Hígado graso no alcohólico

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Hígado graso no alcohólico
Cristina Martínez Sibaja
El término hígado graso no alcohólico (NAFLD, del in-
glés, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) se refiere a un es-
pectro de enfermedades del hígado que van desde la sola 
esteatosis (infiltración del hígado por grasa) a la estea-
tohepatitis (esteatosis con inflamación y necrosis de los 
hepatocitos), e incluso, a la cirrosis y sus complicaciones.
En 1980, Ludwig y su equipo, acuñaron el térmi-
no esteatohepatitis no alcohólica (NASH, del inglés, 
Non-Alcoholic Steatohepatitis) para un síndrome clíni-
co-patológico más frecuente en personas obesas o con 
diabetes mellitus, sin antecedente de abuso de alcohol, 
pero con cambios histopatológicos muy parecidos a los 
que se observan en la hepatitis alcohólica.
El hígado graso no alcohólico es una causa común 
de elevación de enzimas hepáticas en adultos y explica el 
70% de los casos de cirrosis que no se deben a hepatitis 
viral, abuso de alcohol, exposición a toxinas, enfermeda-
des autoinmunitarias, enfermedades hepáticas congéni-
tas o por obstrucción del flujo vascular o del tracto biliar.
El NAFLD primario se relaciona con resistencia a 
la insulina y ocurre de manera frecuente como parte de 
los cambios metabólicos que acompañan a la obesidad, 
diabetes e hiperlipidemia. Es una compleja condición 
metabólica en la que tienen un papel patogénico el estilo 
de vida y factores genéticos. 
HISTORIA
En el decenio de 1970-79, algunos pacientes que se so-
metieron a cirugía de derivación yeyuno-ileal por obe-
sidad mórbida, desarrollaron esteatohepatitis e incluso 
insuficiencia hepática después de la rápida pérdida de peso. 
La histología hepática fue similar a la que se observa en 
los alcohólicos, con esteatosis macrovesicular, cuerpos de 
Mallory, necrosis focal de los hepatocitos, inflamación 
lobular mixta y fibrosis. Hubo después hallazgos simila-
res en obesos que no tenían un consumo significativo de 
alcohol. Como se mencionó, Ludwig et al., propusieron 
el término esteatohepatitis no alcohólica para describir 
estos hallazgos. Desde entonces, el interés por esta enfer-
medad ha crecido en forma exponencial debido al nota-
ble incremento en su prevalencia.
DEFINICIÓN
El término NAFLD equivale a que el contenido de grasa 
en el hígado es mayor a 5% del peso del órgano, en pa-
cientes que no tienen historia de un consumo excesivo 
de alcohol (menos de 20 g de alcohol al día en mujeres 
y menos de 30 g al día en varones) y en los que se han 
excluido otras causas de enfermedad hepática; el espec-
tro del padecimiento va desde esteatosis simple (grasa 
sin inflamación significativa y sin lesión hepatocelular) a 
esteatohepatitis (grasa con lesión e inflamación hepática) 
hasta fibrosis avanzada y cirrosis. 
EPIDEMIOLOGÍA
El hígado graso no alcohólico es la causa más común de 
enfermedad hepática crónica en la mayoría de los países 
occidentales, se presenta en todos los grupos étnicos y 
de edad, y se considera que ocurre entre 14 a 30% de la 
población general en EUA y en 20 a 30% de los adultos 
en países occidentales, cifras que aumentan a 70% en pa-
cientes con diabetes tipo 2, e incluso, a más de 70% en 
personas con obesidad mórbida. Las notables diferencias 
en la prevalencia reportada de NAFLD en diferentes es-
tudios se deben a varios factores, entre estos, grado de 
obesidad o frecuencia de diabetes en la población estu-
diada o diferencias raciales, pero también es importante 
tomar en cuenta que los criterios que se han utilizado 
para establecer el diagnóstico son diferentes. Algunos 
estudios toman como criterio las enzimas hepáticas y 
pueden subestimar el diagnóstico, ya que no todos los 
pacientes con NAFLD presentan elevación de enzimas; 
otros estudios utilizan el ultrasonido, que a pesar de ser 
más sensible que las aminotransferasas para el diagnósti-
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co de NAFLD, tiene su limitante en la baja sensibilidad 
para detectar NAFLD leve (contenido de grasa en el hí-
gado < 33%). 
La prevalencia de NAFLD aumenta conforme au-
menta el peso corporal. Hasta dos tercios de las personas 
con un índice de masa corporal (IMC) > 30 y más de 
90% de los pacientes con un IMC > 39 tienen esteatosis. 
Se estima que 65% de los enfermos con valores eleva-
dos de alanino-aminotransferasa pueden explicarse por 
sobrepeso y obesidad; es importante señalar que el au-
mento de grasa visceral (obesidad central), que puede ser 
valorado con la medición de la circunferencia de cintu-
ra (> 94 cm en varones y > 80 cm en mujeres), es un 
muy importante factor de riesgo, aun en pacientes con 
un IMC normal. 
La NASH tiene una prevalencia estimada de 2 a 3% 
en la población general y > 18% en pacientes con obesi-
dad importante. Es difícil conocer su frecuencia real, ya 
que la única manera de establecer el diagnóstico es con 
una biopsia hepática, procedimiento muy invasivo que 
no se recomienda realizarlo en individuos asintomáticos, 
por lo que las prevalencias reportadas se estiman a partir 
de análisis de autopsias. 
Algunos estudios indican que NAFLD es más común 
en varones. En EUA la mayor prevalencia de NAFLD/
NASH la tienen los hispanos y la más baja los afroame-
ricanos. En el cuadro 34-1 se señalan algunos factores de 
riesgo para NAFLD. 
Lo niños también pueden padecer NAFLD, informa-
ron Dowman JK et al., en 2011, esta enfermedad en 3% 
de la población general pediátrica y 53% de niños obesos. 
Schwimmer y su equipo, en el año 2006, encontraron 
una prevalencia cercana a 13% en población pediátrica 
general y de 46% en niños y adolescentes con sobrepeso 
u obesidad. 
Los individuos con NAFLD y NASH, en especial 
aquellos con síndrome metabólico tienen mayor morta-
lidad total, cardiovascular y relacionada con el hígado en 
comparación con la población general. La cirrosis hepá-
tica secundaria a NAFLD es ahora la segunda indicación 
más común para trasplante de hígado en pacientes obe-
sos. 
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Existe evidencia sólida de una asociación etiológica en-
tre NAFLD primario y resistencia a la insulina-síndrome 
metabólico, tanto en pacientes obesos como en no obe-
sos. Los estudios también han mostrado que los pacientes 
con NASH son más resistentes a la insulina que los en-
fermos que sólo tienen esteatosis. Es por eso que muchos 
investigadores consideran que NAFLD es la manifesta-
ción hepática del síndrome metabólico.
