Endocrinopatía múltiple

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Endocrinopatía múltiple
Raúl Rivera Moscoso
No existe especialidad alguna en la medicina actual que 
no cuente entre sus padecimientos comunes con alguna 
enfermedad de origen autoinmunitario o genético, y casi 
todos los órganos endocrinos tienen entre las patologías 
que los aquejan a un representativo de cada grupo. Si 
bien se suele suponer que los padecimientos autoinmu-
nitarios producen pérdida de la función del órgano y los 
genéticos neoplasias con hiperfunción, en endocrinolo-
gía no se guarda dicha regla, ya que se pueden encontrar 
padecimientos de ambos grupos que se asocian tanto 
a hiper como a hipofunción glandular. Incluso, existen 
patologías con características que afectan a más de un 
órgano y se conocen por eso como endocrinopatías múl-
tiples. En este capítulo se tratarán los dos padecimien-
tos endocrinos multiorgánicos mejor identificados como 
síndromes poliglandulares autoinmunitarios y neoplasias 
endocrinas múltiples (NEM).
SÍNDROMES POLIGLANDULARES 
AUTOINMUNITARIOS (SPA)
Son padecimientos inflamatorios de origen autoinmuni-
tario y es habitual que afecten a más de un órgano en-
docrino, produciendo su destrucción y, por tanto, insufi-
ciencia glandular en la mayor parte de los casos. El daño 
autoinmunitario puede afectar a órganos no endocrinos 
o acompañarse de inmunodeficiencias. En la glándula ti-
roides, en específico, la manifestación del padecimiento 
puede ser hiperfunción glandular y no la hipofunción 
clásica identificada en estos trastornos.
La asociación de dos enfermedades endocrinas en el 
mismo paciente se describió como fenómeno de obser-
vación en el siglo XIX, cuando Thomas Addison informó 
de casos de insuficiencia suprarrenal y anemia perni- 
ciosa. Sin embargo, fue hasta 1926 cuando Schmidt de-
talló a dos pacientes con “enfermedad biglandular”, que 
correspondían a insuficiencia suprarrenal no tuberculosa 
y tiroiditis linfocítica. Estudios posteriores a la serie de 
casos especificados por Schmidt permitieron detectar 
que 66% de los pacientes descritos en un principio, pre-
sentaban también diabetes mellitus tipo 1 (DM1). En 
honor a quien describió la asociación de insuficiencia 
suprarrenal primaria no fímica, tiroiditis autoinmunita-
ria y DM1 se conoce ahora como síndrome de Schmidt. 
Después de la descripción original se han informado di-
versas combinaciones de trastornos autoinmunitarios en 
órganos endocrinos: glándula suprarrenal (la que más se 
afecta), tiroides, hipófisis, paratiroides, páncreas, ovarios 
y testículos. Se pueden asociar manifestaciones clínicas 
de daño a órganos no endocrinos, como vitíligo, anemia 
perniciosa, alopecia, patología celiaca y artritis reumatoi-
de, entre otras.
Los SPA los causan alteraciones en la regulación de 
los mecanismos de tolerancia inmunológica por disfun-
ción de las células T supresoras, que conlleva una prolife-
ración no regulada de linfocitos T autorreactivos. La con-
firmación del origen autoinmunitario de estas entidades 
se apoya también en la presencia de anticuerpos órgano 
específicos, los cuales son el mecanismo patogénico que 
provoca la destrucción de las glándulas endocrinas. Sin 
embargo, las alteraciones de la regulación inmunitaria, 
requieren también de la interacción con otros factores 
que favorezcan su expresión. Así, hay familias en las cua-
les aparecen varios casos de alguna patología endocrina 
autoinmunitaria (p. ej., tiroiditis), pero con un patrón de 
herencia que no se adapta a las reglas genéticas tradicio-
nales. Es aquí donde adquiere importancia la manifes-
tación de otros desencadenantes de la expresión clínica 
de algún padecimiento, como fenómenos ambientales, 
infecciones virales, ocupación, estado nutricional, taba-
quismo y patologías concomitantes. Es interesante seña-
lar que hasta 10% de los familiares en primer grado de 
personas con este tipo de padecimientos pueden tener 
anticuerpos contra algún órgano (como glándula supra-
rrenal), lo que les confiere mayor riesgo de desarrollar la 
patología. La mayor prevalencia de este tipo de padeci-
mientos en mujeres (hasta 70%), sugiere que el ambiente 
hormonal femenino favorece su desarrollo, como sucede 
en otro tipo de enfermedades autoinmunitarias. 
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808  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 76)
Por lo general, se han descrito dos tipos de síndromes 
poliglandulares autoinmunitarios (cuadro 76-1). El más 
frecuente es el tipo II, que aparece en la población adulta 
y no suele asociarse a manifestaciones extraendocrinas, 
mientras que el tipo I es más común en la infancia y con 
manifestación no endocrina que lo distingue, candidiasis 
mucocutánea. Otra diferencia sustancial estriba en los 
mecanismos que las originan; así, el tipo I puede deberse 
a una alteración monogénica de transmisión autosómica 
recesiva; mientras que el desarrollo del tipo II, requie-
re de un grupo de alteraciones genéticas complejas de 
transmisión vertical, al heredarse de manera autosómica 
dominante. Se ha descrito un tercer tipo que difiere del 
tipo II por el hecho de que no desarrolla insuficiencia su-
prarrenal y en el cual la alteración común es la patología 
tiroidea autoinmunitaria. No obstante, no hay consen-
so en considerarlo como una entidad separada, sino una 
variante del tipo II. Debido a la frecuencia de algunas 
patologías endocrinas autoinmunitarias en ciertas pobla-
ciones, el diagnóstico de síndrome poliglandular autoin-
munitario requiere de la existencia de, por lo menos, dos 
de las tres entidades que lo definen.
