Consejo genético y evaluación del riesgo

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503
C a p í t u l o
Consejo genético y evaluación 
del riesgo
La genética clínica tiene como objetivo el diagnóstico y el 
tratamiento de los aspectos médicos, sociales y psicológicos 
de las enfermedades hereditarias. De la misma manera que 
en el resto de las áreas de la medicina, en las enfermedades 
hereditarias es esencial el establecimiento de un diagnóstico 
correcto y la aplicación del tratamiento apropiado, en el que 
se incluye la ayuda a los pacientes y sus familias para que 
comprendan la naturaleza y las consecuencias de la enferme-
dad. Sin embargo, cuando se sospecha que una enfermedad 
es hereditaria, se añade una dimensión nueva: la necesidad de 
informar al resto de los familiares sobre el riesgo que presen-
tan y sobre los medios a su disposición para modifi car este 
riesgo. De la misma manera que la característica específi ca de 
la enfermedad genética es su tendencia a recurrir en las fami-
lias, la característica específi ca del consejo genético es su con-
sideración no solamente del paciente original sino también de 
los miembros de su familia, tanto actual como futura.
El consejo genético no se limita al ofrecimiento de informa-
ción y al cálculo del riesgo del padecimiento de la enfermedad; 
es más bien un proceso de exploración y comunicación. Uno de 
sus aspectos fundamentales es la capacidad de defi nir y abordar 
las complejas cuestiones psicosociales relacionadas con la pre-
sencia de un trastorno genético en una familia. Los especialistas 
en genética y en consejo genético pueden determinar las medidas 
necesarias de prevención y tratamiento, pueden constituir medio 
para la remisión de los pacientes a los subespecialistas y pueden 
ofrecer una orientación psicológica para ayudar a las distintas 
personas implicadas a adaptarse y a asumir el impacto y las im-
plicaciones de la presencia de una enfermedad en la familia. El 
consejo genético se puede aplicar con mayor efectividad a lo lar-
go del tiempo, a través de contactos periódicos con la familia en 
función de la aparición de aspectos médicos y sociales relevantes 
para todas las personas implicadas (v. recuadro, pág. 509).
PROCESO DEL CONSEJO GENÉTICO
Indicaciones habituales para el consejo genético
La tabla 19-1 recoge algunas de las situaciones más frecuentes 
que hacen que las personas soliciten consejo genético. A me-
nudo, estas personas (los consultantes) son los padres de un 
niño que presenta un trastorno genético potencial o demos-
trado, aunque el consultante también puede ser un adulto que 
sufre una enfermedad hereditaria o algún familiar del mismo. 
Adicionalmente, el consejo genético forma una parte integral 
de la evaluación prenatal (v. cap. 15) y de los programas de 
evaluación y cribado genéticos (se exponen en el cap. 17).
Los estándares establecidos de la asistencia médica re-
quieren que los profesionales que realizan servicios de tipo 
genético obtengan la historia correspondiente a la informa-
ción familiar y étnica, aconsejen a los pacientes en relación 
con los riesgos genéticos que presentan ellos mismos y sus 
familiares, ofrezcan la posibilidad de realización de pruebas 
genéticas o de diagnóstico prenatal en las situaciones en las 
que esté indicado, y expongan las diferentes opciones tera-
péuticas y de control para reducir el riesgo de la enferme-
dad. Aunque el proceso de gestión del consejo genético debe 
ser individualizado respecto a las necesidades y la situación 
de cada paciente, es posible resumir una estrategia genérica 
(tabla 19-2). En general, a los pacientes no se les indican las 
decisiones que deben tomar respecto a las diferentes opciones 
diagnósticas y terapéuticas, sino que, en vez de ello, se les 
ofrecen la información y el apoyo necesario para que tomen 
una decisión que sea la más apropiada para ellos mismos, 
para los consultantes y para sus familias. Esta estrategia, de-
nominada orientación no dirigida, tiene sus orígenes en el 
consejo prenatal y está fuertemente fundamentada en el prin-
cipio básico del respeto al derecho de cada pareja para tomar 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA504
libremente las decisiones que considere necesarias respecto a 
su reproducción.
