encuentra en el plasma y muchos tejidos.
Los anticolinesterásicos son aquellos fármacos capaces de inhibir a la
colinesterasa y favorecer la transmisión colinérgica, han demostrado ser
eficaces en enfermedades como el glaucoma donde logra reducir la tensión
intraocular, mejorando los síntomas y signos de la misma. El íleo paralítico, al
aumentar las concentraciones de acetil colina en receptores muscarínicos del
músculo liso intestinal, provoca un incremento de la actividad peristáltica y alivio
de la distensión abdominal. En la miastenia grave, trastorno autoinmune
caracterizado por un defecto en la transmisión neuromuscular y que se manifiesta
por debilidad muscular y fatiga, producen un aumento significativo de acetil colina,
se estimula la transmisión sináptica y mejoran los síntomas de la enfermedad.
Recordemos que uno de los mecanismos fundamentales por los que pueden
actuar los fármacos en el organismo es a través de la interacción con un receptor.
Se han propuesto varios conceptos para definir un receptor, pero se acepta que
son moléculas con las que un fármaco debe interactuar selectivamente, para
generar una modificación constante y específica de la función celular. Los
receptores son generalmente de naturaleza proteica aunque otras
macromoléculas como los ácidos nucleicos pueden comportarse como receptores
de fármacos, sucede con los receptores para medicamentos antitumorales y
antimicrobianos
Los receptores desencadenan muchos tipos de efectos celulares y existen
también tipos muy diferentes de conexión entre la ocupación del receptor y la
aparición de la respuesta. Basados en la naturaleza de esta conexión y en la
estructura molecular, podemos distinguir cuatro tipos de receptores o familias.
Los canales iónicos controlados por ligandos que se conocen también como
receptores ionotrópicos, en los que el acoplamiento es directo, los efectos
aparecen en milisegundos y el receptor nicotínico es un ejemplo. Los receptores
acoplados a proteínas G o metabotrópicos, son la familia más numerosa y
comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos como el
receptor de acetil colina. Los receptores ligados a quinasas constituyen un grupo
extenso y heterogéneo que responden a mediadores proteicos, contienen un
dominio intracelular de tipo enzimático con actividad de proteína quinasa o
guanilato ciclasa e incluyen receptores de insulina, citoquinas y factores de
crecimiento, sus efectos aparecen en horas. Los receptores nucleares regulan la
transcripción génica, el acoplamiento es a través del ADN, engloba los receptores
de hormonas esteroideas, tiroidea, Vitamina D y sus efectos pueden tardar horas.
Para que un fármaco produzca un efecto biológico necesita reunir dos
propiedades fundamentales: La capacidad que posee el fármaco de unirse al
receptor y formar el complejo fármaco-receptor se conoce como afinidad y la
capacidad que tienen los fármacos, de una vez unidos al receptor, generar un
estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico es la actividad
intrínseca. Los fármacos que poseen afinidad y actividad intrínseca son los
agonistas, mientras que aquellos que tiene afinidad pero carecen de actividad
intrínseca son los antagonistas, debido a que bloquean los efectos normalmente
inducidos por el agonista. Los agonistas dan lugar al inicio de una respuesta,
mientras que los antagonistas simplemente ocupan el receptor.
El antagonismo es la interferencia de la acción de una sustancia química mediante
la acción de otra y tiene una importancia extraordinaria en el campo de la
farmacología.