La fisiopatología de NAFLD no se conoce en su to-
talidad, pero el dato de que no todos los pacientes con 
esteatosis desarrollan inflamación hepática y daño hepa-
tocelular ha dirigido a la hipótesis de que diferentes fac-
tores patogénicos ocasionan primero esteatosis (primera 
agresión o “primer hit”) y de modo secundario daño he-
pático (segunda agresión o “segundo hit”).
La acumulación de grasa en el hígado (esteatosis) 
está ligada a la resistencia a la insulina (RI), que se con-
sidera el mecanismo fisiopatológico primario en NA-
FLD. La RI aumenta la lipólisis en los tejidos periféricos 
incrementando el aporte de ácidos grasos libres al híga-
do, además, promueve la síntesis de triglicéridos (TG), 
disminuye la cantidad de apolipoproteína B-100 e inhi-
be la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, todo 
ésto en conjunto promueve la acumulación hepática de 
TG. La hiperinsulinemia ocasionada por la resistencia a 
la insulina, genera una elevación de SREBP-1c (proteína 
de unión al elemento regulador de los esteroles 1c), esto 
a su vez aumenta la expresión de los genes lipogénicos, 
incrementa la síntesis de ácidos grasos y acelera la acu-
mulación de grasa en el hígado. 
El 60% de los TG hepáticos procede de la lipólisis 
del tejido adiposo, 26% de lipogénesis de novo y 14% de-riva de la dieta y remanentes de quilomicrones. No sólo 
la cantidad sino la calidad de la grasa de la dieta juegan 
un papel en el desarrollo de NAFLD. Es posible que un 
desequilibrio en la ingesta de ácidos grasos poliinsatu-
rados omega 6 y omega 3 (cuadro 34-2) contribuya al 
desarrollo de un perfil metabólico desfavorable que par-
ticipe en la patogénesis de NAFLD. El omega 6 es con 
facilidad transformado por el cuerpo en omega 9 que se 
incorpora en los TG o es convertido en ácido araquidó-
nico, molécula clave en la producción de sustancias regu-
ladoras del proceso inflamatorio, como prostaglandinas, 
leucotrienos y tromboxanos. Otro factor de la dieta que 
contribuye al desarrollo de NAFLD es la fructosa, existe 
evidencia fuerte de que el alto consumo de fructosa da 
como resultado un aumento de la lipogénesis de novo, 
resistencia a la insulina, dislipidemia y obesidad en hu-
manos. La lipogénesis hepática estimulada por fructosa 
y glucosa está mediada por ChREBP (proteína de unión 
al elemento de respuesta a carbohidratos). ChREBP au-
menta la lipogénesis por inducir la expresión de genes 
lipogénicos durante el consumo de una dieta alta en car-
bohidratos. 
Variaciones genéticas también pueden ser factores 
patogénicos importantes en NAFLD. El gen PNPLA3 co-
difica para una hidrolasa de TG que se expresa en hígado 
y tejido adiposo. El polimorfismo rs738409 de este gen se 
ha asociado con esteatosis hepática en una cohorte mul-
Cuadro 34-1. Factores de riesgo para NAFLD
Constitucionales Género Masculino
Ser hispano
Obesidad visceral 
Resistencia a la insulina
Genéticos PNPLA3 (rs738409)
GCKR (rs1260326)
Dietéticos Ingesta excesiva de fructosa
Ingesta excesiva de sacarosa
Alto consumo de ácidos grasos poliinsatura-
dos omega 6
Bajo consumo de ácidos grasos omega 3
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370  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 34)
tiétnica de niños y adultos. En apariencia, la alteración 
de la actividad del gen PNPLA3 por el polimorfismo se 
modula por factores ambientales, como obesidad visceral 
o el alto consumo de ácidos grasos omega 6 y es posible 
que los efectos desfavorables que ocasiona puedan dis-
minuir en forma considerable con pérdida de peso. Otro 
polimorfismo que aumenta la susceptibilidad a NAFLD 
es el rs1260326 en el gen de la proteína reguladora de la 
glucocinasa (GCKR). 
En la etapa de esteatosis, los pacientes tienen una 
condición benigna, aunque algunos desarrollarán estea-
tohepatitis y fibrosis.
No se sabe por qué sólo una fracción de los pacientes 
evoluciona a NASH ni cuál es el mecanismo exacto que 
ocasiona dicho avance. Una teoría es que estos hepato-
citos cargados de lípidos son susceptibles a una segunda 
agresión. Se desconoce cómo el “segundo hit” desencade-
na el daño hepático, pero se han implicado varios facto-
res, en especial el estrés oxidativo.
La esteatosis hepática “primer hit” aumenta la sensi-
bilidad del hígado a las citocinas inflamatorias o al estrés 
oxidativo “segundo hit”, dirigiendo al desarrollo de es-
teatohepatitis. El estrés oxidativo es el resultado de un 
importante desequilibrio entre las defensas antioxidantes 
disminuidas y la formación excesiva de especies reactivas 
de oxígeno (del inglés, ROS ) o de nitrógeno (RNS). El 
ROS es un término que describe una variedad de espe-
cies de radicales libres derivados del oxígeno molecular, 
como superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxil. En 
las células, las mitocondrias son la principal fuente de 
generación de ROS. Para compensar el exceso de grasa 
almacenada en el hígado, la captación hepática aumenta-
da de ácidos grasos libres estimula la oxidación de estos 
ácidos en individuos obesos. La oxidación mitocondrial 
de ácidos grasos en el hígado persiste hasta que la res-
piración mitocondrial llega a dañarse en forma grave. La 
β-oxidación acelerada no sólo causa un flujo excesivo de 
electrones en la cadena de transporte, sino que también 
ocasiona un aumento de la producción de ROS y puede 
ocasionar disfunción mitocondrial por daño oxidativo 
del DNA y la membrana mitocondrial. El receptor nu-
clear PPAR-a (receptor del activador de la proliferación 
del peroxisoma-a), tiene una función importante en el 
control transcripcional de muchas enzimas involucradas 
en la β-oxidación de los ácidos grasos. Estudios recientes 
han propuesto una regulación a la baja de PPAR-a en 
casos de esteatosis hepática y obesidad relacionada a re-
sistencia a la insulina, esto favorece lipogénesis sobre oxi-
dación. La adiponectina es responsable de la expresión 
de PPAR-a en las células hepáticas. Se ha relacionado a 
PPAR-g con la prevención de la expresión de genes de 
citocinas proinflamatorias. 