Control del riesgo de recurrencia en las familias
Muchas familias solicitan consejo genético para evaluar el 
riesgo de aparición de una enfermedad hereditaria en sus hi-
jos y también para conocer las opciones existentes que permi-
tan disminuir el riesgo de recurrencia del trastorno genético 
en cuestión. Aunque el diagnóstico prenatal se ofrece con fre-
cuencia a las familias, no es de ninguna manera una solución 
universal al riesgo de aparición de problemas genéticos en la 
descendencia. Hay muchos trastornos en los que no es posible 
el diagnóstico prenatal y también hay muchos progenitores 
que consideran que esta opción no es aceptable ni siquiera en 
los casos en los que es factible. A continuación se exponen 
otras posibilidades para el control de la recurrencia.
• Pruebas genéticas de laboratorio (cariotipado, análisis bio-
químico y análisis del DNA), que en ocasiones pueden 
tranquilizar a las parejas con antecedentes familiares de 
alguna enfermedad genética, en el sentido de que no tienen 
riesgo de tener hijos con dicha enfermedad genética. En 
otros casos, estas pruebas indican que la pareja presenta 
realmente un incremento del riesgo. El consejo genético es 
recomendable antes y después de este tipo de evaluación, 
con objeto de ayudar a los consultantes a tomar una deci-
sión informada respecto a la realización de las pruebas, y 
también para que comprendan y utilicen adecuadamente 
la información ofrecida por dichas pruebas.
• Si los componentes de la pareja no quieren tener más hijos 
o no quieren tener ningún hijo, la mejor posibilidad puede 
ser la anticoncepción o la esterilización, por lo que nece-
sitan información respecto a los procedimientos posibles 
o a las consultas adecuadas a los especialistas.
• En lo que se refi ere a los progenitores que quieren tener 
uno o más hijos, una posibilidad es la adopción.
• La inseminación artifi cial puede ser apropiada si el padre 
es portador de un gen correspondiente a un trastorno 
autosómico dominante o ligado al cromosoma X, o bien 
sufre un trastorno cromosómico hereditario; sin embargo, 
claramente no está indicada si es la madre la que presenta 
este problema. La inseminación artifi cial también es útil 
en los casos en los dos progenitores son portadores de un 
trastorno autosómico recesivo. La fertilización in vitro con 
un óvulo de donante puede ser apropiada si la madre sufre 
un defecto autosómico dominante o es portadora de una 
enfermedad ligada al cromosoma X. En cualquier caso, en 
los donantes de espermatozoides o de óvulos el consejo 
genético y la realización de las pruebas genéticas apropia-
das deben formar parte del proceso asistencial.
• Con referencia a ciertos trastornos, el análisis del DNA de 
los embriones durante la fase de implantación se puede 
llevar a cabo mediante la reacción en cadena de la polime-
rasa aplicada sobre una única célula obtenida de un 
embrión de fase temprana generado mediante fertilización 
in vitro (v. caps. 4 y 15). Para algunos progenitores, la 
decisión de no llevar a cabo la implantación de un embrión 
en el que se detectan alteraciones es mucho más aceptable 
que el aborto en una fase posterior.
Si los padres deciden interrumpir un embarazo, el ofreci-
miento de información relevante y de apoyo es una parte apro-
piada del consejo genético. A menudo, durante los meses siguien-
tes a la interrupción de un embarazo se realiza un seguimiento 
periódico mediante visitas adicionales o llamadas telefónicas.