Como la insuficiencia suprarrenal es la entidad co-
mún en los tipos I y II, se debe investigar el origen au-
toinmunitario en todo paciente con insuficiencia supra-
rrenal de origen incierto. En países en vías de desarrollo 
la causa más frecuente es tuberculosis; esto es más o me-
nos fácil de identificar, ya que la mayoría tiene evidencia 
de patología pulmonar y calcificaciones suprarrenales en 
una tomografía. La manifestación de otro padecimiento 
glandular u otro autoinmunitario asociado a insuficiencia 
suprarrenal hace más probable que la etiología de ambas 
insuficiencias glandulares sea inmunológica.
Los anticuerpos antisuprarrenales también tienen 
implicaciones pronósticas, ya que los pacientes con in-
suficiencia suprarrenal con anticuerpos positivos tienen 
alrededor de 2.5 veces más riesgo de desarrollar alguna 
otra patología autoinmunitaria que aquellos con anti-
cuerpos negativos (cuadro 76-2). Estudios realizados en 
personas con insuficiencia suprarrenal con anticuerpos 
mostraron que tenían seis veces mayor frecuencia de re-
gistro de anticuerpos antitiroideos y hasta 10 veces más 
anticuerpos contra células parietales gástricas. Un estu-
dio realizado en Suecia demostró que los pacientes con 
patología celiaca tenían 11 veces más riesgo de padecer 
insuficiencia suprarrenal; de manera inversa, 6 de 76 pa-
cientes con insuficiencia suprarrenal tuvieron enferme-
dad celiaca, en un estudio realizado en Noruega. Varios 
factores pueden influir en la positividad de anticuerpos 
antisuprarrenales, los que se han identificado con mayor 
frecuencia son tiempo de evolución y edad de presenta-
ción, ya que en el primer caso los títulos de anticuerpos 
tienden a desaparecer conforme transcurre el tiempo, y 
en el segundo caso, los anticuerpos tienden a ser negati-
vos en personas de menor edad. 
DATOS CLÍNICOS 
Tipo I
Es el tipo más frecuente en la edad pediátrica. También 
es conocido con el acrónimo APECED (del inglés, Au-
toimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal 
Dysplasia). Sus manifestaciones clínicas comunes inclu-
yen candidasis mucocutánea, insuficiencia suprarrenal e 
hipoparatiroidismo primario (cuadro 76-3). Por lo ge-
neral, al iniciolos pacientes afectados se identifican por 
cuadros repetidos de candidiasis oral, ungueal, perianal 
o tegumentaria en la primera década de vida. Por eso, 
su estudio se debe dirigir a identificar alteraciones de la 
respuesta inmunitaria celular, pero con frecuencia no se 
encuentran alteraciones en otros estudios de laboratorio.
Las mutaciones del gen AIRE (del inglés, AutoImmu-
ne Regulator), localizado en el cromosoma 21q22.3 son 
la causa de esta entidad. Este gen se expresa en tejidos 
encargados de participar en la maduración del sistema 
inmunitario, como timo, ganglios linfáticos y células pe-
riféricas CD14+. La proteína sintetizada por este gen se 
expresa en células presentadoras de antígenos en el timo, 
donde modula los mecanismos de inducción de autotole-
rancia a través de una regulación negativa de células T ór-
gano-específicas. Las mutaciones del gen AIRE producen 
una menor presentación de autoantígenos a células T en 
desarrollo localizadas en la médula del timo, lo que con-
lleva a pérdida de tolerancia central a diversos autoantí-
genos, esto trae como consecuencia la aparición periféri-
ca de linfocitos T autorreactivos; es decir, sensibilizados 
contra antígenos propios. Los tejidos específicos contra 
los cuales está dirigida esta respuesta autoinmunitaria 
Cuadro 76–1. Clasificación de síndromes 
poliglandulares autoinmunitarios
Tipo Componentes
I Candidasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insufi-
ciencia suprarrenal
II Insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea o DM1
III Enfermedad tiroidea + DM1 o anemia perniciosa o vití-
ligo o alopecia o alguna otra enfermedad autoinmunita-
ria, excepto insuficiencia suprarrenal
Cuadro 76-2. Frecuencia de anticuerpos 
a otros órganos endocrinos en pacientes con 
insuficiencia suprarrenal
 Anticuerpos (%)
Paratiroides 25
Tiroides 50
Islotes pancreáticos 8
Células parietales gástricas 30
Ovario 22
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Endocrinología múltiple 809
está determinada por los alelos del sistema del antígeno 
leucocitario humano (HLA), que codifican proteínas es-
pecíficas en la superficie de las células presentadoras de 
antígenos que interactúan con las células T periféricas 
cuando el sistema inmunitario se activa.
La deficiencia hormonal más temprana y común es 
hipocalcemia por hipoparatiroidismo, que se manifiesta 
en cerca de 75% de los pacientes en los primeros 15 años 
de edad. Le sigue insuficiencia suprarrenal que aparece 
dentro de los primeros dos años de la deficiencia hormo-
nal inicial en la mitad de los casos afectados, y de manera 
tardía en la otra mitad. Las series más grandes de pa-
cientes han mostrado que para los 10 años de edad, dos 
terceras partes de los casos tienen por lo menos una dis-
función hormonal y cuatro de cada cinco ya tienen ma-
nifestaciones de candidiasis mucocutánea. La aparición 
de una tercera disfunción endocrina es poco frecuente; 
sin embargo, se han descrito casos con patología tiroidea 
autoinmunitaria, DM1, insuficiencia ovárica prematura 
o anemia perniciosa. Los hermanos de una persona afec-
tada tienen un alto riesgo de padecer alguna disfunción 
endocrina con un riesgo relativo de 0.35, aunque la po-
sibilidad de padecer dos disfunciones es mucho menor. 
