Aspectos genéticos de la diabetes mellitus tipo 1 y 2

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37
Aspectos genéticos 
de diabetes mellitus tipo 1 y 2
Saúl Lira Albarrán
México ha sufrido una transición epidemiológica en los 
últimos dos decenios, caracterizada por el cambio de 
padecimientos prevalentes como malnutrición y enfer-
medades infecciosas y parasitarias, hacia un perfil actual 
dominado por diabetes mellitus (DM), obesidad y otras 
enfermedades no transmisibles relacionadas con la ali-
mentación. Durante el periodo de 1980-2000 se reportó 
un incremento alarmante de 47% en las tasas de morta-
lidad por DM en nuestro país y de manera paralela entre 
1988 y 2006, la tasa de prevalencia anual de obesidad 
(índice de masa corporal, IMC > 30 kg/m2) aumentó en 
los adultos en casi 2% por año, el incremento más grande 
documentado a nivel mundial. Por lo anterior, la DM y 
la obesidad representan un problema de salud pública 
en México, más aún, cuando investigaciones recientes 
sugieren que la prevalencia y mortalidad por diabetes 
continuarán incrementándose en el futuro en nuestra 
población.
La clasificación de DM se encuentra en constante 
evolución a medida que se conoce más de la patogénesis 
de las formas principales, lo que permite plantear con-
ceptos útiles sobre la etiología, historia natural, genética, 
componente hereditario (heredabilidad), fenotipo clínico 
y tratamientos óptimos para esta enfermedad. En la ac-
tualidad, el término DM comprende un grupo de enfer-
medades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, 
resultado de defectos en la acción o secreción de insulina, 
o de ambas situaciones. En general, el concepto preva-
lente para la clasificación de DM es la existencia de dos 
tipos principales de esta enfermedad: autoinmunitaria 
(tipo 1) y no autoinmunitaria (tipo 2). Los avances en la 
terminología de su clasificación incluyen la evolución del 
concepto de diabetes autoinmunitaria, transitando por 
los términos de diabetes juvenil, dependiente de insulina 
hasta el actual de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Sin 
embargo, esta clasificación, en constante cambio, aho-
ra subdivide la DM1 en tipos 1a y 1b, dependiendo de 
la positividad o negatividad a anticuerpos. En el caso de la 
diabetes mellitus tipo 2 (DM2), caracterizada por resis-
tencia a la insulina y deficiencia relativa a la insulina, en 
2013 se sugirió denominarla hiperglucemia idiopática. 
En el presente capítulo se describe la genética de la 
DM tipo 1 y 2, además de algunas de sus complicaciones, 
con base en su modo de herencia multifactorial, producto 
de la interacción gen-ambiente, haciendo referencia a las 
formas monogénicas y sindrómicas de DM cuando sirvan 
como modelos biológicos para explicar la fisiopatología 
de la enfermedad. Para el caso de DM1 se plantea un 
posible escenario del asesoramiento genético de un pa-
ciente con familiares afectados. Además, se hace énfasis 
en el componente epigenético durante la historia natural 
de DM, para comprender la importancia de la medicina 
preventiva a fin de limitar sus complicaciones. En forma 
complementaria, se analizan algunas de las aportaciones 
recientes realizadas por grupos de investigadores mexi-
canos en colaboración con consorcios internacionales 
con el objetivo de dilucidar las bases genéticas de DM2 
mediante el uso de tecnologías de última generación, que 
permiten estudiar la heredabilidad perdida de esta enfer-
medad tan prevalente en nuestro país.
EPIDEMIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS 
TIPO 1
La incidencia de DM1 se incrementa a nivel mundial. 
Sin embargo, existen pocos datos sobre la prevalencia o 
la incidencia de esta enfermedad en niños. En México, 
un estudio demostró una tendencia de incremento signi-
ficativa en la incidencia de DM1 diagnosticada durante 
el periodo 2000-2010 entre niños menores de 19 años 
de edad, probablemente secundaria a factores, como in-
fecciones perinatales, incremento ponderal en los prime-
ros meses de vida y el aumento en la edad materna. En 
Latinoamérica, la información sobre la epidemiología de 
DM1 es menor comparada con la descrita para DM2, de-
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398  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 37)
bido a que esta última representa un mayor número de 
casos. No obstante, está claro que la incidencia y la pre-
valencia de DM1 es menor en países latinoamericanos al 
compararlos con regiones de Europa, América del Norte, 
sureste Asiático y norte de África. Al respecto, diversos 
factores biológicos y metodológicos pudieran explicar la 
menor contribución de DM1 a la totalidad de los casos 
de diabetes mellitus. Por ejemplo, la exposición a posi-
bles factores ambientales “protectores” o la ausencia de 
aquellos dominantes en una región, justificarían el me-
nor número de casos de DM1 observados en países de 
América Latina. Sin embargo, es necesario destacar las 
limitaciones en el número y calidad de los registros en 
esta región. 