Aspectos psicológicos
Los pacientes y los familiares que se enfrentan al riesgo de 
un trastorno genético o que tienen que superar la enferme-
dad en sí misma muestran grados variables deestrés emocio-
nal y social. Aunque esto también ocurre en lo relativo a las 
enfermedades no genéticas, la preocupación suscitada por el 
conocimiento de la posible recurrencia de la enfermedad, los 
Tabla 19-2
Etapas en el consejo genético
• Obtención de la información • Orientación
 Antecedentes familiares Naturaleza y consecuencias 
 (cuestionario) de la enfermedad
 Antecedentes médicos • Riesgo de recurrencia
 Pruebas o evaluaciones Existencia de pruebas 
 adicionales adicionales o futuras
• Evaluación • Toma de decisiones
 Exploración física Remisión a otros especialistas,
 Pruebas analíticas y centros sanitarios
 radiológicas o grupos de apoyo
 Validación o 
 establecimiento del • Evaluación clínica continuada, 
 diagnóstico, especialmente si no se ha
 si fuera posible establecido un diagnóstico 
 • Apoyo psicosocial
Tabla 19-1
Indicaciones frecuentes para el consejo genético
• Un hijo previo con malformaciones congénitas múltiples, 
retraso mental o una malformación congénita aislada, tal 
como el defecto del tubo neural o el labio y paladar hendido
• Antecedentes familiares de un trastorno hereditario, tal 
como la fi brosis quística, el síndrome del cromosoma X 
frágil o la diabetes
• Diagnóstico prenatal por edad materna avanzada o por 
alguna otra indicación
• Consanguinidad
• Exposición a un teratógeno, tal como los productos químicos 
en el ámbito laboral, los medicamentos o el alcohol
• Abortos repetidos o infertilidad
• Diagnóstico reciente de alguna malformación o alteración de 
tipo genético
• Antes de la realización de la evaluación genética y después 
de recibir los resultados de la misma, especialmente en la 
valoración de la susceptibilidad frente a los trastornos de 
inicio en etapas tardías de la vida, tal como el cáncer o las 
enfermedades neurológicas
• Para el seguimiento de un resultado positivo en la prueba 
realizada a un recién nacido, tal como el correspondiente a la 
fenilcetonuria; de un resultado positivo en la prueba de detección 
de heterocigotos, tal como la enfermedad de Tay-Sachs, o de un 
resultado positivo en el estudio de detección del suero materno 
durante los trimestres primero o segundo de la gestación, o en la 
detección de una alteración en la ecografía fetal
 
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 505
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sentimientos de culpa o censura percibidos por algunas per-
sonas, y la necesidad de toma de decisiones en el ámbito de la 
reproducción pueden ser causa de difi cultades importantes. 
Muchas personas poseen la fuerza necesaria para solucionar 
por sí mismas estos problemas; estas personas prefi eren re-
cibir incluso malas noticias a no recibir ningún tipo de in-
formación, y son capaces de tomar sus propias decisiones en 
función de la información más completa y precisa que pueden 
conseguir. Sin embargo, otras personas necesitan un apoyo 
mucho más sólido y pueden requerir la aplicación de psicote-
rapia. Los aspectos psicológicos del consejo genético quedan 
fuera del alcance de este libro, pero en la lista de Bibliografía 
general que aparece al fi nal de este capítulo se recogen varios 
libros que constituyen una introducción a este importante 
campo asistencial.
Especialistas en consejo genético
En épocas anteriores, el consejo genético lo llevaba a cabo 
generalmente un médico como parte integral de la asistencia 
clínica del paciente y de su familia; incluso hoy en día, el con-
sejo genético sigue constituyendo un componente importante 
de la práctica de la genética médica. A medida que se han 
ampliado los conocimientos de la genética y se han incremen-
tado el alcance y la sofi sticación de los métodos de labora-
torio, también se ha producido un aumento en la demanda 
de información y orientación para ayudar a los pacientes y a 
sus familias a afrontar las numerosas y complejas cuestiones 
planteadas por la enfermedad genética. La genética clínica 
es una actividad que requiere una gran dedicación de tiem-
po, en comparación con otras áreas clínicas, debido a que 
exige una preparación y un seguimiento exhaustivos además 
del contacto físico directo con los pacientes. Cada vez es más 
habitual que los servicios de consejo genético los ofrezcan 
especialistas en orientación genética o consejeros genéticos, 
que son profesionales especialmente formados en genética y 
asesoramiento genético, así como profesionales de enfermería 
especializados en genética, que actúan como miembros del 
equipo asistencial junto con los médicos. En Estados Unidos 
y Canadá, la orientación genética es una profesión sanitaria 
autónoma que tiene su propio órgano colegiado (el American 
Board of Genetic Counselors y el Canadian Board of Genetic 
Counselors, respectivamente) para la acreditación de progra-
mas formativos y para la certifi cación de los profesionales. 