El antagonismo químico se produce como resultado de una reacción química entre
dos sustancias, lo que origina la pérdida el efecto farmacológico o tóxico de la
sustancia química, se conoce también como antagonismo por neutralización y es
el que se produce cuando utilizamos sulfato de protamina (con carga
electropositiva) en el tratamiento de las hemorragias graves causadas por el
anticoagulante heparina (con carga electronegativa). El antagonismo fisiológico se
produce cuando dos agonistas actuando sobre poblaciones de receptores
diferentes ocasionan efectos opuestos, sucede cuando sustancias como la
noradrenalina (agonista 1) provoca relajación del músculo liso bronquial al actuar
en receptores beta 2 mientras que la acetil colina (agonista 2) causa
broncoconstricción al actuar en receptores muscarínicos M3. El antagonismo
farmacológico es el más importante desde el punto de vista clínico y puede ser
competitivo cuando dos agentes compiten por el mismo sitio receptor y no
competitivo cuando el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio
diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, no puede
ser contrarrestado con el aumento de la concentración del agonista y es el tipo de
antagonismo que se produce cuando fármacos como la nifedipina bloquean la
entrada de calcio a través de los canales responsables de la entrada lenta de esta
ion e impiden su participación en la contracción del músculo liso. El antagonismo
farmacológico competitivo puede ser reversible cuando se puede lograr desplazar
el antagonista con el aumento de la concentración del agonista e irreversible
debido a la formación de enlaces covalentes que hacen estable el complejo
fármaco–receptor y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista
aumentando las concentraciones del agonista. Las aplicaciones terapéuticas de
agonistas y antagonistas adrenérgicos y colinérgicos son el mejor ejemplo del
antagonismo farmacológico competitivo reversible, el bloqueo irreversible de
receptores alfa 1 y 2 por la fenoxibenzamina de utilidad en el tratamiento del
feocromocitoma es un ejemplo del farmacológico competitivo irreversible.
Los receptores farmacológicos pueden ser:
Adrenérgicos, colinérgicos, purinergivos, de hormonas, de autacoides, de opoides y
de neurotransmisores centrales.
Por su importancia estudiaremos los receptores adrenérgicos y colinérgicos. Los
receptores adrenérgicos pueden ser:
Múltiples ejemplos ponen de manifiesto la importancia clínica de la teoría de
receptores, así tenemos: el salbutamol es un agonista selectivo de receptores beta
2 del músculo liso bronquial que causa broncodilatación y mejora la disnea en
pacientes asmáticos. La pilocarpina es un agonista de receptores muscarínicos
M3 que produce contracción del esfínter de la pupila y de los músculos ciliares,de
esta forma reduce la resistencia al drenaje del humor acuoso y la tensión
intraocular que se encuentra elevada en los pacientes con glaucoma. El atenolol es
un antagonista de receptores beta 1 del músculo cardíaco, el bloqueo de este
receptor se traduce en una disminución de la fuerza de contracción y la frecuencia
cardiaca de gran utilidad en la hipertensión arterial. El bromuro de ipratropio es un
antagonista de receptores muscarínicos M3 en músculo liso bronquial que
provoca broncodilatación y mejora los síntomas secundarios a la obstrucción
bronquial en pacientes con bronquitis crónica.
TEMA 4: MEDIADORES QUIMICOS Y SU RELACION CON DIFERENTES
SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS
Los principales mediadores químicos son: histamina, eicosanoides como
protaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, serotonina, angiotensina, quininas,
péptido natriurético auricular, citoquinas, interleuquinas, interferones y óxido
nítrico.
La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina, se encuentra en casi
todos los tejidos, se almacena asociada a la heparina en el interior de los
mastocitos y básofilos, especialmente en los pulmones, en el estómago y en
neuronas histaminérgicas del cerebro. Dentro de las acciones más importantes se
encuentran: contracción del músculo liso bronquial e intestinal, relajación en vasos
sanguíneos, estimulación cardiaca, mediador importante de reacciones alérgicas e
inflamatoria inmediatas y estimulo de la secreción gástrica, además de ser un
neurotransmisor en algunas áreas del cerebro.
El uso clínico de la histamina es discutido en la actualidad y solo se usa
ocasionalmente como medio diagnóstico, en cambio sus antagonistas son de gran
utilidad. Los antagonistas de los receptores H1 pueden ser de primera generación
como la difenhidramina, meclicina, dimenhidrinato (gravinol) y de segunda
generación como la terfenadina, loratadina, cetiricina, estos últimos no atraviesan
la barrera hematoencefálica, no provocan sedación y la duración del efecto
farmacológico es más prolongada lo que permite su administración una vez al día.
Los antagonistas de receptores H2 más utilizados son la cimetidina, ranitidina y
famotidina.