Al estudiar en población adulta mexicana la aso-
ciación entre DM1 y síndrome metabólico (SM), deno-
minado doble diabetes, el último definido con base en 
los criterios de la American Heart Association/National 
Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) y del 
National Cholesterol Education Program: Adult Treatment 
Panel III (NCEP:ATPIII), 37.5 y 14% de los pacientes 
tuvieron SM utilizando 3 o 4 criterios diagnósticos de la 
primera clasificación, respectivamente; mientras que el 
25 y 11.5% de los casos cumplieron criterios diagnósticos 
de la segunda clasificación, respectivamente, lo que pone 
de manifiesto la aparición de SM en sujetos con DM1. 
En la actualidad, el tratamiento intensivo con insulina es 
el estándar de oro para el cuidado del paciente con DM1 
y los avances en la administración de esta hormona, así 
como la vigilancia de las concentraciones circulantes de 
glucosa ayudan en el seguimiento de la enfermedad. Sin 
embargo, el control glucémico aún es subóptimo para la 
mayoría de los pacientes con DM1 y las complicaciones 
agudas y crónicas de la diabetes persisten, reduciendo la 
esperanza de vida. Por lo tanto, es necesario mejorar este 
parámetro a través de la búsqueda de factores genéticos 
y biomarcadores relacionados con el riesgo de compli-
caciones de diabetes, con el objetivo de mejorar las es-
trategias de medicina preventiva a través de un enfoque 
personalizado.
INMUNOGENÉTICA 
DE DIABETES MELLITUS TIPO 1
La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria que se 
origina por la interacción compleja de factores, tanto 
genéticos como inmunológicos. De manera similar a la 
mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, la DM1 
tiene un comportamiento de recaídas y remisiones, y se 
caracteriza, específicamente, por la respuesta de las célu-
las T y de autoanticuerpos dirigidos a los autoantígenos 
de los islotes del páncreas. En este sentido, el diagnóstico 
inmunológico de DM1 se fundamenta en la detección de 
autoanticuerpos en suero, en particular 1 de 4 autoan-
ticuerpos positivos a antígenos de la célula β, como los 
dirigidos en contra de células de los islotes, la isoforma 
de 65 kDa del ácido glutámico, el anticuerpo contra el 
antígeno 2 del insulinoma o los autoanticuerpos a la in-
sulina. Sin embargo, el significado inmunológico de es-
tos anticuerpos permanece incierto, aún cuando tienen 
la ventaja de servir como marcadores subrogados para 
predecir el inicio clínico de enfermedad. Por lo tanto, la 
autoinmunidad es un mecanismo para el desarrollo de las 
manifestaciones de DM1, pero no es la causa primaria 
debido a que se manifiesta en individuos genéticamente 
susceptibles, quizá como resultado de un desencande-
nante ambiental. 
En general, DM1 se considera una enfermedad po-
ligénica con un pequeño número de genes que tienen 
grandes efectos, como el caso del sistema de antígenos 
leucocitarios humanos(HLA, del inglés, Human Leu-
cocyte Antigen) y un gran número de genes que tienen 
pocos efectos. Sin embargo, otros autores consideran a 
DM1 casi como una enfermedad monogénica por su im-
portante ligamiento a la región HLA. Esta región, loca-
lizada en el cromosoma 6p21, se considera el principal 
locus de susceptibilidad para DM1 con una razón de mo-
mios (OR, del inglés, Odds Ratio) mayor de 6 y se estima 
que 30 a 50% del riesgo genético de DM1 es atribuible a 
esta región. El riesgo de progresión de DM1 lo confieren 
alelos específicos (formas alternativas de un gen) HLA 
DR/DQ (p. ej., DRB1*03-DQB1*0201 [DR3] o DR-
B1*04-DQB1*0302 [DR4]). En contraste, algunos alelos 
HLA, como DQB1*0602 se asocian a una protección 
dominante de DM1 en múltiples poblaciones; incluso, 
la genotipificación del HLA puede ayudar a distinguir 
entre DM1 y DM2 en población pediátrica, ya que en 
ocasiones los autoanticuerpos son positivos en pacien-
tes con DM2 y negativos en casos con DM1. Un estudio 
realizado en niños mexicanos reportó diferencias signi-
ficativas en el perfil de HLA a expensas de una mayor 
frecuencia de HLA-DRB1*08 y una menor frecuencia de 
HLA-DRB1*04 en casos de DM2 comparados con casos 
de DM1. Además, en este último grupo se observó una 
mayor frecuencia de HLA-DR3 y HLA-DR4 en compa-
ración con sujetos control. 