El estrés oxidativo propicia también una producción 
anormal de citocinas, en particular, factor de necrosis tu-
moral a (TNFa) e interleucina 6 (IL-6), ambas proinfla-
matorias; éstas se encuentran en concentraciones séricas 
más altas en pacientes con NASH que en enfermos con 
esteatosis pura. La combinación de peroxidación de lí-
pidos y producción de citocinas resultan en la muerte 
del hepatocito y así se perpetúa un proceso inflamatorio 
crónico de bajo grado. 
La adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina 
y previene inflamación y progresión de la aterosclerosis, 
así como el acumulo de grasa en el hígado, inhibiendo la 
síntesis y captación de ácidos grasos por el hepatocito y 
estimulando la oxidación de los ácidos grasos; evita tam-
bién la necroinflamación y la fibrosis hepática; reduce la 
expresión de TNFa en el hígado y la de otras citocinas 
en las células estelares hepáticas. Está demostrado que la 
cantidad de esta hormona benéfica está disminuida en el 
suero de pacientes con obesidad visceral y en pacientes 
con NASH. 
La leptina es otra adipocina que tiene, en teoría, un 
papel crucial en el desarrollo de fibrosis hepática: au-
menta el TNFa, factor de crecimiento transformante B1 
(TGF-B1), expresión de colágeno de tipo 1 en el hígado 
y fibrosis. Las células estelares hepáticas responsables de 
los cambios fibróticos, producen leptina. 
El TNFa favorece el proceso inflamatorio, la necrosis 
y la resistencia a la insulina; aumenta la producción de 
ROS que, a su vez, incrementa la producción de TNFa. 
Es secretado por hepatocitos, células de Kupffer y otros 
tipos celulares como respuesta a la actividad inflamato-
ria crónica. Se sabe que activa moléculas de señalización 
intracelular, incluyendo cinasas proinflamatorias como 
Jun-N-terminal cinasa (JNK) e inhibidor de la cinasa 
del factor nuclear kB (IKK). La adiponectina antagoni-
za la producción y la actividad de TNFa, por tanto, sus 
acciones se potencian cuando disminuye el efecto de la 
adiponectina; además, el TNFa por sí mismo inhibe la 
adiponectina y activa las células estelares hepáticas e in-
hibe su apoptosis, lo que confirma su papel en la fibrosis 
hepática. 
Murad et al., descubrieron que los pacientes con 
esteatosis moderada a grave tenían valores de resistina 
más altos que aquellos con esteatosis leve. La resistina 
Cuadro 34-2. Factores que participan 
en la fisiopatología de la esteatosis 
y la esteatohepatitis
Esteatosis Resistencia a la insulina
- Consumo excesivo de omega 6 y fructosa
- Factores genéticos
Esteatohepatitis Aumento de ROS
Aumento de citocinas inflamatorias:
- TNFa, IL-6
- Leptina
- Resistina
Otros:
- Disminución de adiponectina
- Regulación a la baja de PPAR-a
- Interacción AGE-RAGE
- Microbiota intestinal
ROS: radicales libres derivados del oxígeno. TNFa: factor de ne-
crosis tumoral a. IL-6: interleucina 6. PPAR-a: receptor del activa-
dor de la proliferación del peroxisoma a. AGE: productos finales de 
la glicación avanzada. RAGE: receptor de AGE.
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puede exacerbar la inflamación ocasionada por TNFa e 
IL-6 secretados por las células estelares hepáticas y tam-
bién puede inducir la secreción de TNFa e IL-12 por los 
macrófagos. 
Entre otras citocinas, IL-1a e IL-1β han demostrado 
tener un papel en la transformación de esteatosis a estea-
tohepatitis y fibrosis hepática.
En pacientes con hiperglucemia aumenta la cantidad 
de productos finales de la glucosilación avanzada (del in-
glés, AGE) y es de particular interés el aumento de los 
AGE tóxicos más abundantes (TAGE) que son derivados 
del gliceraldehido. La evidencia sugiere que la unión de 
TAGE con su receptor (RAGE), induce daño oxidativo, 
promueve inflamación y causa cambios en la señaliza-
ción intracelular y en la expresión de ciertos genes en di-
ferentes poblaciones celulares, incluyendo hepatocitos y 
células estelares hepáticas, lo que podría facilitar la pato-
génesis de NASH. Los pacientes con NASH tienen con-
centraciones de TAGE séricas y hepáticas más altas que 
los individuos con esteatosis simple o los controles sanos. 
Las interacciones TAGE-RAGE se asocian a inducción 
de estrés oxidativo y aumento del potencial fibrogéni-
co de las células estelares hepáticas humanas en cultivo, 
lo que sugiere que la señalización TAGE-RAGE con la 
subsecuente producción de ROS juega un papel en el 
empeoramiento de la enfermedad observada en NASH. 
En años recientes se ha señalado que la microbio-
ta intestinal (MI) puede participar en la fisiopatología 
de NAFLD-NASH a través de varios mecanismos. Los 
monosacáridos producidos por la fermentación bacteria-
na pueden absorberse y transferirse a través de la vena 
porta al hígado, donde activan ChREBP que incrementa 
la transcripción de varias proteínas involucradas en la li-
pogénesis hepática. El crecimiento excesivo de bacterias 
en el intestino delgado puede aumentar la permeabilidad 
intestinal y promover la translocación de bacterias o li-
popolisacáridos (LPS) bacterianos a la circulación portal, 
lo que puede inducir inflamación de bajo grado y daño 
hepático.
El receptor de membrana TLR4 (receptor tipo “toll” 
4) es esencial para el desarrollo de NASH. Las células 
de Kupffer que expresan los valores más altos de TLR4 
son las primeras células en el hígado inflamado que res-
ponden a los LPS y lo hacen produciendo citocinas in-
flamatorias (principalmente TNFa) y ROS. Las células 
estelares hepáticas son el principal tipo de célula fibro-
génica en el hígado dañado y se ha demostrado que son 
diana a través de la cual TLR4 promueve fibrogénesis vía 
aumento de la señalización del factor transformante del 
crecimiento tipo β (TGF- β). 
La MI produce enzimas que pueden transformar la 
colina de la dieta en sus metabolitos tóxicos, dimetil y 
trimetilamina. El hígado capta estos metabolitos y los 
transforma en trimetilamina-N-óxido que induce in-
flamación en el hígado. Concentraciones adecuadas de 
colina en la dieta facilitan la exportación de ácidos gra-
sos desde el hígado en forma de lipoproteínas, principal-
mente de muy baja densidad (VLDL). Si la microbiota 
intestinal convierte cantidades excesivas de colina en 
trimetilamina, disminuye la colina biodisponible y esto 
contribuye al hígado graso.