Una particularidad del SPA tipo 1 es la candidiasis 
mucocutánea y distrofia ectodérmica. La primera, es una 
manifestación temprana y en ocasiones, inclusive, la apa-
rición inicial. Su presentación clínica es variada: candi-
diasis oral recurrente, onicomicosis, vaginitis, balanitis e 
infecciones crónicas de la piel. La distrofia ectodérmica 
produce alteraciones del esmalte dental, calcificaciones 
en la membrana timpánica, queratopatía u onicodistro-
fia. En el cuadro 76-3 se enuncian también las alteracio-
nes autoinmunitarias no glandulares más frecuentes.
Existen variantes del síndrome característico, en las 
cuales existe hipoparatiroidismo y candidiasis mucocu-
tánea sin insuficiencia suprarrenal, o bien insuficiencia 
suprarrenal aislada. Todos estos grupos comparten la ca-
racterística de presentar autoanticuerpos contra órganos 
endocrinos y no endocrinos, con mayor frecuencia que la 
población general, aunque no es señal de que desarrollen 
manifestaciones clínicas. Como ejemplo de esto último, 
la existencia de anticuerpos antitiroideos, que no refleja 
una insuficiencia inminente de la tiroides; situación que 
difiere con la significancia mencionada de detectar anti-
cuerpos antisuprarrenales. En estudios de seguimiento en 
poblaciones afectadas, los anticuerpos antisuprarrenales 
predijeron la aparición de insuficiencia suprarrenal en 
100% de la población pediátrica estudiada y en 33% de 
los adultos con seguimiento por periodos largos.
Tipo II
A la asociación de insuficiencia suprarrenal, DM1 y tiroi-
ditis crónica se le conoce como síndrome poliglandular 
autoinmunitario tipo II, síndrome de Carpenter o síndro-
me de Schmidt. Se manifiesta con más frecuencia en la 
edad adulta y tiene una incidencia dos a tres veces mayor 
en mujeres que en hombres.
En este grupo, la insuficiencia suprarrenal es la de-
ficiencia endocrina más común. Sólo un pequeño por-
centaje de los pacientes con insuficiencia suprarrenal no 
fímica de aparición en edad adulta tendrá una segunda 
disfunción endocrina, ya sea DM (10%), tiroiditis linfocí-
tica (9%) o hipertiroidismo autoinmunitario (7%).
Respecto a otros padecimientos autoinmunitarios, 
los más frecuentes son insuficiencia ovárica prematura y 
anemia perniciosa. La presencia de anticuerpos antitiroi-
deos en un paciente con insuficiencia suprarrenal indica 
mayor probabilidad de manifestar disfunción tiroidea 
clínica. Mc-Carthy encontró que 77% de los pacientes 
con anticuerpos positivos desarrollaron hipotiroidismo, 
mientras que sólo 21% de quienes no tienen anticuerpos 
antitiroideos lo hicieron. Es interesante señalar que la 
disfunción tiroidea se puede manifestar como hipotiroi-
dismo o hipertiroidismo. De ahí el comentario inicial de 
que en la glándula tiroides se han descrito alteraciones en 
todo el espectro de función. En relación con la diabetes, 
en forma independiente de la edad de presentación, la 
mayoría de los pacientes requiere insulina para su con-
trol. Fuera de la triada clásica del síndrome de Schmidt, 
la insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria del adulto, 
presenta por lo común, alteraciones menstruales o in-
cluso amenorrea secundaria (cerca de 20% de los casos), 
ya que los anticuerpos están dirigidos contra enzimas 
que comparten diversas células esteroidogénicas: 21 hi-
droxilasa (la más común), 17a-hidroxilasa y otras. Los 
anticuerpos identificados en pacientes con insuficiencia 
gonadal se dirigen contra varias células con capacidad de 
sintetizar hormonas esteroides, células de Leydig, de la 
Cuadro 76-3 Características de los síndromes 
poliglandulares autoinmunes
Tipo I Tipo II
Prevalencia Raro Común
Defecto Mutaciones en AIRE Poligénico; M I C A 
5.1,PTPN2
HLA Inconstante DR3 y DR4
Edad de inicio Infancia Adolescencia y adul-
tez (20 a 40 años más 
común)
DM1 Alrededor de 20% Alrededor de 40%
Manifestaciones Insuficiencia suprarre-
nal
Hipoparatiroidismo 
Candidasis mucocutá-
nea
Insuficiencia supra-
rrenal
DM1
Patología tiroidea au-
toinmunitaria
Trastornos aso-
ciados
Asplenia 
Vitíligo 
Ooforitis Alopecia
Queratitis autoinmuni-
taria 
Hepatitis autoinmuni-
taria
Gastritis atrófica 
Patología celíaca 
Vitíligo
Ooforitis 
Miastenia gravis
Hepatitis crónica
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810  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 76)
teca interna, del cuerpo lúteo, e incluso, de la placen-
ta. Esto explica por qué también hay hombres afectados 
con síndrome de Schmidt con insuficiencia testicular 
prematura.CUADRO CLÍNICO
Los signos y síntomas de estas entidades no son sino la 
suma de las deficiencias hormonales que un paciente 
presenta. Más que describir un cuadro clínico, es impor-
tante destacar la trascendencia de llegar a la sospecha 
diagnóstica, la cual debe identificarse desde la aparición 
de la primera deficiencia con el fin de detectar el ries-
go por medio de la determinación de anticuerpos con-
tra otros órganos. Posee igual trascendencia no olvidar 
la interacción hormonal que existe, ya que la deficiencia 
de cortisol podría ocasionar un diagnóstico erróneo de 
hipotiroidismo o, por el contrario, retardar el diagnóstico 
temprano de DM. A pesar de que un paciente pueda te-
ner sólo evidencia de patología tiroidea autoinmunitaria 
o DM1, la existencia adicional de anticuerpos antisupra-
rrenales es suficiente para catalogarlo como con síndro-
me poliglandular autoinmunitario. 