Los estudios genéticos poblacionales y basados en 
familias realizados en los últimos 30 años han proporcio-
nado una explicación para cerca del 80% de la heredabi-
lidad de DM1, definida formalmente como una razón de 
varianzas, en específico, como la proporción de la varian-
za total en una población para una medición particular, 
estudiada en un momento o edad específicos, atribuible 
a la variación en valores genéticos aditivos o totales. Sin 
embargo, con el advenimiento de los estudios de asocia-
ción de genoma completo (GWAS, del inglés, Genome 
Wide Association Studies), dirigidos a evaluar el potencial 
ligamiento de marcadores genéticos localizados a lo largo 
del genoma con un rasgo específico, más de 50 marcado-
res de genes de susceptibilidad no-HLA se han asociado 
a DM1. La mayoría de estos loci parecen tener efectos en 
el sistema inmunitario, y llama la atención que el gen que 
codifica la insulina (INS) y un gen que participa en la vía 
de señalización del receptor de células T (PTPN22) mos-
traron la asociación más fuerte con DM1 (OR cercano a 
2), pero ésta es notablemente menor comparada con la 
región HLA. La identificación de estos marcadores gené-
ticos diferentes al sistema HLA ha permitido predecir la 
posibilidad de desarrollar DM1 en sujetos con genotipos 
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Aspectos genéticos de diabetes mellitus. . . 399
HLA-DR, DQ asociados a alto riesgo de padecer la en-
fermedad. En un estudio prospectivo (DAISY, del inglés, 
Diabetes Autoimmunity Study in the Young) que evaluó 
el desarrollo de autoinmunidad a los islotes pancreáticos 
y DM1 en niños, se identificó que el añadir los resulta-
dos del análisis de polimorfismos de un sólo nucléotido 
(SNP, del inglés, Single Nucleotide Polymorphism) en los 
genes PTPN22 y UBASH3A (del inglés, Suppressor of 
T-cell Receptor Signaling 2) a la genotipificación de HLA-
DR y DQ, mejoró la predicción de riesgo de desarrollar 
DM1. No obstante, es necesario destacar que este estu-
dio se realizó en población caucásica no hispana.
La evidencia epidemiológica muestra que la tasa 
de concordancia para DM1 entre gemelos monocigó- 
ticos es casi de 50%, mientras que en gemelos dici- 
góticos es cercana a 10%. Sin embargo, con más tiempo 
de seguimiento, la enfermedad se desarrolla en gemelos 
discordantes. Una tasa de discordancia mayor de 50% 
entre gemelos monocigóticos sugiere la posible partici-
pación de factores ambientales en el desarrollo de una 
enfermedad. En este sentido, en la actualidad, DM1 se 
considera una enfermedad compleja, producto de la 
interacción de factores genéticos, epigenéticos y ambien-
tales. Entre los últimos destacan las infecciones por ente- 
rovirus o retrovirus endógenos, a pesar de que la in-
formación que asocia las infecciones al desarrollo de 
DM1, aún no se ha establecido de manera precisa. Otros 
factores ambientales sugeridos son el consumo de proteí-
nas de la leche, la influencia de contaminantes ambien-
tales, las variaciones en la flora intestinal y la exposición 
a vitamina D. 
Un hecho interesante es que la epigenética definida 
como el estudio de los cambios heredables en la expre-
sión génica que no involucra alteraciones en la secuencia 
del DNA, ha identificado distintos tipos de cambios en 
pacientes con DM1, como metilación del DNA, modi-
ficaciones postraduccionales (MP) de histonas cataliza-
das por enzimas, así como desregulación de microRNA 
(miRNA). Se analizó la metilación del DNA que es un 
mecanismo epigenético esencial tejido específico de res-
puesta celular al estrés para regular la expresión de genes, 
al estudiar el sitio de inicio de la trancripción del gen 
INS (el segundo locus más importante asociado a DM1) 
en leucocitos de pacientes con DM1. En este estudio se 
identificó un perfil de metilación diferencial en dinucleó-
tidos de citosina-guanina (CpG) en casos con DM1 com-
parados con sujetos control. Además, al analizar de forma 
simultánea 27 458 sitios CpG en 14 475 promotores en 
un estudio de asociación de epigenoma completo reali-
zado en 15 pares de gemelos monocigotos discordantes 
para DM1, se identificaron en sus monocitos 132 sitios 
CpG que correlacionaron con el estado de la enferme-
dad, demostrando que un perfil de metilación específico 
antecede a las manifestaciones clínicas de DM1. 
Los factores genéticos y ambientales participan en 
el desarrollo de DM1 y, al respecto, la cromatina nuclear 
es la interface entre ambos, además de ser el principal 
portador de información epigenética. En este sentido, las 
modificaciones postraduccionales en el extremo amino 
terminal de los aminoácidos de las histonas, que incluyen 
acetilación, metilación, fosforilación o ubiquitinación, se 
relacionan con cambios en regiones promotoras/poten-
ciadoras de múltiples genes. En el caso de los genes de 
susceptibilidad a DM1, un estudio en linfocitos demos-
tró por medio de análisis bioinformático (IPA, del inglés, 
Ingenuity Pathway Analysis) un perfil alterado de metila-
ción de histonas en genes clave que son componentes de 
vías biológicas relacionadas con DM1. Después se repor-
tó en monocitos de pacientes con DM1, un estado altera-
do de acetilación de histonas específicas en HLA-DRB1 
y HLA-DQB1 comparado con controles, lo que puede 
ser relevante en su regulación y respuesta transcripcional 
hacia estímulos externos. Por lo tanto, la arquitectura del 
promotor/potenciador así como el estado de la croma-
tina de loci de susceptibilidad claves para DM1, pueden 
ser determinantes importantes en su asociación funcio-
nal con la susceptibilidad a la enfermedad. Al analizar, 
posteriormente, si las MP de histonas se relacionan con 
los efectos beneficiosos a largo plazo (memoria metabó-
lica) del tratamiento intensivo comparado con el conven-
cional durante el estudio DCCT (Diabetes Control and 
Complication Trial) en el nivel de la progresión de desen-
laces microvasculares, se observó una asociación entre las 
concentraciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y 
marcas epigenéticas, lo cual representa una posible expli-
cación para la memoria metabólica en humanos.