El receptor farnesoide X (FXR), un receptor nuclear 
de ácidos biliares, tiene un papel clave en el control de 
la lipogénesis de novo y en la exportación de triglicéridos 
en VLDL. La microbiota intestinal puede promover de 
manera indirecta esteatosis hepática y peroxidación de 
lípidos a través de la estimulación de cambios en los áci-
dos biliares hacia compuestos tóxicos o proinflamatorios. 
Por último, la microbiota intestinal produce com-
puestos potencialmente hepatotóxicos, como etanol, fe-
noles y amonio, que se transportan al hígado por el siste-
ma porta. Estas toxinas estimulan las células de Kupffer 
para producir óxido nítrico y citocinas como TNFa. 
HISTORIA NATURAL
La historia natural de NAFLD se puede dividir en tres 
fases: a) esteatosis; b) esteatohepatitis (inflamación, ne-
crosis y fibrosis en diferentes grados); y c) cirrosis, que 
puede complicarse con hipertensión portal, insuficiencia 
hepática o carcinoma hepatocelular.
No es posible predecir con precisión qué pacientes 
están en riesgo de progresión de la enfermedad hepática, 
pero parece ser determinado por la gravedad del daño 
histológico. 
Hasta 90% de los individuos con esteatosis pura en 
la biopsia hepática tienen un buen pronóstico, con una 
mortalidad por enfermedad hepática similar a la de la 
población general de la misma edad y sexo; la mayoría de 
los pacientes con esteatosis sin inflamación permanece 
sin cambios histológicos durante el seguimiento y más de 
10% pueden presentar mejoría o incluso resolución es-
pontánea de la alteración hepática. El 10% de los enfer-
mos o más tienen la posibilidad de progresar de NAFLD 
a NASH. De 25 a 40% de quienes cursan con NASH 
presentará fibrosis progresiva y pueden desarrollar ci-
rrosis entre 20 y 30% de los casos. Una vez desarrollada 
la cirrosis, 40% de los pacientes morirá de enfermedad 
hepática en un periodo de 10 años. Las personas que de-
sarrollan cirrosis pueden llegar a padecer carcinoma he-
patocelular (riesgo 2.6%/año). Los pacientes con NASH 
tienen mayor riesgo de muerte por causa cardiovascular. 
No se sabe qué factores determinan la progresión de 
NASH a cirrosis ni cuáles enfermos progresarán a enfer-
medad hepática terminal o carcinoma hepatocelular. Se 
ha reportado que el síndrome metabólico predispone a 
un alto riesgo de fibrosis y se asocia en potencia a enfer-
medad hepática progresiva y grave. También se ha en-
contrado que un escaso control glucémico en pacientes 
con diabetes se relaciona con un riesgo alto de esteatohe-
patitis y fibrosis hepática progresiva y que la diabetes es 
un factor de riesgo de muerte en pacientes con NAFLD. 
DIAGNÓSTICO 
El NAFLD es, en esencia, una condición asintomática 
que la mayor parte de las veces suele ser detectada en 
quienes se presentan por algún otro problema médi-
co, como hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes, 
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372  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 34)
obesidad, apnea obstructiva del sueño o colelitiasis. El 
diagnóstico se establece con frecuencia cuando un ul-
trasonido, tomografía o resonancia magnética (IRM) de 
abdomen realizado por una indicación no relacionada, 
revela esteatosis hepática o cuando las enzimas hepáticas 
se encuentran elevadas. El incremento leve a moderado 
de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa 
(ALT o AST), o ambos, es el hallazgo más común, con la 
relación AST/ALT < 1. Sin embargo, se ha demostrado 
que el grado de elevación de ALT no correlaciona con la 
histología del hígado, hasta 80% de los pacientes tiene 
esta enzima en un rango normal y en aquellos casos en 
que está elevada, la ALT suele disminuir y la AST puede 
aumentar conforme la fibrosis progresa a cirrosis. Utili-
zar sólo las enzimas hepáticas alteradas para sospechar el 
diagnóstico, puede hacer que se deje pasar la oportuni-
dad de intervención temprana en muchos casos. Es mejor 
utilizar criterios clínicos para pensar en la enfermedad, 
como obesidad visceral, síndrome metabólico y diabetes 
(figura 34-1) ya que de 50 a 80% de estos pacientes tiene 
NAFLD en estudios de imagen. 
Las molestias referidas por los pacientes sin datos de 
daño hepático avanzado suelen ser vagas: fatiga, males-
tar, dolor mal definido en hipocondrio derecho; el signo 
más común a la exploración física es la hepatomegalia no 
dolorosa. En algunos casos pueden encontrarse eritema 
palmar, angiomas cutáneos y esplenomegalia, datos que 
sugieren cirrosis. 
El diagnóstico de NAFLD requiere la confirmación 
de esteatosis hepática por un estudio de imagen o por 
biopsiay la exclusión de una ingestión de alcohol > 20 g/
día en mujeres y > 30 g/día en varones, así como de otras 
enfermedades hepáticas, por ejemplo: hepatitis viral, en-
fermedad hepática autoinmunitaria, hemocromatosis, 
enfermedad de Wilson y disfunción hepática inducida 
por fármacos. 
Es posible que coexistan enfermedad hepática por 
resistencia a la insulina (NAFLD, NASH) y otra con-
dición que también pueda dañar al hígado, como por 
ejemplo, hepatitis viral C o alcoholismo y, en este caso, 
el efecto aditivo o sinérgico de ambos padecimientos po-
dría acelerar el daño hepático o aumentar el grado de 
lesión del hígado. 
El ultrasonido, la tomografía o la IRM pueden confir-
mar esteatosis con un buen grado de precisión. El ultra-
sonido es un estudio económico y de fácil acceso, por eso 
es la modalidad de imagen más usada para el diagnóstico 
de NAFLD; no obstante, es poco sensible para detectar 
esteatosis leve (menor de 33%) o para realizar el diagnós-
tico en pacientes muy obesos, por lo que un ultrasonido 
negativo no descarta NAFLD. La tomografía computari-
zada y la resonancia magnética también pueden detectar 
Paciente con factores de riesgo: obesidad
central, diabetes o síndrome metabólico
con o sin elevación de transaminasas
Realizar ultrasonido de hígado. En caso de
enzimas elevadas descartar otras causas de
enfermedad hepática
Esteatosis en el ultrasonido Sin esteatosis en ultrasonido
Realizar los estudios no invasivos
que estén disponibles (ver texto).