Los fármacos antagonistas de la histamina son de gran utilidad en múltiples
afecciones como, las reacciones alérgicas en la que se emplean los
antihistamínicos H1 como la difenhidramina, en la úlcera péptica donde están
indicados los antagonistas H2 (cimetidina). El uso de los antihistamínicos H1 de
primera generación se acompaña con frecuencia de sedación y somnolencia
relacionada con su acción a nivel de receptores H1 en el SNC.
Los eicosanoides son derivados importantes de los fosfolípidos de la membrana,
se detectan en fluidos biológicos y actúan como moduladores y mediadores de
procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Por acción de la fosfolipasa A2
se obtiene el ácido araquidónico y a partir de este por acción de la lipoxigenasa se
forman leucotrienos, lipoxinas y hepoxilinas. Por otra vía en la que participa la
enzima ciclooxigenasa se forman prostaciclina, prostaglandinas y tromboxano
El término prostanoide abarca a prostaglandinas y tromboxanos. La prostaciclina o
prostaglandina I2 procede fundamentalmente del endotelio vascular y tiene como
efectos principales la vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria. El
tromboxano procede fundamentalmente de las plaquetas y sus principales efectos
consisten en agregación plaquetaria y vasoconstricción. Las prostaglandinas
tienen acciones diversas, así tenemos que las PGE2 es la que predomina en las
respuestas inflamatorias y es un mediador de la fiebre, también produce
contracción del músculo liso bronquial y del aparato digestivo, inhibe la secreción
ácida gástrica, aumenta la secreción mucosa gástrica y libera neurotransmisores
autónomos, al igual que la F2 alfa provoca contracción uterina y de forma similar a
la D2 que se deriva de los mastocitos causa vasodilatación e inhibición de la
agregación plaquetaria.
El leucotrieno LTB4 es un importante mediador de todos los tipos de inflamación
que al actuar sobre receptores específicos provoca adherencia, quimiotaxis y
activación de los polimorfos y monocitos, estimula la proliferación y la síntesis de
citoquinas en macrófagos y linfocitos. Los cistenil leucotrienos (C4, D4 E4),
especialmente importantes en el asma, provocan contracción del músculo liso
bronquial, vasodilatación y constricción coronaria.
Varios son los fármacos relacionados con los eicosanoides, incluye inhibidores de
la síntesis, análogos y antagonistas a nivel de sus receptores. A continuación te
presentamos un grupo de fármacos que pueden afectar la biosíntesis de estos
mediadores químicos como: los glucocorticoides (Prednisona, hidrocortisona) que
inducen la síntesis de una proteína llamada lipocortina que inhibe a la fosfolipasa
A2, los AINEs (ASA, Ibuprofeno, Piroxicam) que inhiben a la ciclooxigenasa
responsable de la formación de las PGs y el zileutón que inhibe a la 5-lipoxigenasa
encargada de la formación de los leucotrienos.
A partir del conocimiento de las acciones de las PGs se han desarrollado varios
análogos: Dinoprostona, misoprostol y gemeprost de la PGE2, carboprost y
latanoprost de la PGF2 alfa, alprostadil de la PGE1 y epoprostenol de la PGI2.
El zafirlukast y el montelukast se comportan como antagonistas de los receptores
CIST-LT1 para leucotrienos cisteínicos (LTC4, D4, E4).
Múltiples ejemplos ponen de manifiesto la importancia clínica de los eicosanoides
y los fármacos relacionados, por ejemplo: La dinoprostona es un análogo de la
PGE2 que actúa a nivel de sus receptores facilitando la contracción uterina y
dilatación del cuello uterino por lo que se pueden utilizar para iniciar y estimular el
trabajo de parto a término y postérmino. El ibuprofeno es un AINE que inhibe a la
COX y por tanto la síntesis de PGs mediadores importantes de la inflamción, fiebre
y dolor lo que explica la utilidad de este fármaco como analgésico, antipirético y
antiinflamatorio. El misoprostol es un análogo de la PGE2 relacionada con la
disminución de la secreción ácido péptica y aumento de la secreción mucosa
gástrica indicado en la profilaxis de la úlceras por AINEs. El montelukast es un
antagonista del receptor Cist-LT1 de los leucotrienos C4, D4, E4, el bloqueo de este
receptor se traduce en la relajación del músculo liso bronquial, lo que los hace
especialmente útiles en el asma bronquial.