Se ha sugerido en fechas recientes que la capacidad 
de las moléculas de RNA no codificante (microRNA, 
miRNA) para asociarse a la región 3´no traducida de 
RNA mensajeros (mRNA) diana y así reprimir su tra-
ducción, es necesaria para el desarrollo y función de la 
célula β. En este sentido, primero se observó en mode-
los murinos que los miRNA maduros los pueden libe-
rar las células al compartimento extracelulary de esta 
manera podrían utilizarse como marcadores de muerte 
de la célula β, convirtiéndolos en predictores potencia-
les de diabetes antes del inicio de los síntomas. Después 
se confirmó en seres humanos que la cuantificación de 
miRNA específicos puede ser de utilidad en identificar 
a personas en riesgo de DM1, lo que permitiría reali-
zar medidas preventivas para la enfermedad. De manera 
adicional, recientemente se reportó que la cuantificación 
de miRNA con importancia patofisiológica en diabetes 
y otras enfermedades cardiovasculares y renales, presen-
tan un perfil diferencial en muestras de plasma y orina 
de pacientes pediátricos con DM1 en comparación con 
sujetos control. Por lo tanto, los cambios observados en 
los miRNA pueden sugerir disfunción endotelial en cur-
so o enfermedad renal preclínica en estos pacientes, lo 
que refleja la importancia del estudio de miRNA como 
marcador de progresión de complicaciones en el caso de 
la DM1.
A pesar de la extensa investigación de la naturaleza 
autoinmunitaria de la DM1 aún persisten interrogantes 
relacionadas con la etiología y progresión de esta enfer-
medad, cuyo inicio clínico se considera que es el resul-
tado de una combinación de la destrucción y disfunción 
de la célula β, que condiciona una menor producción de 
insulina y al final su déficit total. Se han descrito dos 
síndromes en los que una forma de diabetes mediada por 
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400  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 37)
un proceso inmunitario se manifiesta como resultado de 
un sólo defecto genético. Estos síndromes se denominan 
síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (APS-1, 
del inglés, Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1) 
o poliendocrinopatía-candidasis-distrofia ectodérmica 
autoinmunitaria (APECED, del inglés, Autoimmune Pol-
yendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy) y la 
poliendocrinopatía con disfunción inmunitaria y diarrea 
ligada al X (XPID, del inglés, X-linked Polyendocrinopa-
thy, Immune Disfunction and Diarrhea). 
En el síndrome APS-1 la candidasis mucocutánea es 
característicamente el primero de los tres componentes 
principales en manifestarse, por lo general, a los cinco 
años de edad. Después aparece hipoparatiroidismo a la 
edad de 10 años y precede a la enfermedad de Addison 
que se manifiesta a los 15 años. En este síndrome, la 
DM1 se identifica en 12 a 33% de los pacientes. El APS 
se hereda de manera autosómica recesiva y se identifican 
mutaciones en el gen AIRE (Autoimmune Regulator), que 
controla la expresión de una serie de antígenos “periféri-
cos” en el timo, incluyendo la insulina. Se considera que 
este gen protege contra los desórdenes autoinmunitarios, 
incluyendo DM1, a través de su influencia en mecanis-
mos que participan en la tolerancia central a células T. 
El síndrome XPID lo ocasiona una mutación en el 
gen FOXP3 que codifica un factor de transcripción (FT) 
maestro para el desarrollo de células T reguladoras y se 
caracteriza por interaccionar con otros FT, además de 
acetiltransferasas y desacetilasas de histonas. La inmu-
nopatología de la deficiencia de FOXP3 es resultado de 
la activación no supervisada de células T secundaria a la 
perdida de células T reguladoras que actúan de manera 
dominante para suprimir la activación de células T. En 
síntesis, ambos síndromes son modelos únicos para com-
prender los mecanismos que participan en la pérdida de 
la tolerancia a autoantígenos en la diabetes autoinmuni-
taria y sus desórdenes autoinmunitarios órganos-especí-
ficos asociados. De manera complementaria, un número 
creciente de modelos animales de estas enfermedades 
han ayudado en gran medida a dilucidar los mecanis-
mos inmunológicos que conducen a la diabetes autoin- 
munitaria.
En el cuadro 37-1 se presenta el riesgo empírico de 
DM1 obtenido a partir de estudios epidemiológicos que 
documentaron la agregación familiar de esta enfermedad 
en población caucásica de Norteamérica, y que da una 
idea general para el asesoramiento genético de DM1 de 
un sujeto con familiares en primer grado con diagnóstico 
de DM1 que cuente o no con genotipificación de HLA.