Con base en los resultados decidir
si se requiere biopsia (pacientes
con diagnóstico incierto o con
estadio indeterminado por pruebas
no invasivas)
Considerar resonancia magnética
vs cambios en el estilo de vida y
seguimiento. Si se demuestra
esteatosis realizar estudios no
invasivos disponibles
Figura 34-1. Evaluación de pacientes en riesgo de NAFLD.
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esteatosis, siendo esta última y la espectroscopía por re-
sonancia magnética de protón, los métodos no invasivos 
más precisos en NAFLD, con la ventaja de que pueden 
detectar incluso pequeñas cantidades de grasa en el híga-
do. Una nueva técnica que se basa en ultrasonido, deno-
minada parámetro de atenuación controlada (CAP, por 
sus siglas en inglés), sirve para medir en forma simul-
tánea esteatosis y rigidez del hígado usando elastografía 
transitoria; sin embargo, los umbrales diagnósticos para 
NAFLD no han sido claramente definidos. 
La biopsia hepática es el estándar de oro para el 
diagnóstico y es el único estudio capaz de distinguir sin 
equívocos entre esteatosis pura y NASH, así como de 
determinar el grado de fibrosis. Se ha demostrado en es-
tudios de cohorte que el grado de fibrosis más que el 
grado de inflamación es lo que predice el desenlace. Sin 
embargo, la biopsia hepática es un procedimiento inva-
sivo y costoso, difícil de estandarizar debido a una alta 
variabilidad intra e inter patólogo y variabilidad en el 
diagnóstico dependiendo del sitio de muestreo y del nú-
mero de muestras estudiadas, además de ser susceptible 
de complicaciones. 
El número de pacientes con NAFLD es elevado y 
está en constante aumento, por lo que la biopsia hepáti-
ca no es una herramienta práctica para identificar a los 
sujetos con riesgo de NASH y fibrosis avanzada. Es por 
eso que algunos investigadores han tratado de identificar 
marcadores no invasivos de daño hepático en pacientes 
con NAFLD. En la actualidad un buen número de pa-
cientes con NAFLD se pueden diagnosticar y clasificar 
en la etapa adecuada usando estrategias no invasivas. 
CÓMO DISTINGUIR 
ENTRE NAFLD Y NASH
Saber si un paciente tiene esteatosis simple o NASH es 
muy importante por el pronóstico diferente. Desde el 
punto de vista clínico, el riesgo de esteatohepatitis au-
menta con el número de factores metabólicos de riesgo: 
70% de los enfermos diabéticos e hipertensos con obesi-
dad central tienen esteatohepatitis en la biopsia hepática. 
Por eso, el perfil de factores metabólicos de riesgo debe 
usarse para identificar personas que requieren mayor es-
tudio. 
NASH se relaciona con aumento de la apoptosis, por 
lo que se investigan marcadores séricos de apoptosis que 
puedan ser de útilidad para distinguir entre esteatosis 
simple y NASH. La apoptosis de los hepatocitos libera 
a la sangre citoqueratina 18 (CK-18), una de las proteí-
nas principales de los hepatocitos que funciona como 
filamento intermedio y que se detecta con un análisis 
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Algunos 
estudios han demostrado que los fragmentos de CK-18 
adheridos o intactos en el plasma fueron un predictor in-
dependiente de NASH. Se requiere mayor validación de 
estos estudios; sin embargo, en algunos grandes centros se 
ha empezado a incorporar esta prueba en los algoritmos 
de investigación para pacientes con NAFLD. Otro posi-
ble marcador sérico de NASH que requiere validación 
es el péptido terminal de procolágeno tipo III (PIIINP). 
Conocer el grado de fibrosis hepática es esencial en 
todo paciente con NAFLD para identificar sujetos con 
enfermedad avanzada que están en riesgo de compli-
caciones. La albúmina baja, trombocitopenia y tiempo 
de protrombina prolongado son una prueba de fibrosis 
avanzada e implican, por lo tanto, un mal pronóstico, 
estos estudios no son caros y deben realizarse en todo 
paciente con NAFLD. 
Otro dato que permite señalar fibrosis avanzada es 
una relación AST/ALT > 0.8. La precisión de este último 
parámetro aumenta cuando se combina con otras carac-
terísticas clínicas y bioquímicas, así se han desarrollado 
sistemas de evaluación simples, no invasivos para fibrosis, 
entre estos están:
a. Puntaje BARD: método simple, diseñado para iden-
tificar pacientes con NAFLD con un bajo riesgo de 
enfermedad avanzada, combina tres variables: IMC, 
relación AST/ALT y diabetes tipo 2, en una suma 
ponderada que genera un puntaje de 0 a 4 puntos 
(IMC > 28 = 1 punto, relación AST/ALT > 0.8 = 
2 puntos, DM = 1 punto). Una puntuación de 2 o 
mayor se asocia a una razón de momios para fibro-
sis avanzada de 17 con un valor predictivo negati-
vo de 96%. El puntaje BARD es fácil de calcular y 
representa una herramienta simple para tratar de 
excluir fibrosis avanzada en pacientes con NASH. 
Sin embargo, en una cohorte típica de NAFLD, una 
gran proporción de pacientes con enfermedad leve 
tienen, por lo menos, 2 puntos debido a obesidad y 
diabetes, por lo que la utilidad en la práctica clínica 
es limitada. 
b. El puntaje de fibrosis para NAFLD (http://www.na-
fldscore.com/) es un sistema validado en el que se 
realiza el cálculo de un puntaje mediante un progra-
ma de computadora y en el que se incluyen seis va-
riables: edad, hiperglucemia, IMC, cuenta de plaque-
tas, albúmina y relación AST/ALT. Este método se 
construyó utilizando un grupo grande de pacientes 
(733) con NAFLD probado por biopsia, que habían 
sido captados en diversos centros de todo el mundo. 
Puede excluirse fibrosis avanzada usando el punto 
de corte inferior (< 1.455) con buena precisión y 
hacerse el diagnóstico usando el punto de corte alto 
(> 0.676).
c. El puntaje FIB-4 (http:/gihep.com/calculators/hepa-
tology/fibrosis-4-score/) parece ser una de las prue-
bas no invasivas más útiles para diagnosticar fibrosis 
avanzada en NAFLD, se validó en un grupo de 541 
pacientes con NAFLD confirmado por biopsia; los 
parámetros que incluye el análisis son edad, AST, 
cuenta de plaquetas y ALT. 
Los tres métodos no invasivos comentados tienen bue-
nos valores predictivos negativos, por lo que pueden ex-
cluir fibrosis avanzada en los pacientes con NAFLD que 
tienen puntuaciones bajas y son una buena herramienta 
para identificar pacientes con enfermedad leve. Los pa-
cientes con puntuaciones altas o intermedias requieren 
mayor investigación para confirmar fibrosis avanzada, ya 
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374  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 34)
que el valor predictivo positivo de estas pruebas es mo-
desto. 