La insuficiencia suprarrenal es el factor común que 
congrega a la mayoría de los pacientes adultos con po-
liendocrinopatía autoinmunitaria. Por eso, y con base en 
la gran prevalencia de tuberculosis en nuestro medio, 
debe sospecharse un origen autoinmunitario en los casos 
en los que la insuficiencia suprarrenal no sea de origen 
fímico. La frecuencia de otras insuficiencias glandulares 
difiere según la falla inicial; es decir, no tiene el mismo 
riesgo aquel paciente con insuficiencia suprarrenal que 
quien tiene diabetes tipo 1 en cuanto a la posibilidad de 
desarrollar síndrome poliglandular.
La evaluación periódica es la conducta recomendada, 
ya que los marcadores de autoinmunidad órgano-especí-
fica no es una condición que prediga de manera absoluta 
la posterior aparición de otra disfunción endocrina. Es 
decir, no es necesario determinar anticuerpos antiislote, 
antitiroideos o anticélulas parietales, dado que, por otro 
lado, en la actualidad no se cuenta con las medidas pre-
ventivas que permitan detener la aparición de manifesta-
ciones clínicas en los pacientes con predisposición.
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento específico para esta entidad, 
sino el inicio de sustitución hormonal del órgano afec-
tado. En general, cada disfunción debe manejarse de 
manera independiente, pero tomando en cuenta las in-
teracciones hormonales que puedan tener significancia 
en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, dos puntos 
de gran relevancia en estas entidades son: 1) la identifi-
cación temprana de familiares de primer grado afectados 
(en particular en el tipo II), con el objeto de tratarlos an-
tes de que desarrollen síntomas, y 2) la detección perió-
dica en personas con predisposición genética a desarro-
llarlas, o bien, la identificación de nuevas insuficiencias 
glandulares en pacientes que ya tienen alguna.
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE (NEM)
El otro extremo de los padecimientos poliglandulares se 
refiere a la aparición de neoplasias en diferentes órganos 
endocrinos. Este grupo de síndromes de origen genético 
es poco frecuente, pero la importancia de su identifica-
ción radica en la posibilidad de detectar, de manera tem-
prana, padecimientos que pudieran ser mortales; incluso, 
identificar miembros de una misma familia con predis-
posición genética a neoplasias de órganos endocrinos. Las 
manifestaciones de estas entidades permiten clasificar-
las en tres grupos (cuadro 76-4): NEM1, NEM2A y 
NEM2B, cada una de éstas se caracteriza por la aparición 
de tumores en diferentes órganos endocrinos, que son 
consecuencia de mutaciones genéticas específicas. En es-
tas entidades existe una relación entre el fenotipo y el 
genotipo; es decir, una mutación determinada tiene una 
expresión clínica específica que permite su identifica-
ción y, por otro lado, la identificación de la mutación en 
familiares de la persona afectada, permite tomar medidas 
Cuadro 76-4. Clasificación de las neoplasias 
endocrinas múltiples
Tipo 1 o síndrome de Wermer (mutación 11q13)
Manifestaciones Frecuencia (%)
Hiperparatiroidismo primario 95
Tumores gastroenteropancreáticos
Gastrinomas 40
Insulinomas 10
Tumores neuroendocrinos 2
Tumores no funcionantes 20
Adenomas hipofisarios
Prolactinoma 20
Otros 17
Otros tumores poco frecuentes: adenomas suprarrenales no fun-
cionantes, carcinoides
Tipo 2 o síndrome de Sipple (mutación 10q11.2)
Tipo 2A
Carcinoma medular de tiroides 100
Feocromocitoma 50
Hiperparatiroidismo 30
Amiloidosis cutánea liquenoide
Tipo 2B
Habitus marfanoide y fascies característica 100
Ganglioneuromas gastrointestinales
Neuromas mucosos
Carcinoma medular de tiroides 100
Feocromocitoma 50
Carcinoma medular de tiroides familiar
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Endocrinología múltiple 811
encaminadas a tratar de manera preventiva o temprana 
las posibles manifestaciones de esta entidad.
NEM1 (síndrome de Wermer)
Esta entidad se caracteriza por tumores hipofisarios, pa-
ratiroideos y gastroenteropancréaticos. Solía considerarse 
como la patología de las “3 P”, como una clave que per-
mitía recordar que los órganos más afectados son pán-
creas, paratiroides y pituitaria (hipófisis). Sin embargo, 
se ha extendido esa presentación, ya que es frecuente 
que los tumores del tubo digestivo se encuentren en ór-
ganos como estómago y duodeno. La NEM1 tiene una 
prevalencia estimada de 1 en 100 000 habitantes y su 
distribución es similar en ambos sexos y en diferentes 
razas. Puesto que la frecuencia de tumores en alguno de 
estos órganos, en especial la hipófisis, es mayor que en 
los otros, los consensos internacionales señalan que para 
hablar de esta entidad se requiere que una persona tenga 
un tumor en dos de los tres órganos más afectados, o bien 
que tenga un solo tumor pero con antecedentes familia-
res de NEM1.
Fisiopatología
Se sabe que la NEM1 se transmite de manera autosómica 
dominante, indicativo de que se origina en una mutación 
de un solo gen. Desde 1988 se identificó una región del 
brazo largo del cromosoma 11 como la localización en la 
cual se presenta la mutación que produce NEM1.
A finales del siglo pasado se identificó el gen MEN1 
(localización 11q13) que codifica para una proteína lla-
mada menina. Al parecer, esta proteína actúa en el núcleo 
celular regulando la transcripción y replicación del DNA, 
y manteniendo la integridad del genoma, pero poco se 
conoce aún de sus acciones específicas. Las mutaciones 
en el gen que codifica la menina son las causantes de 
la predisposición a tumores en casi 80% de los pacien-
tes con NEM1. En estudios posteriores se ha encontrado 
esta mutación en personas con tumores esporádicos de 
órganos, por lo regular, afectados en NEM1, sin que en 
el seguimiento se haya identificado la aparición de otro 
tumor. Existen casos informados con esta mutación que 
tienen tumores en un solo órgano. Si bien estos pacien-
tes no cumplen con los criterios para ser tipificados con 
NEM, es evidente que poseen una mutación que favore-
ce el desarrollo de neoplasias.