EPIDEMIOLOGÍA 
DE DIABETES MELLITUS TIPO 2
La diabetes mellitus es uno de los desórdenes metabóli-
cos más comunes en el mundo, y su prevalencia en adul-
tos se ha incrementado en la última década. Una de las 
causas de esta tendencia es la urbanización que ha gene-
rado cambios drásticos en el estilo de vida, asociados a 
factores de riesgo para DM2, en particular en países en 
vías de desarrollo, como México. En 2013, 382 millones 
de personas tenían diabetes en el mundo y se estima que 
esta cifra incrementará a 592 millones en el año 2035, 
en gran parte a expenas del aumento en el número de 
casos de DM2 en países como el nuestro. Al respecto, en 
un análisis reciente realizado por la Federación Interna-
cional de Diabetes (IDF, del inglés, International Diabetes 
Federation) que incluyó a México en la región de Améri-
ca del Norte y el Caribe (NAC, del inglés, North America 
and The Caribbean), nuestro país tuvo la mayor preva-
lencia de diabetes ajustada por edad en la población de 
20 a 79 años (12.6%) comparada con la observada en 
EUA (9.2%), Canadá (7.9%) e islas del Caribe (9.6%). 
Sin embargo, este incremento en los casos de DM2 no 
es exclusivo de la población adulta, puesto que también 
se ha observado en niños y adolescentes a la par del au-
mento del sobrepeso y obesidad infantil. También se es-
tima que hasta 70% de individuos con alteración de la 
tolerancia a la glucosa (ATG) desarrollarán DM2, y por 
lo tanto, se encuentran en alto riesgo de progresión de la 
enfermedad. En adultos de la región NAC, la prevalencia 
de ATG fue de 13.2% en 2013. 
La DM2 puede pasar desapercibida y no diagnos-
ticarse hasta que los síntomas son evidentes. En fecha 
Cuadro 37-1. Riesgo empírico de diabetes mellitus 
tipo 1 (DM1)*
Población % de riesgo 
de DM1
Bajo riesgo
Sin FPG** afectados, positivo para genes HLA de 
protección
Sin FPG afectados
Con FPG afectado, positivo para genes HLA de 
protección
0.01 
0.4
0.3
Riesgo intermedio
Sin FPG afectados, positivo para genes HLA de 
riesgo
Un FPG afectado
Padre con DM1
Madre con DM1
Hermano con DM1
4
5
3
5
8
Alto riesgo
Un FPG afectado, positivo para genes HLA de 
alto riesgo
Múltiples FPG afectados
10 a 20
20 a 25
Muy alto riesgo
Múltiples FPG afectados, positivo para genes 
HLA de alto riesgo
Hermano afectado, positivo para genes HLA de 
alto riesgo
Gemelo idéntico afectado
50
30 a 70
50 a 70
* El riesgo de desarrollar DM1 en población general sin familiares en primer 
grado (FPG) afectados es menor de 1%. A medida que más FPG mani-
fiesten la enfermedad, el riesgo empírico aumenta. Sin embargo, 80% de 
los casos de DM1 ocurren en individuos sin historia familiar aparente de 
la enfermedad. 
** FPG = Familiares en primer grado. 
Reproducido con autorización de: Morran MP, Vonberg A, Khadra A, Pie-
tropaolo M: Immunogenetics of type 1 diabetes mellitus. Mol Aspects Med. 
2015;42:42-60. Copyright © Elsevier, Ltd.
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Aspectos genéticos de diabetes mellitus. . . 401
reciente, se estimó que más de una cuarta parte de los 
adultos con DM en la región NAC no han sido diagnos-
ticados, lo que puede ocasionar complicaciones graves 
y costos importantes a los sistemas de salud. Incluso, la 
diabetes en México ha sido la principal causa de mor-
talidad en ambos géneros desde el año 2000, con 14% 
de los fallecimientos. También la DM es responsable de 
morbilidad importante porque se relaciona con compli-
caciones macrovasculares (enfermedad cardiovascular) y 
microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). 
En 2009, 31% depersonas con diabetes en México te-
nían una complicación crónica, siendo las más frecuentes 
enfermedad vascular periférica (14%) y nefropatía dia-
bética (11%).
Las concentraciones alteradas de glucosa en sangre 
forman parte de los criterios diagnósticos de SM. De-
tectar este síndrome es relevante porque permite la 
identificación sencilla de pacientes que se encuentran en 
riesgo de desarrollar DM2, aterosclerosis y comorbilida-
des asociadas, o ambas, y que tienen un mayor riesgo de 
mortalidad por estas causas. En una revisión sistemática, 
la media ponderada de la prevalencia de SM en países de 
America Latina fue de 24.9% con un intervalo de 18.8 a 
43.3% en sujetos de ambos géneros de 18 a 65 años de 
edad, y en el caso particular de México, fue de 26.6%. La 
definición de SM en población pediátrica es controver-
sial y existen diferentes propuestas. Entre éstas, el con-
senso de la IDF establece que este síndrome no debe ser 
diagnosticado en niños menores de 10 años de edad; sin 
embargo, a partir de esta edad se puede diagnosticar y, 
en particular, después de los 16 años se sugiere utilizar 
los criterios de la IDF para adultos. En población de 12 a 
16 años de edad de la Ciudad de México, se reportó una 
prevalencia de 12.5% de SM en adolescentes de ambos 
géneros y la frecuencia de glucosa elevada en ayuno fue 
de 1.7%. 
GENÉTICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2
La DM2 se manifiesta, en su mayoría, en la población 
adulta, pero en la actualidad no es infrecuente identificar 
casos en adolescentes en países de alto riesgo como el 
nuestro. Al respecto, el riesgo de por vida de desarrollar 
DM2 es de 40% para sujetos que tienen un progenitor 
afectado y de 70% para quienes tienen a ambos progeni-
tores enfermos. A diferencia de la DM1, el riesgo es ma-
yor si la madre es la afectada. Además, la tasa de concor-
dancia en gemelos monocigóticos con DM2 es de 70%, 
mientras que la concordancia en gemelos dicigóticos es 
de 20 a 30%. Estas observaciones, aunadas a las grandes 
diferencias en la prevalencia de DM2 entre grupos étni-
cos, apoyan el importante papel de los factores genéticos 
en la susceptibilidad para el desarrollo de la enfermedad. 
Sin embargo, la constitución genética de las poblaciones 
no explica per se la epidemia de DM2. En este sentido, 
el incremento a nivel mundial de la obesidad durante los 
últimos 30 años ofrece una explicación, de tal manera 
que se ha sugerido que la selección genética ha favore-
cido a los genotipos preservadores de energía (genotipo 
ahorrador). Aunque esta hipótesis proporciona una ex-
plicación interesante a la epidemia de obesidad y DM2, 
al sugerir una ventaja de supervivencia de genes aho-
rradores durante periodos de hambruna, no existe una 
prueba formal de la misma.
Al momento de estudiar el componente genético de 
DM2, primero es necesario seleccionar los casos con este 
diagnóstico. Sin embargo, a diferencia de DM1 no existe 
una definición formal de DM2. Por lo tanto, los pacientes 
que no cumplen criterios para DM1, LADA (del inglés, 
Latent Autoimmune Diabetes in Adults), diabetes secun-
daria o formas monogénicas de diabetes (p. ej., MODY, 
del inglés, Maturity Onset Diabetes of the Young) se con-
sideran con DM2. Un punto interesante es el concepto 
actual de que DM1 y DM2 representan los extremos de 
un continuum con autoinmunidad, deficiencia de insulina 
y DM1 por un lado, y de metabolismo disfuncional, sín-
drome metabólico y DM2, por el otro. No obstante, am-
bas formas de diabetes pueden compartir mecanismos 
patogénicos. 
Una de las primeras estrategias para estudiar el com-
ponente hereditario de DM2 fueron los estudios de li-
gamiento genético. Este tipo de análisis se utiliza para 
identificar genes potenciales asociados a una enferme-
dad, iniciando el estudio en familias y después evaluando 
un pequeño número de individuos con relación genética. 
Al respecto, la genotipificación de marcadores genéticos 
en miembros de una familia con o sin DM2 permitió 
reconocer regiones de DNA que contienen loci asociados 
al riesgo de esta enfermedad. Por el ligamiento se identi-
ficó, en un inicio, la asociación de DM2 al gen CAPN10 
que codifica para proteasa calpaína 10 y su posterior aso-
ciación al gen TCFTL2 que codifica para un factor de 
transcripción que contiene una caja con un grupo de alta 
movilidad electroforética. Las variantes de ambos genes 
en individuos afectados incrementa el riesgo de DM2 en 
casi 1.5 veces. No obstante, para el caso de CAPN10, 
ninguno de los GWAS ha identificado asociación de este 
gen con DM2. 
Otra estrategia utilizada fue investigar variantes ge-
néticas dentro de genes candidatos funcionales que codi-
fican para una o unas proteínas, con importantes implica-
ciones para la homeostasis de glucosa, y genes candidatos 
posicionales que tienen una asociación genética con base 
en un estudio de ligamiento previo. Esta estrategia ex-
perimental se aplica a estudios de asociación en pobla-
ciones más que en familias. Los estudios de genes candi-
datos funcionales representan una de las estrategias más 
poderosas debido a que el mecanismo patogenético de 
cualquier anormalidad genética sería fácilmente explica-
do. La limitante de esta estrategia es que se enfoca en 
forma exclusiva en un gen a la vez. A pesar de que mu-
chos estudios han reportado asociaciones de genes can-
didatos posicionales y funcionales, sólo algunos de estos 
mostraron asociación significativa y reproducible con la 
enfermedad. El primer gen asociado a DM2 en forma 
reproducible fue PPARG (del inglés, Peroxisome Prolife-
rator-Activated Receptor Gamma) que codifica al recep-
tor nuclear PPAR-g, que es un factor transcripcional con 
una función relevante en la diferenciación y función del 
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402  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 37)
adipocito. Este receptor es una diana molecular de las 
tiazolidinedionas, una clase de agentes sensibilizadores 
a la insulina utilizados para tratar DM2, convirtiéndolo 
en un gen candidato muy importante. Además, recién se 
reportó que algunos polimorfirmos de un solo nucleó-
tido (SNPs) en PPARG contribuyen a disminuir la sen-
sibilidad a la insulina y al deterioro concomitante en la 
función de la célula β en población mexicoamericana en 
riesgo de DM2.