Un estudio radiológico, la elastografía (Fibroscan), 
es un método no invasivo para valorar fibrosis hepática, 
emplea tecnología basada en ultrasonido para medir la 
rigidez del hígado. En un metaanálisis de herramientas 
diagnósticas en NAFLD, la elastografía demostró una 
muy buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar 
fibrosis moderada (etapa F2), fibrosis grave (etapa F3) o 
cirrosis (etapa F4). Este estudio se ha validado para su uso 
en pacientes con NAFLD y representa una herramienta 
útil para realizar una evaluación no invasiva rápida del 
grado de fibrosis del hígado. Sin embargo, el estudio tiene 
limitaciones: no se puede obtener una adecuada valora-
ción en pacientes con obesidad central importante (IMC 
mayor de 35), diabéticos tipo 2 y en pacientes mayores. 
Para pacientes obesos se ha desarrollado el Fibroscan XL, 
que se asocia a menos fallas en la evaluación, pero aún 
con este método hasta 10% de los pacientes con IMC 
> 28 tienen una diferencia hasta de más de 2 etapas de 
fibrosis entre la elastografía y la biopsia hepática.
Un equivalente de la elastografía realizado mediante 
resonancia magnética ha demostrado una excelente pre-
cisión diagnóstica para detectar todos los grados de fibro-
sis y se ha asociado a una tasa de éxito técnico mayor que 
la obtenida mediante elastografía por ultrasonido, está en 
proceso de validación en NAFLD. 
Otra técnica de imagen que tiene potencial para eva-
luar la fibrosis en una forma precisa y no invasiva, se lla-
ma impulso por fuerza de radiación acústica (ARFI, del 
inglés, Acoustic Radiation Force Impulse). Esta técnica usa 
un ultrasonido convencional en modo B para generar un 
pulso ultrasónico y medir la respuesta del tejido hepático 
analizando la velocidad de la onda; la velocidad media, 
medida por ARFI, se incrementa conforme aumenta el 
grado de fibrosis. Esta técnica en estudio tiene el poten-
cial para evaluar el grado de fibrosis en el momento en el 
que se realiza el ultrasonido hepático. 
Existen en el mundo pruebas comerciales no invasi-
vas para fibrosis, por ejemplo, la conocida como ELF, un 
panel comercial de marcadores de recambio de matriz: 
inhibidor tisular de metaloproteinasa de matriz tipo 1 
(TIMP1), ácido hialurónico y PIIINP; esta prueba es li-
geramente mejor que el puntaje de fibrosis para NAFLD 
para diagnosticar fibrosis moderada y fibrosis avanzada. 
El Fibrotest® es otro panel comercial de marcadores bio-
químicos de fibrosis ampliamente usado en Francia, que 
muestra precisión moderada para el diagnóstico de fibro-
sis avanzada. 
La decisión de realizar una biopsia hepática debe 
ser individualizada, puede ser útil cuando no hay certe-
za diagnóstica, por ejemplo, ante parámetros de hierro 
elevados, autoanticuerpos o sospecha de toxicidad por 
fármacos coexistente; o para tener elementos que ayu-
den a elaborar un pronóstico mediante la determinación 
del grado de fibrosis cuando los parámetros no invasivos 
no son concluyentes.
Para la clasificación histológica, el método más utili-
zado es el puntaje de actividad de NAFLD, que distingue 
entre simple hígado graso y NASH, y consiste en sumar 
el puntaje de esteatosis (que va de 0 a 3), el de inflama-
ción (0 a 3) y el de degeneración globoide de los hepa-
tocitos (0 a 2); el puntaje total posible es de 0 a 8. Los 
casos con puntaje de 0 a 2 se consideran negativos para 
NASH y aquellos con puntaje de 5 o más, diagnósticos 
de NASH. En caso de que la puntuación sea de 3 a 4 
puede ser NASH si hay esteatosis y degeneración globoi-
de de los hepatocitos.
La esteatosis se divide en grados de 0 a 3, donde S0 
se refiere a esteatosis menor a 5%; S1 de 5 a 33%; S2 
> 33 a 66% y S3 > 66%.
El grado de fibrosis se valora de acuerdo con los pa-
rámetros siguientes: etapa 0 = no fibrosis; etapa 1 = fibro-
sis perisinusoidal o periportal (F1), con tres diferentes 
patrones: 1A = leve, zona 3, perisinusoidal; 1B = modera-
da, zona 3, perisinusoidal; 1C = fibrosis portal/periportal; 
etapa 2 = fibrosis perisinusoidal y portal/periportal (F2); 
etapa 3 = bandas de fibrosis (F3); etapa 4 = cirrosis (F4). 
Las figuras 34-2 y 34-3 muestran la imagen histológica 
en un caso de NAFLD.
TRATAMIENTO
A continuación se revisarán en forma breve diferen-
tes estrategias de tratamiento que se han evaluado en 
NAFLD.
Reducción de peso
La pérdida de peso moderada y el ejercicio se asocian 
con mejoría en la sensibilidad a la insulina, por lo que 
Figura 34-2. Tinción de hematoxilina-eosina que muestra la infiltra-
ción grasa en el parénquima hepático en una paciente con hígado 
graso (aumento 10X) (cortesía del Dr. Federico Roesch Dietlen).
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Hígado graso no alcohólico 375
son modalidades de tratamiento lógicas para NAFLD en 
pacientes con sobrepeso u obesidad. Se recomienda que 
la reducción de peso se consiga por restricción calórica, 
ejercicio físico o mejor aún, la combinación de ambos, 
aunque también puede ser útil la cirugía bariátrica en 
pacientes que sean candidatos a este tipo de interven-
ción. Debe destacarse, sin embargo, que la rápida pérdida 
de peso inducida por dietas muy bajas en calorías se re-
laciona con aumento de la inflamación periportal y debe, 
por tanto, evitarse. Las guías de la Asociación Americana 
para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, reco-
mienda una pérdida de peso de por lo menos 3 a 5% para 
mejorar la esteatosis y las variables cardiometabólicas, y 
una pérdida de hasta 10% del peso puede requerirse para 
mejorar la necrosis e inflamación. 