Datos clínicos
En los pacientes con NEM1 la presentación clásica es 
neoplasias en tres órganos, pero existe evidencia de que 
cada vez aparecen más tumores en la población general, 
como tumores neuroendocrinos de tubo digestivo (gas-
trinomas), carcinoides bronquiales y tímicos, adenomas 
tiroideos o suprarrenales, colagenomas y lipomas.
Además de ser múltiples, los tumores aparecen 
a edades más tempranas que en los casos esporádicos. 
Dentro de los tumores endocrinos que por lo común se 
manifiestan en NEM1, los adenomas paratiroideos son 
los que aparecen con mayor frecuencia (95% de casos) y 
más pronto (25 contra 50 años de edad) que en los casos 
esporádicos; le siguen los tumores pancreáticos (41%) y 
por último, los hipofisarios (30%).
HIPERPARATIROIDISMO
En los casos de NEM1, el hiperparatiroidismo es oca-
sionado por hiperplasia o adenomas múltiples en 90% 
y aparece en igual proporción en hombres y mujeres. 
Los casos de hiperparatiroidismoque no están asociados 
a NEM1 (esporádicos), se manifiestan en edades más 
avanzadas, son más frecuentes en mujeres y se originan 
en adenomas únicos hasta en cuatro de cada cinco casos.
Un fenómeno que suele generar confusión en los ca-
sos de NEM1, es que la hiperplasia puede ser asimétrica 
y causa la falsa impresión de que se trata de un adenoma; 
es decir, el defecto que produjo el aumento de tamaño de 
una glándula paratiroidea puede generar, si la evolución 
es prolongada, crecimiento de las cuatro glándulas. No 
obstante, lo más común al momento del diagnóstico es 
que se encuentren 1 o 2 glándulas hipertróficas, mientras 
que el resto tiene características macroscópicas normales. 
En el seguimiento de estos pacientes, la tasa de recaídas 
es mayor que en quienes tienen hiperparatiroidismo es-
porádico, lo cual se puede explicar porque el defecto que 
produjo el crecimiento de las glándulas que se extrajeron 
en la primera cirugía, ha favorecido el crecimiento de las 
otras, al inicio consideradas normales. Conocer el com-
portamiento del hiperparatiroidismo en el contexto de 
un paciente con NEM1 es fundamental, ya que cuando 
se operan con el diagnóstico establecido, la resección de 
una sola glándula con frecuencia provoca recaídas a lo 
largo del tiempo.
Desde el punto de vista de las manifestaciones clí-
nicas, no hay diferencia entre los pacientes con hiper-
paratiroidismo esporádico y el asociado a NEM; por eso 
se requiere un alto índice de sospecha para establecer el 
diagnóstico oportuno y poder establecer el tratamiento 
óptimo. El mejor para el hiperparatiroidismo asociado a 
NEM1 es la exploración quirúrgica de las cuatro parati-
roides, con la extirpación de tres glándulas y media. En 
lugares con la suficiente experiencia, se extirpan las cua-
tro y se reimplanta media glándula en el antebrazo para 
poder identificarla y reoperarla en caso de recurrencias. 
No está de más aclarar que esta última opción puede 
aumentar la frecuencia de hipoparatiroidismo perma-
nente, si no hay una buena función de la media glándula 
residual.
TUMORES ENTEROPANCREÁTICOS
El segundo grupo de neoplasias en frecuencia de apa-
rición son los tumores pancreáticos y neuroendocrinos 
del tubo digestivo. Estudios recientes han sugerido que la 
prevalencia de este grupo de tumores es mayor, pero per-
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812  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 76)
manecen subclínicos en gran número de casos. Dentro de 
este diverso grupo, la manifestación predominante es el 
síndrome de Zollinger-Ellison, producido por gastrino-
mas de la cabeza del páncreas. Esta neoplasia se presenta 
tanto de manera clínica como subclínica (hipergastrine-
mia asintomática) hasta en 60% de los casos de NEM1.
Las manifestaciones clínicas son muy comunes: en-
fermedad ácido péptica de difícil control o de úlceras 
pépticas múltiples asociadas a hipergastrinemia. Los 
síntomas producidos por estos tumores son numerosos. 
Debe sospecharse hipergastrinemia en pacientes con pa-
tología ácido péptica de difícil control, dolor abdominal 
y diarrea; úlceras múltiples o de localización atípica mos-
trada en la endoscopia o pliegues gástricos muy engrosa-
dos. La ubicación más frecuente de las úlceras es la pri-
mera porción del duodeno, siendo menos frecuentes en 
las regiones más distales del duodeno y yeyuno. Los pa-
cientes con gastrinomas asociados a NEM1 en ocasiones 
tienen otra razón por la cual la patología ácido péptica es 
más agresiva, la hipercalcemia por hiperparatiroidismo 
concomitante que, como es bien sabido, es una causa más 
del padecimiento de difícil control por el efecto que la 
hipercalcemia tiene en la secreción ácida del estómago. 
Otro elemento a destacar en los pacientes con tumores 
neuroendocrinos del tubo digestivo y páncreas, es la fre-
cuencia con la que pueden producir otros péptidos u 
hormonas. Así pues, se han descrito casos de síndrome de 
Cushing relacionados con hipergastrinemia que, más que 
ser producido por un tumor concomitante de hipófisis 
en un caso con NEM1, se debió a la producción ectópica 
de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por el tumor.