Por el avance en las tecnologías de secuenciación de 
alto rendimiento para genotipificación de los SNPs se 
logró la genotipificación simultánea de cientos a miles 
de estos, lo que permitió novedosas posibilidades de es-
tudios de asociación. En forma simultánea, el proyecto 
HapMap demostró que la genotipificación de cerca de 
500 000 SNPs es suficiente para cubrir cerca de 75% de 
las variantes comunes (frecuencia alélica menor > 5%) en 
el genoma. Con estas bases se pudieron diseñar GWAS 
de diabetes y el primero utilizó una cohorte francesa 
con pacientes con DM2 de inicio temprano. Este estudio 
identificó cuatro loci que contienen variantes que confie-
ren riesgo para DM2, además de confirmar la asociación 
conocida con TCF7L2. Los loci identificados incluyeron 
a un polimorfismo no sinónimo en el transportador de 
zinc SLC30A8, que se expresa de manera exclusiva en 
las células β, además de dos bloques de desequilibrio de 
ligamiento que contienen genes potencialmente involu-
crados en el desarrollo o función de esta célula, como lo 
es HHEX. Posteriormente, se publicaron cuatro estudios 
europeos con diseño de tipo casos y controles que inclu-
yeron pacientes con DM2 clásica e identificaron nuevos 
loci: CDKN2A/2B, IGFBP2 y CDKAL1, además de con-
firmar varios de los previos.
De manera complementaria a estos estudios, se in-
vestigó el componente genético de la obesidad. Al res-
pecto, un GWAS de DM2 identificó una variante común 
en el gen FTO (FaT mass and Obesity associated) que 
predispone a DM2 a través de su efecto en el IMC. Los 
adultoshomocigotos para esta variante tuvieron 1.67 de 
incremento en la probabilidad de desarrollar obesidad, 
comparado con quienes no heredaron el alelo de riesgo. 
Esta asociación se observó a partir de los 7 años de edad 
y refleja un aumento específico en la masa grasa. No obs-
tante, debido a que el efecto de FTO en diabetes es a 
través de la obesidad, no se detectó en otros GWAS de 
DM2 pareados por IMC. Un segundo estudio identificó 
un grupo de SNPs en el primer intrón de FTO que se 
asoció en forma consistente a obesidad grave y de inicio 
temprano, tanto en adultos como en niños con ancestros 
europeos. El haplotipo de riesgo tiene un riesgo atribui-
ble de 22% para obesidad común.
La primera oleada de GWAS de DM2 se comple-
mentó con una segunda oleada caracterizada por com-
binar los estudios existentes con nuevos GWAS a través 
de metaanálisis, que incluyeron a más de 50 000 indi-
viduos. Estos metaanálisis “gigantes” han proporcionado 
más de 50 loci para DM1 y DM2, así como para rasgos 
relacionados con glucosa o insulina. Sin embargo, para 
lograr este tamaño de muestra se necesitó de la colabo-
ración de múltiples investigadores mediante consorcios, 
como DIAGRAM (DIAbetes Genetics Replication and 
Meta-analysis Consortium), MAGIC (Meta-Analysis of 
Glucose and Insulin-related traits Consortium) y TIDGC 
(del inglés, Type 1 Diabetes Genetics Consortium). Al res-
pecto, en nuestro país el consorcio SIGMA (del inglés, 
Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas Type 
2 Diabetes Consortium) identificó un nuevo locus asocia-
do a DM2 con significado en el nivel de genoma com-
pleto que comprende genes que codifican acarreadores 
de solutos (SLC16A11 y SLC16A13; OR = 1.29). Esta 
asociación fue mayor en personas más jóvenes y delgadas 
con DM2, además de replicarse en muestras indepen-
dientes (OR = 1.20). El haplotipo de riesgo porta cuatro 
sustituciones de aminoácidos, todas en SLC16A11, cuyo 
gen que lo codifica se expresa en hígado con una proba-
ble función en el metabolismo de triacilgliceroles. 
Es posible que variantes en genes responsables de 
formas monogénicas o sindrómicas de diabetes influyan 
en la susceptibilidad para DM2. Incluso, durante mucho 
tiempo se debatió si los genes relacionados con MODY 
pudieran portar variantes comunes menos penetrantes 
que incrementaran el riesgo de DM2; en la actualidad 
éste parece ser el caso para la mayoría de ellos, inclu-
yendo, HNF1A, HNF4A, HNF1B, GCK, PDX1, etc. En 
este sentido, el consorcio SIGMA identificó mediante 
secuenciación de exóma completo, una sola variante de 
sentido equivocado (c.1522G >A [p.E508K]) asociada 
con la prevalencia de DM2 (OR = 5.48; intervalo de 
confianza a 95%: 2.83 a 10.61) en el gen que codifica 
al factor nuclear de hepatocitos 1a (HNF1A), respon-
sable de la diabetes MODY tipo 3. En análisis experi-
mentales, la proteína HNF1A con la mutante P.E508K 
demostró actividad de transactivación disminuida del 
promotor comparada con una proteína de tipo silves-
tre. Es interesante que los portadores y no portadores de 
la variante no mostraron diferencias significativas en la 
edad de inicio de la enfermedad e IMC. Sin embargo, 
la asociación observada tiene potenciales implicaciones 
clínicas, ya que los pacientes con MODY3 son sensibles 
a las sulfonilureas y tienen mejor respuesta con gliclazida 
comparada con metformina. Si éste fuera el caso para los 
portadores de la variante identificada, apoyaría el cambio 
hacia el tratamiento con sulfonilureas para 2% estimado 
de pacientes latinoamericanos con DM2 que portan esta 
variante. No obstante, esta respuesta puede depender de 
factores genéticos o ambientales adicionales.