Al menos tres estudios han documentado mejoría 
histológica de la esteatosis y la inflamación en pacientes 
con NAFLD sometidos a pérdida de peso, incluyendo 
un estudio en niños. Además se ha reportado un estu-
dio controlado de intervención, con cambio del estilo de 
vida en NASH: dieta, ejercicio y cambios conductuales 
comparado con un grupo control, con una meta de 7 a 
10% de reducción de peso. El desenlace principal fue la 
mejoría histológica en el puntaje de actividad de NAFLD 
después de 48 semanas. El grupo de intervención (n = 
21), tuvo un promedio de pérdida de peso de 9.3% y el 
grupo control (n = 10) 0.2%. Al final el puntaje de activi-
dad de NAFLD fue más bajo en el grupo de intervención 
y aquellos pacientes que perdieron más de 7% de su peso 
corporal tuvieron mejorías significativas en la esteatosis 
(p < 0.001), en la inflamación lobular (p = 0.03) y en el 
puntaje de actividad de NAFLD (p < 0.001), aunque no 
hubo diferencias en fibrosis. Otros estudios han demos-
trado reducción de la esteatosis por resonancia magnéti-
ca con la reducción de peso. 
Por lo comentado y debido a que la pérdida de peso 
supervisada por un nutriólogo o un médico entrenado 
es segura, no es cara y tiene múltiples beneficios para la 
salud, debe permanecer como la primera línea de trata-
miento en pacientes con NAFLD que tienen sobrepeso u 
obesidad. La dieta recomendada debe ser con restricción 
calórica para promover pérdida de peso gradual, rica en 
fibra, con un contenido de carbohidratos equivalente al 
40 a 50% del total de calorías (principalmente granos 
enteros, legumbres, frutas y vegetales con un bajo índice 
glucémico) y con un contenido de grasas saturadas entre 
7 y 10% del total de calorías. 
Los pacientes con NAFLD y peso normal también 
tienen resistencia a la insulina, por lo que pueden bene-
ficiarse de una dieta isocalórica acompañada de ejerci-
cio, el cual se sabe aumenta la sensibilidad a la insulina 
y se ha demostrado que puede disminuir los valores de 
aminotransferasas y el contenido hepático de triglicéri-dos medido por resonancia magnética nuclear, incluso en 
ausencia de pérdida de peso. 
SENSIBILIZADORES A LA ACCIÓN 
DE LA INSULINA 
Metformina. Un metaanálisis publicado en 2010 con-
cluyó que 6 a 12 meses de tratamiento con metformina 
mas cambios en el estilo de vida no mejoraron en mayor 
grado los valores de aminotransferasas ni la histología he-
pática en comparación con cambios en el estilo de vida 
solos. También se ha reportado un estudio en niños con 
NAFLD confirmado por biopsia hepática, en el que tam-
poco se encontró un efecto favorable del medicamento 
en la reducción de ALT ni en la histología hepática des-
pués de 96 semanas de tratamiento con 1 000 mg de 
metformina al día. Por eso, no se recomienda como tra-
tamiento para la enfermedad hepática en pacientes con 
NASH, pero puede y debe utilizarse si está indicada para 
el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Tiazolidinedionas (TZD). En algunos estudios bien 
diseñados se ha reportado que la pioglitazona adminis-
trada a dosis de 30 a 45 mg al día, mejora los valores de 
ALT, AST, esteatosis e inflamación hepática en compa-
ración con la cifra basal. La prueba más grande hasta el 
momento, diseñada para investigar el papel de las tiazo-
lidinedionas en el tratamiento de NASH confirmado por 
biopsia, ha sido el estudio PIVENS (pioglitazona, vita-
mina E o placebo para esteatohepatitis no alcohólica). 
Incluyó 247 pacientes no diabéticos elegidos en forma 
aleatoria para recibir 30 mg al día de pioglitazona, 800 
mg al día de vitamina E o placebo, durante 96 semanas. 
El principal desenlace a evaluar fue la mejoría histológi-
ca de NASH. El tratamiento con pioglitazona se asoció 
a disminución de la esteatosis, inflamación y degenera-
ción globoide de los hepatocitos, así como mejoría de las 
concetraciones de enzimas hepáticas y disminución de la 
resistencia a la insulina. Sin embargo, no hubo mejoría 
en los puntajes de fibrosis y hubo aumento de peso. Otro 
ensayo clínico controlado con pioglitazona se realizó en 
pacientes con NASH e intolerancia a la glucosa o diabe-
tes tipo 2. Hubo también aumento significativo de peso, 
mejoría en los valores de aminotransferasas, esteatosis e 
Figura 34-3. Infiltración grasa en el hígado (aumento 40X) (cortesía 
del Dr. Federico Roesch Dietlen).
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376  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 34)
inflamación. Un problema con este tratamiento es que el 
retiro de la tiazolidinedionas causa recurrencia inmedia-
ta de NASH, por lo que debe demostrarse la seguridad 
del tratamiento con pioglitazona a largo plazo en estos 
pacientes, sobre todo, tomando en cuenta el antecedente 
de complicaciones con su uso crónico en personas con 
diabetes tipo 2 (edema, insuficiencia cardiaca congesti-
va, osteoporosis, aumento de peso). La Asociación Ame-
ricana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas 
(AASLD) recomienda este medicamento (TZD) como 
primera línea de tratamiento farmacológico en pacientes 
con NAFLD y diabetes tipo 2, sin embargo, su papel en 
el tratamiento de pacientes que no tienen diabetes no ha 
sido claramente establecido. 
ANTIOXIDANTES
Los estudios en los que se ha utilizado vitamina E sola 
en pacientes con NAFLD han dado resultados discordan-
tes, parece disminuir los valores de aminotransferasas y 
mejorar la esteatosis e inflamación, pero su papel en la 
mejoría de la fibrosis es incierto. En un estudio japonés 
retrospectivo se usaron 300 mg/día de vitamina E por 
más de dos años en 17 pacientes con NASH probado 
por biopsia, se encontró disminución de la fibrosis hepá-
tica en siete pacientes, empeoramiento en cinco y otros 
cinco permanecieron sin cambios.
La vitamina E la recomienda la AASLD como pri-
mera línea de tratamiento farmacológico en pacientes no 
diabéticos con NASH confirmada por biopsia. Esta re-
comendación surge a partir de los resultados del estudio 
PIVENS, en el que los pacientes que recibieron 800 mg 
de vitamina E al día, mostraron reducción de la esteato-
sis, de la inflamación hepatocelular y de las pruebas de 
función hepática. 
AGENTES HEPATOPROTECTORES 
Una variedad de estos agentes utilizados en otras en-
fermedades hepáticas se han evaluado en pacientes con 
NAFLD. En una revisión sistemática se encontró que la 
pentoxifilina disminuye las concentraciones de transami-
nasas y puede ocasionar mejoría en la histología hepática, 
disminuyendo los índices de esteatosis, inflamación y ne-
crosis. En un ensayo clínico controlado de 55 adultos que 
padecían NASH confirmado por biopsia, 26 recibieron 
400 mg 3 veces al día de pentoxifilina durante un año y 
29 recibieron placebo. Los pacientes que recibieron pen-
toxifilina mostraron mejoría significativa de esteatosis e 
inflamación lobular. Desafortunadamente los estudios 
son pequeños y no se ha identificado el mecanismo por 
el cual pueden conseguirse efectos benéficos. 