La segunda neoplasia enteropancreática en frecuen-
cia de presentación es el insulinoma. Estos tumores por 
lo general son pequeños, múltiples y asincrónicos, lo cual 
hace que haya recaídas con más frecuencia después del 
tratamiento inicial. Los pacientes con este tipo de tumo-
res cursan con hipoglucemias que no tienen relación con 
los alimentos; de hecho, en la mayoría con hipoglucemia 
orgánica, la manifestación del descenso de los valores de 
glucosa ocurre después de un periodo de ayuno, durante 
la noche o después de ejercicio. Existen diversos criterios 
diagnósticos para el insulinoma, pero el mejor estudio 
confirmatorio es una prueba de ayuno de 72 h. 
Los criterios diagnósticos son:
• Glucosa < 45 mg/dL o menor de 55 con síntomas de 
neuroglucopenia.
• Insulina mayor o igual a 3 mUI/mL.
• Péptido C mayor a 0.2 nmol/L.
• Proinsulina mayor a 5 pmol/L.
• β-hidroxibutirato menor a 2.7 mmol/L.
• Sulfonilureas en orina negativas (en casos con sospe-
cha de hipoglucemia facticia).
Una vez confirmado el diagnóstico de hiperinsulinismo 
endógeno (ya que se han eliminado causas exógenas, 
como administración de insulina o sulfonilureas a través 
de los estudios), el siguiente paso es localizar la lesión. 
Las técnicas de localización con mayor éxito son ultraso-
nido transoperatorio, ultrasonido transendoscópico y to-
mografía axial computarizada (TAC) de alta resolución 
con cortes finos de páncreas. La prueba de estimulación 
con calcio mediante canalización selectiva de las arte-
rias que irrigan los diferentes segmentos del páncreas y 
medición de insulina en la vena hepática, es un estudio 
invasivo que se debe reservar para casos en los que es-
tudios no invasivos no permiten la identificación de la 
sobreproducción de insulina. La arteriografía selectiva es 
también una prueba que debe considerarse sólo para ca-
sos de muy difícil diagnóstico.
Al margen de la tecnología disponible en diferentes 
medios, es menester recordar que estas patologías poco 
comunes requieren personal médico experimentado 
para aumentar la certeza diagnóstica; más aún en los pa-
cientes con insulinoma como parte de NEM1, los cuales 
con frecuencia son multifocales. Estudios realizados en 
instituciones con amplia experiencia en este padecimien-
to, indican que los pacientes que con mayor frecuencia 
tuvieron que ser reoperados a causa de hiperinsulinismo 
persistente fueron aquellos con neoplasias endocrinas 
múltiples.
Otros tumores pancreáticos como los VIPomas y 
glucagonomas son de aparición aún más esporádica. Las 
manifestaciones clínicas se deben a la hipersecreción de 
péptidos vasoactivos que estimulan el tubo digestivo.
ADENOMAS HIPOFISARIOS
El tercer grupo de tumores en los pacientes con NEM1 
son adenomas hipofisarios. Las características clínicas de 
estos pacientes dependen sobre todo del tipo de secre-
ción que el tumor produzca. Al igual que en los casos de 
tumores hipofisarios no relacionados a NEM, el tipo más 
frecuente es el prolactinoma, seguido de los tumores no 
productores y del productor de hormona de crecimiento. 
Al igual que los tumores en otras localizaciones, su pre-
valencia aumenta cuando se toman en cuenta aquellos 
casos con patología subclínica, identificada por estudios 
de detección en pacientes con otra manifestación del 
síndrome. Algunas diferencias clínicas, al compararlos 
con adenomas esporádicos, son: suelen ser detectados 
a edades más tempranas, más grandes al diagnóstico y 
con más frecuencia de secreción múltiple y tienen una 
menor tasa de curación. Todas estas características ha-
cen pensar que son tumores de comportamiento más 
agresivo.
Mientras no exista evidencia en contra, lo recomen-
dable es realizar un estudio deimagen de hipófisis en to-
dos los pacientes con NEM1 al diagnóstico, ya que a me-
nudo los tumores hipofisarios tienen una presentación 
clínica insidiosa y algunos de ellos no ocasionan síntomas 
por hipersecreción hormonal (son no productores). Los 
pacientes con NEM1, o los familiares que ya han pre-
sentado algún tumor endocrino, requieren evaluaciones 
periódicas como escrutinio para la detección temprana 
de los otros elementos que constituyen el síndrome. Lo 
mismo sucede en aquellos familiares en los que se ha 
identificado la mutación, pero no tienen aún manifesta-
ciones clínicas.
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Endocrinología múltiple 813
NEM2 (SÍNDROME DE SIPPLE)
La NEM2 es el otro tipo de presentación de este sín-
drome. En lo clínico, se manifiesta con neoplasias mul-
ticéntricas de tiroides, suprarrenal y paratiroides más 
alteraciones fenotípicas características, que permiten su 
ulterior subdivisión en 2A, 2B y carcinoma medular de 
tiroides (CMT) familiar (cuadro 76-4).
La NEM2 tiene también origen genético; en espe-
cífico, el defecto identificado consiste en una mutación 
del protooncogén RET, localizado en el cromosoma 10. 
En forma relevante, la proteína codificada por este pro-
tooncogén favorece el crecimiento y la diferenciación de 
tejidos derivados de la cresta neural, mediante sustan-
cias como factor neurotrófico derivado de células gliales 
(GNDF) y neurturina (NRTN). Las manifestaciones clí-
nicas dependen del sitio donde se localiza la mutación, 
ya que se conoce que los pacientes con NEM2A y con 
CMT familiar, tienen mutaciones en varios exones del 
protooncogén RET, que codifican para el dominio extra-
celular de la proteína, siendo los más frecuentes 10 y 11. 