Los estudios genéticos han sido capaces de explicar 
menos de 15% de la heredabilidad de DM2, asumien-
do que las estimaciones de heredabilidad sean correctas. 
Esto puede no siempre ser el caso porque con frecuencia 
se infiere de estudios en gemelos o en familias, mien-
tras que los GWAS se han realizado en poblaciones no 
consanguíneas con poca evidencia de agregación fami-
liar de la enfermedad. Por lo tanto, es muy posible que 
se haya sobreestimado la heredabilidad en los estudios 
actuales. Evidencia reciente de la interacción gen-gen 
que ocasiona heredabilidad fantasma pudiera contribuir 
marcadamente a la heredabilidad perdida, definida como 
aquel componente genético de un padecimiento no de-
terminado aún con la metodología actual. Otra potencial 
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Aspectos genéticos de diabetes mellitus. . . 403
explicación para este fenómeno es que los GWAS sólo 
detectan variantes comunes compartidas por muchas 
personas afectadas en todo del mundo; incluso, la restan-
te heredabilidad perdida se puede explicar por variantes 
comunes aun no mapeadas, transmisión de alelos de ries-
go distorsionada por el origen parental, variantes raras, 
polimorfismos estructurales (p. ej., variaciones en el nú-
mero de copias), interacciones gen-gen o gen-ambiente, 
o ambos, en las que los efectos epigenéticos pudieran ser 
importantes. Los mecanismos epigenéticos pueden des-
empeñar un papel en la progresión de la DM2 a través 
de inducir glucotoxicidad en los islotes y predisponer a 
complicaciones asociadas a diabetes. La glucosa elevada 
es un prerrequisito para esta condición y está bien esta-
blecido que las células pueden memorizar los cambios 
en las concentraciones de glucosa. La hipótesis de “la me-
moria metabólica” sugiere que la glucosa puede inducir 
modificaciones de histonas en células endoteliales que 
pueden ser almacenadas a largo plazo.
Diversos estudios han implicado a los miRNA en 
diabetes e inflamación, y varios SNPs comunes cambian 
la secuencia diana de miRNA en varios de los genes de 
susceptibilidad identificados por los GWAS, tanto para 
DM1 como para DM2. Otras formas de RNA no codi-
ficantes, como piRNA (PIWI-interacting RNA), snoRNA 
(small nucleolar RNA), lincRNA (long intergenic non-co-
ding RNA) y el grupo más heterogéneo de lncRNA (long 
non-coding RNA), pudieran también contribuir al desa-
rrollo de diabetes. Este último grupo representa una par-
te integral de los mecanismos transcripcionales que regu-
lan el desarrollo del páncreas y la función de la célula β, 
de tal manera que pudiera explotarse para incrementar 
la reparación de esta célula como tratamiento de diabe-
tes. Incluso, varios SNPs en una región del cromosoma 9 
muestran asociación con DM2, riesgo cardiovascular y 
otros trastornos. Esta región incluye un lncRNA, ANRIL 
(non-protein coding CDKN2B-AS1 CDKN2B antisense 
RNA 1), que en potencia puede modificar y explicar al-
gunas de estas asociaciones. 
En la actualidad, las estrategias basadas en vías o re-
des se han utilizado para identificar genes asociados con 
varias enfermedades. Por lo tanto, es probable que una 
estrategia integrada con diversos tipos de datos permita 
distinguir genes de enfermedad que de otra manera no 
serían identificados mediante el uso de GWAS; lo que se 
demostró en un estudio reciente de islotes humanos que 
identificó genes nuevos asociados con DM2 basado en la 
diferencia de expresión y coexpresión con genes conoci-
dos para DM2, así como análisis de interacción proteí-
na-proteína que pudiera explicar 24% de la variación en 
la HbA1c. La integración de los datos de GWAS con esta 
información facilitará un mejor entendimiento basado en 
biología de sistemas sobre los mecanismos patogénicos 
de DM2.
CONCLUSIONES
En el caso de DM2, que representa un problema de sa-
lud pública, la importancia de determinar la variación 
en la susceptibilidad génica se fundamenta en que pue-
de contribuir a su prevención, diagnóstico y tratamien-
to. Al respecto, recién se reportó que la genotipificación 
de 798 SNPs se puede utilizar para obtener un mejor 
modelo predictivo para riesgo de DM2 comparado con 
los establecidos a partir de parámetrosclínicos tradicio-
nales, e incluso, si se suman estos al modelo genético se 
incrementa su poder predictivo. En el caso de la DM1, el 
conocimiento de la fisiopatogénesis en el nivel molecu-
lar ya establecido, permite realizar medidas preventivas 
a partir de determinar el riesgo de desarrollar este pade-
cimiento, tomando en cuenta la agregación familiar de la 
enfermedad, así como el momento en que se activa DM1 
y, por lo tanto, la posibilidad de limitar sus complicacio-
nes crónicas con seguimiento estrecho de la enfermedad.
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Diabetes mellitus
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Aspectos genéticos
de diabetes mellitus tipo 1 y 2
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