Los enfermeros especializados en genética reciben la acredi-
tación a través de un órgano colegial distinto.
Los especialistas en orientación genética y los profesio-
nales de enfermería especializados en genética desempeñan 
un papel clave en el contexto de la genética clínica a través 
de su participación en numerosos aspectos de la investiga-
ción y el tratamiento de los problemas genéticos. A menudo, 
el especialista en orientación genética es el primer punto de 
contacto de un paciente con los servicios de genética clínica, 
de manera que ofrece una orientación genética directa a los 
consultantes, ayuda a los pacientes y sus familias a resolver 
los numerosos problemas psicológicos y sociales que se plan-
tean durante el proceso de orientación genética, y mantiene 
un papel de apoyo y de fuente de información tras la fi nali-
zación de la investigación clínica y de la orientación genética 
formal. Estos especialistas en orientación genética también 
participan activamente en el campo de la evaluación genética; 
ofrecen servicios de enlace entre los médicos que atienden a 
los pacientes, los laboratorios diagnósticos y las familias en sí 
mismas. Su experiencia específi ca tiene un enorme valor para 
los laboratorios clínicos debido a que la explicación e inter-
pretación de las pruebas genéticas tanto a los pacientes como 
a los médicos que les atienden requieren un conocimiento so-
fi sticado de genética y genómica, así como una habilidad ade-
cuada de comunicación.
La remisión de la familia y del paciente a los grupos de 
apoyo se lleva a cabo con frecuencia a través de los asesores 
genéticos, en el caso de los pacientes y familiares con un tras-
torno genético o una malformación congénita. Estas organi-
zaciones, que pueden estar centradas en una sola enfermedad 
o en un grupo de varias enfermedades, desempeñan una labor 
de gran utilidad para ayudar a las personas implicadas a com-
partir su experiencia con otras personas que se enfrentan al 
mismo problema, a aprender la manera de solucionar los pro-
blemas cotidianos causados por la enfermedad, a comprender 
los nuevos avances en los tratamientos y la prevención, y a 
fomentar la investigación acerca de la enfermedad. Muchos 
grupos de apoyo poseen sitios en Internet y espacios electró-
nicos de espacios de chat a través de los cuales los pacientes y 
sus familias ofrecen y reciben información y consejos, hacen 
preguntas y responden a las mismas, y obtienen un apoyo 
emocional que necesitan de manera importante. Hay orga-
nizaciones de autoayuda específi cas para enfermedades con-
cretas que llevan a cabo sus actividades en muchos países de 
todo el mundo. En Estados Unidos, la Genetic Alliance (una 
gran asociación de numerosos grupos de defensa de los pa-
cientes y de apoyo a las familias) coordina las actividades de 
muchos grupos individuales.