En cambio, los pacientes con NEM2B suelen presentar 
mutaciones en los exones 15 y 16 del mismo gen. Algu-
nos pacientes con CMT familiar muestran mutaciones 
germinales en exones que codifican para el dominio in-
tracelular de la tirosina cinasa. Este tipo de neoplasias 
guarda una relación genotipo-fenotipo que es de utilidad 
práctica, ya que la conducta clínica depende de la muta-
ción detectada. Es decir, existen mutaciones que suelen 
predecir el desarrollo de cáncer medular de tiroides a 
edades tempranas, por lo que su identificación debe ser 
una indicación para realizar tiroidectomía en cuanto se 
identifique, lo cual puede ser en el primer año de vida 
(cuadro 76-5).
DATOS CLÍNICOS
NEM2 está subdividida en tres grupos:
La NEM2A es un padecimiento que se manifiesta 
por la aparición de CMT, feocromocitoma e hiperparati-
roidismo. Este subtipo se transmite de manera autosómi-
ca dominante. De sus tres componentes, el que lo iden-
tifica es el CMT, ya que cerca de 100% de los pacientes 
lo presenta.
La NEM2B también muestra CMT y feocromocito-
ma, pero no hiperparatiroidismo. Los elementos que la 
caracterizan son ganglioneuromas intestinales, neuromas 
mucosos que afectan de manera típica la lengua y los 
labios y un habitus corporal marfanoide, que le dan un 
aspecto facial muy característico (figuras 76-1 y 76-2). Si 
bien en este grupo también el CMT es el factor común, 
su evolución clínica es diferente a la de la NEM2A, ya 
que aparece a edades más tempranas, es más agresivo, y 
con frecuencia, al momento del diagnóstico ya está dise-
minado. La recomendación de tiroidectomía debe hacer-
se al momento del diagnóstico.
Mención aparte merece el CMT familiar, cuya ma-
nifestación, como su nombre lo indica, implica varios ca-
sos en una misma familia, portadores identificados con 
la mutación que da origen al CMT y ausencia de otras 
manifestaciones de neoplasias endocrinas múltiples.
Ya que todos los subtipos tienen como factor común 
el CMT, se hará énfasis en esa neoplasia. El CMT se de-
riva de las células parafoliculares de la tiroides (células 
C), las cuales tienen su origen en la cresta neural. El car-
cinoma se inicia en un defecto premaligno, la hiperplasia 
de las células C. Esto cobra una gran importancia, ya que, 
en caso de detectarse en etapas incipientes, la glándula 
puede extirparse antes de la transformación maligna.
Este tipo de neoplasias tiene el inconveniente de 
que puede pasar inadvertida por mucho tiempo, ya que 
incluso la hipercalcitoninemia que genera suele no pro-
ducir cuadro clínico alguno hasta que alcanza cifras en 
extremo elevadas. La identificación de la mutación del 
protooncogén RET como origen del CMT, ha cambiado 
de manera radical tanto la identificación de casos afecta-
dos como la mortalidad por la enfermedad.
Cuadro 76-5. Relación genotipo-fenotipo 
en carcinoma medular de tiroides
CMTF NEM2A NEM2B
Codones 609, 791, 790,
804, 649, 891,
768
634, 611, 618,
620 630, 631
918, 883
Riesgo + ++ +++
Edad de presen-
tación
Adultos 5 años Primer año
Edad de tiroidec-
tomía
10 años 5 años Primeros me-
ses Figura 76-1. Fascies característica de paciente con NEM 2B.
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814  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 76)
Debido a que existen casos de CMT esporádicos, es 
decir, que no se relacionan con NEM2, todos los pacien-
tes afectados se deben estudiar en busca de la mutación 
del RET. Su ausencia descarta, de manera categórica, que 
se trate del caso índice de una familia con NEM y que es 
muy probable que éste se haya originado en una muta-
ción de novo. En otro sentido, su presencia no es un indi-
cador absoluto de que se trate de un caso familiar, ya que 
se han identificado pacientes con CMT esporádico con la 
mutación del protooncogén RET sin que otros miembros 
de la familia lo tengan. Para esto se han enunciado algu-
nos criterios indispensables para hablar de CMT familiar.
La mayor parte de los casos de CMT se diagnosti-
ca por un nódulo tiroideo o adenopatía cervical, y un 
porcentaje pequeño por manifestaciones clínicas de hi-
percalcitoninemia o cosecreción de algún otro péptido 
vasoactivo (diarrea, síntomas vasomotores o alteraciones 
hidroelectrolíticas). Desde luego, algunas veces se diag-
nostica al buscarlo de modo intencional en pacientes a 
quienes se les ha hecho el diagnóstico de feocromoci-
toma o hiperparatiroidismo por hiperplasia paratiroidea.
Como regla útil se recomienda que en pacientes con 
feocromocitoma se investigue CMT y viceversa, sobre 
todo antes de someter al paciente a extirpación quirúr-
gica del tumor tiroideo, ya que un feocromocitoma no 
diagnosticado puede producir una crisis hipertensiva 
de graves consecuencias en la inducción anestésica. En 
los pacientes con CMT, como parte de una NEM2B, la 
evolución clínica es mucho más agresiva y con mayor 
mortalidad en comparación con otros grupos. Una ven-
taja relativa es un fenotipo característico que permite un 
diagnóstico temprano. Lo que es importante, porque el 
CMT, en el contexto de una NEM2B, puede aparecer 
desde edades muy tempranas y estar diseminado al mo-
mento de la cirugía.
La identificación de familiares portadores del defec-
to genético del protooncogén RET es fundamental. Una 
vez identificado un caso problema, se debe estudiar a 
los familiares de primer grado. La determinación de la 
mutación obliga a efectuar una cirugía y así evitar que 
se desarrolle la neoplasia. A los pacientes afectados por 
la mutación se debe practicar tiroidectomía con disec-
ción de los ganglios del compartimiento central entre 
los cuatro y seis años de edad. Se ha elegido ese periodo 
porque el proceso de transformación maligna requiere 
pasos intermedios, como hiperplasia de las células C, que 
necesita años; sin embargo, se han informado casos de 
niños de hasta un año de edad con carcinoma medular 
metastásico, lo cual es poco frecuente.