La serotonina o 5 hidroxitriptamina (5-HT) se sintetiza a partir del aminoácido
triptófano y más del 90 % de esta se encuentra en las células enterocromafines,
existe cierta cantidad en las células nerviosas del plexo mientérico, plaquetas y
sistema nervioso central. En la periferia la serotonina participa en la peristalsis, el
vómito, la agregación plaquetaria. Es un neurotransmisor del SNC y a este nivel
interviene en el control del sueño, el estado ánimo y apetito, entre oras como la
temperatura corporal, las alucinaciones, la percepción del dolor y el vómito.
Estas acciones se producen al interactuar la serotonina con receptores específicos
(5-HT). Se utilizan en terapéutica agonistas de estos receptores como:
sumatriptán y naratriptán que actúan en los receptores 5-HT1B, 1D, de ellos el
naratriptán ofrece las mayores ventajas desde el punto de vista farmacocinético.
Se comportan como agonistas del 5-HT4 en tubo digestivo la cisaprida y la
metoclopramida, ellos aumentan motilidad y secreciones intestinales.
Son de importancia antagonistas de los receptores de la serotonina como: la
ciproheptadina y el Ketotifeno que son antagonistas no selectivos de los
receptores 5-HT2, estos también muestran afinidad por receptores alfa
adrenérgicos e histaminérgicos. A nivel del receptor 5-HT 3 se comporta como un
antagonista el ondansetron y otros del mismo grupo como granisetrón y
tropisetrón. La clozapina debe parte de su perfil terapéutico al antagonismo de
receptores 5-HT 2A, 2C y 7. De gran utilidad son también los inhibidores de la
recaptación de Serotonina como la fluoxetina,sertralina, fluvoxamina, etc.
Después de conocer las acciones de la Serotonina y los fármacos relacionados
podemos comprender la importancia clínica de este mediador químico, por
ejemplo: El sumatriptán es un agonista de receptores 5-HT 1B, 1D localizados en el
cerebro, y ganglios basales que median analgesia y vasoconstricción, lo que
permite utilizarlo en el ataque agudo de la migraña, condición común que afecta
hasta un 15 % de las personas y en cuya génesis esta involucrada la serotonina. El
ondansetrón es un antagonista selectivo de receptores 5-HT3 en neuronas
entéricas donde bloquea la emésis y su uso está aprobado en la prevención de
náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia y quimioterapia antineoplásica.
Los bloqueadores de la recaptación de serotonina como la fluoxetina han
demostrado ser útiles en el tratamiento de la depresión ya que la inhibición de la
recaptación de 5-HT en la terminal nerviosa determina niveles más altos de
serotonina en el espacio sináptico y en consecuencia la modificación del estado
de ánimo.
La ruta del sistema renina-angiotensina se inicia con la renina, enzima proteolítica
que actúa sobre el angiotensinógeno, generando un metabolito inactivo que es la
angiotensina 1, esta constituye el sustrato de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) que da lugar a la angiotensina II, principal efector del sistema.
La ECA no es una enzima específica y también se comporta como una quinasa
que degrada e inactiva a la bradiquinina.
Dentro de las principales acciones de la angiotensina II, mediadas por los
receptores AT1, tenemos: estimulación generalizada del sistema nervioso
simpático, contracción de células musculares lisas, el crecimiento de células
musculares lisas y fibroblastos. A nivel renal, reduce flujo sanguíneo y aumenta la
reabsorción tubular de sodio y en las suprarrenales aumenta la síntesis y
liberación de aldosterona y la liberación de catecolaminas.