● ■ ● Consejo genético y evaluación del riesgo
El objetivo del consejo genético es el de proporcionar 
información y apoyo a las familias en las que alguno desus miembros presenta malformaciones congénitas o 
defectos genéticos, o en las que existe riesgo de ello. El 
consejo genético ayuda a las familias y a los individuos:
• a comprender los aspectos médicos, incluyendo el diag-
nóstico, la probable evolución de la enfermedad y las 
opciones terapéuticas existentes;
• a comprender la forma con la que la herencia con-
tribuye a la enfermedad, y el riesgo de recurrencia en 
ellos mismos o en otros familiares;
• a comprender las opciones para reducir el riesgo de 
recurrencia;
• a identifi car los valores, creencias, objetivos y relacio-
nes infl uidos por la presencia de una enfermedad here-
ditaria o por el riesgo de aparición de la misma;
• a seleccionar las medidas a adoptar más apropiadas a 
la vista de su riesgo, sus objetivos familiares y sus con-
vicciones éticas y religiosas, y
• a aceptar de la mejor manera posible la enfermedad, el 
riesgo de recurrencia de la enfermedad o ambos, a través 
de una orientación de apoyo a las familias y de la remi-
sión a los especialistas, los servicios sociales y los grupos 
de apoyo a familias y pacientes apropiados.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA506
 DETERMINACIÓN DE LOS RIESGOS 
DE RECURRENCIA
La estimación de los riesgos de recurrencia es un elemento 
clave en el consejo genético. Idealmente, está fundamentada 
en el conocimiento de la naturaleza genética del trastorno en 
cuestión, así como en el árbol genealógico de la familia con-
creta que realiza la consulta. Generalmente, el familiar en el 
que es necesaria la determinación del riesgo de un trastorno 
genético es pariente de un probando, tal como el hermano de 
un niño afectado o el hijo real o futuro de un adulto afectado. 
Fundamentalmente en lo que se refi ere a algunos rasgos au-
tosómico dominantes y ligados al cromosoma X, en algunas 
familias también puede ser necesaria la estimación del riesgo 
que presentan los familiares más remotos.
Cuando se sabe que un trastorno tiene una herencia mo-
nogénica, el riesgo de recurrencias en familiares concretos se 
puede determinar habitualmente a través de los principios 
mendelianos básicos (fi g. 19-1; v. también cap. 7). Por otra 
parte, los cálculos del riesgo pueden ser más complicados 
en los casos de penetrancia reducida o de variabilidad en la 
expresión, así como en las situaciones en las que la enferme-
dad es con frecuencia el resultado de una mutación nueva, tal 
como ocurre con numerosos trastornos ligados al cromosoma 
X y autosómico dominantes. Las pruebas de laboratorio que 
ofrecen resultados equívocos también constituyen una com-
plicación adicional. En estas circunstancias, las estimaciones 
mendelianas del riesgo se pueden modifi car en ocasiones 
mediante la aplicación del método de la probabilidad condi-
cionada al árbol genealógico (v. más adelante), que tiene en 
cuenta información relativa a la familia que puede incremen-
tar o disminuir el riesgo mendeliano subyacente.
A diferencia de lo que ocurre con los trastornos mo-
nogénicos, los mecanismos subyacentes de la herencia en la 
mayor parte de los trastornos cromosómicos y de los rasgos 
complejos son desconocidos, y las estimaciones del riesgo de 
recurrencia están fundamentadas en la experiencia previa 
(fi g. 19-2). Esta aproximación a la valoración del riesgo es 
útil cuando hay datos adecuados acerca de la frecuencia de la 
recurrencia de la enfermedad en las familias y siempre que el 
fenotipo no sea heterogéneo. No obstante, cuando un feno-
tipo concreto presenta un riesgo indeterminado o puede ser 
debido a diversas causas con frecuencias diferentes y con ries-
gos muy variables, la estimación del riesgo de recurrencia es, 
como mínimo, peligrosa. En un apartado posterior se expone 
la estimación del riesgo de recurrencia en algunas situaciones 
clínicas típicas, tanto sencillas como complejas.
Estimación del riesgo cuando se conocen 
plenamente los fenotipos a través de las leyes 
de Mendel
Las estimaciones más sencillas del riesgo se aplican a las fa-
milias en las que se conocen o se pueden inferir los fenotipos 
relevantes de todos los familiares. Por ejemplo, si sabemos que 
los dos miembros de una pareja son portadores heterocigotos 
de un trastorno autosómico recesivo, y uno de ellos está inte-
resado en el conocimiento de las posibilidades que tiene esta 
pareja de tener otro hijo afectado, el riesgo (la probabilidad) es 
del 25% en cada embarazo respecto a que el niño herede dos 
alelos mutantes y, en consecuencia, la enfermedad (Fig 19-3A). 