La betaína es un donador de metilos que protege 
contra la acumulación de lípidos en el hígado; en algu-
nos estudios pequeños se ha encontrado disminución de 
los valores de aminotransferasas y mejoría de esteatosis e 
inflamación con este agente. Varios estudios clínicos alea-
torios han encontrado que la silimarina puede ser útil 
para disminuir los valores de aminotransferasas y redu-
cir el grado de esteatosis, además es bien tolerado; sin 
embargo, los problemas asociados a la estandarización, la 
formulación y la dosis no se han resuelto aún, por lo que 
estos aspectos deben ser estudiados. 
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) disminuye la se-
creción de colesterol en la bilis, tiene propiedades an-
tiinflamatorias, inmunomoduladoras y antiapoptóticas. 
Después de los resultados promisorios de varios estudios 
piloto de UDCA en el tratamiento de NAFLD, dos estu-
dios aleatorios controlados con placebo no encontraron 
beneficio en la bioquímica hepática ni en la histología 
en los pacientes tratados. Estudios subsecuentes han in-
formado beneficios metabólicos, en la bioquímica y en 
la histología hepática con el tratamiento combinado 
UDCA más vitamina E. Hasta el momento no hay datos 
suficientes para apoyar o refutar el uso de UDCA en pa-
cientes con NAFLD/NASH y las guías de tratamiento no 
lo recomiendan. 
ANTAGONISTAS 
DE LA ANGIOTENSINA
La angiotensina II genera resistencia a la insulina y fi-
brosis hepática en modelos animales. La supresión del 
sistema renina-angiotensina-aldosterona mejora la seña-
lización intracelular de la insulina a través de los PPAR-g 
y previene la inflamación hepática y la fibrogénesis. En 
un estudio piloto que incluyó siete sujetos con NASH, 
el losartán, un antagonista del receptor de angiotensina 
II (ARA II), a dosis de 50 mg/día disminuyó las amino-
transferasas, los marcadores séricos de fibrosis y las con-
centraciones de TGF-B1, una citocina profibrótica. Se ha 
reportado mejoría histológica en pacientes tratados con 
losartán durante 48 semanas. Otros ARA II también han 
demostrado efectos benéficos en ensayos pequeños. Aún 
no se cuenta con estudios que puedan avalar el uso de 
esta familia de fármacos en el tratamiento de NAFLD, 
pero parece conveniente tratar con este tipo de medica-
mentos a los pacientes en los que coexisten hipertensión 
e hígado graso, asociación frecuente en el escenario clí-
nico.
HIPOLIPEMIANTES
La asociación de hipertrigliceridemia y HDL bajo con 
resistencia a la insulina es una situación común en pa-
cientes con NAFLD, por eso, varios investigadores han 
utilizado hipolipemiantes para tratar a estos pacientes. 
Algunos estudios han mostrado mejoría de las enzimas 
hepáticas, normalización de los valores de lípidos y dis-
minución de la inflamación hepática pero sin efecto en 
la fibrosis con atorvastatina 10 a 80 mg/día durante 6 a 
12 meses. 
En un estudio en Grecia de 186 pacientes no diabé-
ticos con síndrome metabólico y NAFLD, se reportó que 
la combinaciónterapéutica atorvastatina más fenofibra-
to, en conjunto con el tratamiento de otros componentes 
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Hígado graso no alcohólico 377
del síndrome metabólico como la hipertensión y la alte-
ración de la glucosa de ayuno, dirigió a la resolución de 
la evidencia bioquímica y ultrasonográfica de NAFLD. 
En estudios de seguimiento de pacientes que toman es-
tatinas se ha observado una reducción significativa en 
la esteatosis hepática. Algunos estudios observacionales 
han reportado una reducción del riesgo de carcinoma he-
patocelular en pacientes con cirrosis de cualquier causa 
(NAFLD, hepatitis B o C) tratados con estatinas, lo que 
debe ser demostrado en estudios apropiados con segui-
miento a largo plazo. 
Una situación que puede preocupar al clínico es la 
hepatotoxicidad potencial que pueden tener los fárma-
cos para el tratamiento de la dislipidemia, en especial 
en pacientes con enfermedad hepática subyacente. La 
evidencia disponible sugiere que el tratamiento hipoli-
pemiante es seguro en pacientes con NAFLD/NASH, 
por lo que los pacientes con dislipidemia se deben tra-
tar. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos controla-
dos de suficiente duración y con un adecuado tamaño y 
desenlaces histológicos bien definidos, para establecer el 
lugar del tratamiento hipolipemiante en pacientes con 
NAFLD/NASH con y sin dislipidemia, ya que no hay 
evidencia suficiente para recomendar el tratamiento del 
hígado graso per se con hipolipemiantes.
Es importante recordar que el paciente con NAFLD 
tiene uno o varios componentes del síndrome metabó-
lico (diabetes o intolerancia a carbohidratos, obesidad 
visceral, dislipidemia o hipertensión), estas condiciones 
se deben identificar y tratar de manera apropiada para 
intentar disminuir el elevado riesgo cardiovascular.
Con el avance en el conocimiento de la fisiopatolo-
gía del hígado graso y en particular de los factores que 
determinan su progresión, están en estudio y surgiendo 
nuevas e interesantes opciones para el tratamiento de 
esta enfermedad; por ejemplo, probióticos, prebióticos y 
antibióticos, análogos de GLP-1, anticuerpos monoclona-
les anti TNFa, inhibidores de caspasas, agonistas PPAR-
a/δ, agonistas del receptor farnesoide X, entre otros; el 
tiempo dirá si alguna de estas opciones en estudio llega 
a establecerse como un tratamiento eficaz para NAFLD. 
Es necesario destacar que en la actualidad ninguna 
de las alternativas farmacológicas descritas cuenta con 
evidencia suficiente para poder recomendar ampliamen-
te su uso para NAFLD, por lo que el tratamiento de pri-
mera línea sigue siendo la reducción gradual de peso con 
dieta y ejercicio en todos los casos. Los pacientes 
con NASH se deben valorar por un especialista, ideal-
mente en centros de investigación, donde por su alto 
riesgo de progresión de la fibrosis se les proponga alguno 
de los tratamientos que parecen tener mejor evidencia, 
brindando un seguimiento protocolizado, lo que permi-
tirá aumentar la experiencia con los fármacos en estudio 
y analizar los resultados.
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