Los fármacos relacionados con la angiotensina pertenecen a dos grandes grupos,
el primero los Inhibidores de la ECA, conocidos como IECA, al que pertenecen
fármacos como el captopril, enalapril y fosinopril. El segundo grupo es el de los
antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II conocidos como ARAII al
que pertenece el losartán. Tanto los IECA como los ARAII son fármacos muy útiles
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, debido al bloqueo
farmacológico del sistema renina-angiotensina.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han sido los que han
demostrado mayor utilidad clínica, dentro de todos los fármacos que actúan
bloqueando el sistema renina-angiotensina, por ejemplo se ha probado la eficacia
del captopril en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca,
al reducir la resistencia vascular periférica, la tensión arterial, facilitar la excreción
renal de sodio, retrasan el inicio o reaparición de insuficiencia cardiaca y aumentan
la supervivencia de estos pacientes. Los ARAII como el losartán inhiben la
actividad biológica de la angiotensina II, independientemente de su ruta metabólica
de formación, tiene indicaciones terapéuticas similares a los IECA y la ventaja que
representa su uso consiste en la menor frecuencia de efectos adversos, por lo que
resultan una alternativa de tratamiento para los pacientes en los que el uso de los
IECA está contraindicado.
TEMA 5: FARMACOVIGILANCIA, PRESCRIPCION Y USO RACIONAL DE
MEDICAMENTOS
El concepto de reacción adversa podemos definirlo como cualquier respuesta
nociva, indeseable que se presenta cuando se administran dosis normales de un
medicamento en el hombre para la profilaxis, tratamiento o diagnostico de una
enfermedad o con el objetivo de modificar una función fisiológica como en la
planificación familiar.
La clasificación de las reacciones indeseables teniendo en cuenta el mecanismo
de producción es la siguiente: las de tipo A son reacciones relacionadas con la
dosis, predecibles, esperadas, debidas a la forma farmacéutica, alteraciones
farmacocinéticas o causas farmacodinámicas, por ejemplo la somnolencia por
antihistamínicos H1; las de tipo B no tienen relación con la dosis, no se pueden
predecir, son más graves, raras y el ejemplo más significativo son las reacciones
de hipersensibilidad o idiosincráticas, las tipo C se relacionan con la
administración de tratamientos prolongados en enfermedades crónicas, como la
hipertrofia gingival de la difenilhidantoína en el tratamiento de la epilepsia y las D
aparecen varios meses o años después de haber retirado el medicamento como el
cáncer de vagina de células claras que apareció en muchachas de 16 años cuyas
madres habían consumido durante el periodo de gestación dietilestilbestrol.
Si tenemos en cuenta la intensidad se clasifican en: las letales son reacciones que
como su nombre indica provocan la muerte del paciente y generalmente no son
frecuentes, las graves pueden dejar secuelas, provocar ingresos hospitalarios o
prolongarlo en el caso de pacientes hospitalizados, las moderadas son reacciones
que no ponen en peligro la vida del paciente pero requieren tratamiento médico
mientras que las leves no requieren tratamiento y desaparecen según el fármaco
se vaya eliminando de nuestro organismo como la cefalea por nifedipina.
Se muestran los diferentes tipos de reacciones adversas según sus características
y se clasifican en reacciones de hipersensibilidad, idiosincrasia, efecto colateral,
tóxico, efecto paradójico, de rebote, taquifilaxia, tolerancia, resistencia, intolerancia,
efecto teratógeno, farmacodependencia, reacción de Herxheimer y la reacción por
la interacción fármaco - infección viral como el síndrome de Reye en niños con
infecciones virales que se le administra acido acetilsalicílico para la bajar la fiebre.
Se muestra la diferencia entre la hipersensibilidad y la idiosincrasia, en la primera
existen contactos previos con el medicamento que desencadena la reacción o
con similares del mismo grupo y tiene una base inmunológica, es decir se produce
en virtud de una reacción antígeno-anticuerpo, el edema angionéurotico o la
urticaria por fármacos como los AINEs, son ejemplos de esta reacción adversa.
Mientras que la idiosincrasia aparece cuando el paciente se pone en contacto por
primera vez con el fármaco y es una reacción genéticamente determinada,
generalmente relacionada con deficiencias enzimáticas como sucede en la
metahemoglobinemia por sulfas y nitritos o la neuropatía periférica por isoniacida
en acetiladores lentos.