La diferencia en cuanto al pronóstico la da, sin duda, 
un diagnóstico temprano. Según un estudiorealizado en 
pacientes con NEM2A, la mortalidad en quienes se diag-
nosticó el tumor desde la clínica fue de 24%, mientras 
que si el diagnóstico se hizo con base en pruebas de de-
tección, la mortalidad fue de 1.5%.
El carcinoma medular de tiroides tiene baja respues-
ta a la quimioterapia, radioterapia o yodo radiactivo (131I). 
La única opción real de curar a los pacientes es la detec-
ción temprana y la escisión completa de la neoplasia an-
tes de que se disemine. Quizá el único consuelo real que 
el paciente puede recibir es que es una enfermedad que 
permite sobrevida mucho más prolongada que otro tipo 
de tumores diseminados al momento del diagnóstico ini-
cial. Algunos tratamientos modernos han mostrado ser 
prometedores en cuanto a resultados, como anticuerpos 
marcados con radiación u octreótido e inhibidores de ci-
nasa, como vandetanib y sorafenib, que se han aprobado 
para su uso en CMT progresivo y sintomático.
HIPERPARATIROIDISMO
La hipercalcemia en pacientes con NEM2 se debe a hi-
perplasia de las glándulas paratiroides y es un fenómeno 
que ocurre hasta en una cuarta parte de los casos. La 
búsqueda intencionada de hipercalcemia en el contexto 
de pacientes o sus familiares con NEM, es la manera más 
común de obtener el diagnóstico ya que, en las primeras 
etapas, las elevaciones de calcio (Ca) no producen sínto-
mas. Cuando los valores elevados de Ca se acompañan 
de hormona paratiroidea (PTH) alta, se concluye que el 
paciente tiene hiperparatiroidismo.
Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico son 
iguales a las de cualquier paciente con hipercalcemia: hi-
percalciuria, patología renal, urinaria o esquelética, sínto-
mas clínicos atribuibles a hipercalcemia o valores de Ca 
por arriba de 1 mg/dL del valor superior normal, aun en 
pacientes asintomáticos.
A diferencia de otros casos con hipercalcemia, no 
se recomienda realizar estudios de localización ya que 
los casos de NEM2 corresponden a hiperplasias, lo cual 
obliga a realizar exploración de las cuatro paratiroides 
y extirpar 3.5 o las 4 glándulas, con reimplantación de 
media glándula en el antebrazo.
Las manifestaciones no endocrinas de NEM2 son 
diversas, sin embargo, hay una alteración dermatológica 
que, debido a su alta prevalencia en pacientes con esta 
Figura 76-2. Neuromas orolinguales en paciente con NEM 2B.
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Endocrinología múltiple 815
entidad y su probable relación con mutaciones del pro-
tooncogén RET, merecen que sea considerada. Esa lesión 
es amiloidosis cutánea liquenoide. Consiste en lesiones 
papulares descamativas y pigmentadas que se acompa-
ñan de prurito y por lo común se localizan en la región 
interescapular o en la superficie extensora de las extre-
midades. Se han encontrado depósitos de amiloide y 
péptidos similares a queratina en estudios histopatológi-
cos de la piel afectada.
FEOCROMOCITOMA
Este tumor, originado en la médula suprarrenal, es el se-
gundo en frecuencia de aparición en los pacientes con 
NEM, alrededor de 40% lo manifiestan. La presentación 
clínica surge por la liberación excesiva e intempestiva 
de catecolaminas; produce, sobre todo, paroxismos de 
hipertensión, diaforesis, temblor, palidez y taquicardia. 
Estas entidades integran un cuadro clínico característico 
de esta patología, que es la manifestación clínica en sólo 
la mitad de los casos. Los feocromocitomas asociados a 
NEM difieren de los esporádicos en mayor frecuencia de 
casos bilaterales y multicéntricos, y la baja prevalencia de 
tumores extrasuprarrenales.
Una vez establecida la sospecha clínica de feocro-
mocitoma se deben solicitar estudios de laboratorio que 
ratifiquen el diagnóstico: catecolaminas en sangre y orina 
de 24 h o metanefrinas plasmáticas y urinarias. Sólo en 
los casos en los que se detecte la alteración bioquímica, 
se justifica la realización de estudios de imagen. Dada 
la frecuencia de bilateralidad, se recomienda realizar es-
tudios que muestren las dos suprarrenales, como tomo-
grafía axial computarizada o resonancia magnética nu-
clear. Mucho se ha discutido acerca de la pertinencia de 
solicitar estudios de imagen de manera directa; no obs-
tante, este enfoque tiene dos inconvenientes: de inicio, 
no todos los tumores suprarrenales son funcionales; de 
hecho, la tasa de tumores suprarrenales descubiertos 
de manera incidental (incidentalomas) es cada vez ma-
yor. En segundo lugar, el carácter latente entre la apa-
rición de una alteración morfológica y una bioquímica 
puede ser, inclusive, de varios años. Tal situación obliga 
a tomar acciones más conservadoras en caso de detectar 
alteraciones morfológicas sin manifestaciones clínicas.
Un feocromocitoma obliga a buscar un carcinoma 
medular de tiroides debido a la gran frecuencia con que 
aparecen relacionados.
CONCLUSIONES
El sistema endocrino mantiene interrelaciones entre sus 
diferentes componentes que permiten un equilibrio del 
medio interno. Es, sin embargo, blanco de padecimientos 
multiorgánicos cuyo diagnóstico debe realizar un médi-
co analítico y observador. La identificación de pacientes 
con los trastornos descritos cobra mayor relevancia por 
el hecho de que su identificación temprana, como parte 
de un síndrome poliglandular, permitirá un diagnóstico 
preciso y la selección terapéutica más adecuada dentro 
de las alternativas existentes para cada padecimiento.
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