El efecto colateral depende del mecanismo de acción del medicamento por lo que
aparece casi siempre que se administra el fármaco y no pone en peligro la vida del
paciente, la somnolencia por antihistamínicos H1, la bradicardia por atenolol o la
tos por captopril son ejemplos de efecto colateral. El efecto tóxico depende de la
dosis, el tiempo de exposición, ciertos estados patológicos y la susceptibilidad del
enfermo, se produce por el medicamento o sus metabolitos y puede poner en
peligro la vida del paciente o dejar secuelas, nefrotoxicidad por aminoglucósidos o
gingivitis hipertrófica por difenilhidantoína, son ejemplos de esta reacción.
El efecto teratógeno aparece por la administración de medicamentos a la mujer
embarazada siendo el periodo más crítico las primeras 8 semanas de la gestación
aunque el peligro persiste a todo lo largo del embarazo, el fenómeno de rebote es
una reacción común en la que se produce una reactivación del cuadro clínico
inicial cuando algunos fármacos se suspenden bruscamente como las
convulsiones por la suspensión brusca de antiepilépticos, la farmacodependencia
es un trastorno conductual, en el cual como resultado de los efectos biológicos de
una determinada sustancia, una persona tiene disminuido el control sobre su
consumo, es uno de los inconvenientes en el uso de las drogas que alteran el
estado de animo y la afectividad, por su acción sobre el SNC, el paciente se
habitúa y no puede dejar de usarla, como ocurre con el alcohol, la cocaína, el
LSD, eltabaco etc.
Cuando dos o más medicamentos se administran simultáneamente a un
paciente pueden aparecer fenómenos de sinergismo o antagonismo, o puede
provocar alteraciones en la farmacocinética con el consiguiente aumento o
disminución del efecto son las interacciones medicamentosa. Estas pueden ser
de carácter físico – químico cuando se mezclan los fármacos para ser
administrados y estos precipitan, cambian de coloración o se inactivan como la
infusión de Fenitoína en Dextrosa al 5%, las interacciones farmacocinéticas
provoca cambios en la absorción, distribución, metabolismo o excreción del
fármaco y en la farmacodinamia la interacción ocurre entre agonista y
antagonistas en los receptores específicos o sistemas fisiológicos como el
simpático y parasimpático que tienen muchos efectos opuestos en nuestro
organismo.
Podemos definir a la Farmacovigilancia como el conjunto de actividades
destinadas a identificar y valorar los efectos del uso agudo y crónico de los
tratamientos farmacológicos en poblaciones o subgrupos de estas y cuyo objetivo
fundamental es identificar, definir, cuantificar y prevenir las reacciones por
medicamentos, para poder generar alertas e informar a la comunidad científica y a
la población cualquier aspecto relacionado con la seguridad de un fármaco y
poder tomar medidas relacionadas con cambios de dosis o retiro del mercado de
un medicamento que provoca reacciones adversas por encima de lo aceptado
para poder ser comercializado.
Los métodos más utilizados por la farmacovigilancia para detectar reacciones
adversas son el reporte de casos, el reporte espontáneo de sospecha de
reacción adversa que es el más importante en la detección precoz de reacciones
y para lo cual debe salir preparado el médico integral comunitario, los estudios de
caso-control, los de cohorte, los ensayos clínicos, los reportes de morbi-mortalidad
y la supervisión intensiva de pacientes hospitalizados.
Para seleccionar un fármaco el médico debe basarse en los criterios de eficacia,
seguridad, conveniencia y costo, en ese orden. La eficacia y seguridad de un
medicamento deben ser demostradas durante las diferentes fases del ensayo
clínico hasta su registro en la fase III, poniendo de manifiesto la relación
beneficio/riesgo que el médico debe tener siempre en cuenta al prescribir un
medicamento, la conveniencia esta dada por lo que sea mas cómodo para el
paciente, la frecuencia de administración, la vía de administración, etc; por último
el costo es algo que debe tenerse en cuenta para afectar lo menos posible la
economía del paciente y del sistema de salud.
El uso irracional de medicamentos implica no utilizar el fármaco de elección a la
dosis correcta y por el tiempo establecido, en esto pueden contribuir varios
factores como: la formación inadecuada en farmacología clínica, la falta de
educación continuada, la presión ejercida por el paciente, dudas en el diagnóstico,
las consultas numerosas o la interpretación personal de la literatura científica, es
importante destacar que la experiencia personal de un médico no debe prevalecer
por encima de las evidencias científicas pues en ocasiones la experiencia personal
puede ser la repetición de los errores que se pueden cometer a diario.
La prescripción irracional puede ser: incorrecta cuando se prescribe el
medicamento inadecuado como los antimicrobianos en infecciones virales,
excesiva cuando se utilizan altas dosis o se prescriben fármacos por largos
periodos de tiempo como los ansiolíticos o los antidepresivos, la submedicación ,
cuando se utilizan bajas dosis o no se prescriben los fármacos necesarios, como
la tardanza en prescribir analgésicos en el dolor crónico, o múltiple cuando se
prescriben innecesariamente dosis fijas de un medicamento, por ejemplo muchas
veces se comercializan varios antiparasitarios en un solo producto y la mayoría de
las veces el paciente no tiene un poli parasitismo intestinal.
La prescripción de fármacos en el embarazo puede traer como consecuencia
efectos teratogénicos a los que se expone el feto cuando se administran
medicamentos a la madre fundamentalmente durante el primer trimestre, efectos
sobre el desarrollo fetal que pueden producirse durante todo el embarazo y
efectos secundarios que se producen sobre todo en el último trimestre. Durante el
embarazo se producen cambios fisiológicos en la madre que alteran la
farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos, estos cambios se
producen de manera gradual se acentúan en el tercer trimestre y vuelven a la
normalidad pocas semanas después del parto, produciendo cambios en la
absorción, distribución, metabolismo y excreción de algunos medicamentos como
las beta lactámicos, aminoglucósidos, propranolol, diazepan, salbutamol, teofilina,
las alteraciones en la unión al receptor son menos conocidas y se ha descrito
una disminución del efecto de la heparina. También se pueden ver alteraciones
en la dinámica del parto con el uso de algunos medicamentos como los AINEs que
si se utilizan durante las últimas semanas de la gestación disminuyen las
contracciones uterinas, estos fármacos han sido clasificados por la FDA como
categoría D en el embarazo por lo que su uso siempre debe ser valorado.
La Farmacoepidemiología es considerada una de las ramas más jóvenes de la
Farmacología y se ocupa de estudiar el impacto del uso de los medicamentos en
la población con el objetivo de alcanzar el uso racional de los medicamentos, es
decir el fármaco de elección, a dosis terapéutica y por el menor tiempo posible.
Surge aparejado al desarrollo creciente de la industria farmacéutica durante el
siglo XX y las tragedias que produjeron el consumo de fármacos sin los estudios
necesarios como las muertes por un jarabe de sulfas en los EE. UU o las
malformaciones de la talidomida que marcaron pautas en la farmacovigilancia,
además por la diferencia entre la eficacia y efectividad de un medicamento,
debemos señalar que la eficacia es la capacidad que tiene el fármaco de producir
un resultado beneficioso en las condiciones controladas del ensayo clínico,
mientras que la efectividad se ve en la práctica médica habitual sin restricciones
de uso, por lo general la efectividad de un medicamento siempre será menor que la
eficacia.
Por último veremos los estudios que utiliza la farmacoepidemiología para
demostrar la causalidad entre la aparición de un efecto y la causa que lo provoca y
que se han expuesto en forma ascendente de menor a mayor especificidad. Así
tenemos el reporte del caso clínico, la serie de casos, los estudios transversales, el
caso-control, el estudio de cohorte, el ensayo clínico como patrón de oro de la
causalidad y los metanálisis que se hacen a partir de ensayos clínicos con
metodología similar para aunar criterios con relación a un fármaco o a una
estrategia terapéutica.