Incluso si la pareja tuviera seis hijos no afectados tras un hijo 
afectado (fi g. 19-3B), el riesgo en los embarazos octavo, nove-
no y décimo todavía seguiría siendo del 25% en cada uno de 
ellos (asumiendo que no hay ningún error en la atribución de 
la paternidad respecto al primer hijo afectado).
Estimación del riesgo mediante el método 
de la probabilidad condicionada en los casos 
en los que son posibles genotipos alternativos
A diferencia del caso sencillo que se acaba de describir, hay 
situaciones en las que no se conocen de manera defi nitiva 
los genotipos de los individuos relevantes de la familia; el 
riesgo de recidiva va a ser muy distinto en función de si el 
consultante es o no portador de un alelo anómalo de un gen 
causante de la enfermedad. Por ejemplo, la posibilidad de que 
pueda tener un hijo afectado una mujer que sabe desde su 
primer matrimonio que es portadora de la fi brosis quística 
(CF, cystic fi brosis) depende de la posibilidad de que su se-
gundo marido también sea portador (fi g. 19-3C). El riesgo de 
que un progenitor sea portador depende de su contexto racial 
(v. cap. 9). En lo que se refi ere a la población de raza blanca, 
esta probabilidad es de 1/22. Por tanto, la probabilidad de 
que un portador conocido y su pareja no consanguínea ten-
1/2 1/2
1/2 1 1 1/2
1/4
1/2 1/2
Figura 19-1. ■ Árbol genealógico de una familia con un 
trastorno autosómico recesivo. La probabilidad del estado de por-
tador aparece bajo el símbolo de cada individuo de dicho árbol.
?
Figura 19-2 ■ Estimaciones empíricas del riesgo en el 
consejo genético. Una familia que carece de antecedentes 
familiares tiene un hijo afectado por una enfermedad que 
sabemos es multifactorial o cromosómica. ¿Cuál es el riesgo 
de recurrencia? Si el niño está afectado por espina bífi da, el 
riesgo empírico de que tenga un hermano con este mismo 
problema es de aproximadamente del 4% (v. cap. 8). Si el niño 
sufre un síndrome de Down, el riesgo empírico de recurrencia 
sería de aproximadamente el 1% si el cariotipo es una trisomía 
21, pero podría ser sustancialmente mayor si alguno de los 
progenitores es portador de una translocación robertsoniana 
con afectación del cromosoma 21 (v. cap. 6).
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 507
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gan un primer hijo afectado es el producto de estas probabili-
dades, es decir, 1/22 x 1/4 = 1/88 (aproximadamente, 1,1%).
Por supuesto, si el marido era realmente portador, la posi-
bilidad de que el hijo de dos portadores sea homocigoto o he-
terocigoto compuesto respecto a los alelos mutantes de la CF 
es de 1/4. Si el marido no era portador, entonces las posibili-
dades de que esta pareja tenga un hijo afectado son nulas. No 
obstante, supongamos que no es posible la evaluación directa 
del estado de portador del marido. La estimación del riesgo de 
portador de 1/22 es la mejor que podemos efectuar respecto a 
los individuos de su grupo étnico siempre que no existan ante-
cedentes familiares de CF; sin embargo, de hecho, una perso-
na es o no es portadora. El problema es que no lo sabemos. En 
esta situación, cuantas más oportunidades tenga el hombre de 
la fi gura 19-3C (que puede ser o no portador del gen mutante) 
de transmitir el gen mutante y no se produzca la transmisión, 
menos probable es que sea realmente un portador. Por tanto,si la pareja que solicita el consejo genético tiene ya seis hijos y 
ninguno de ellos presenta afectación por la enfermedad (fi gu-
ra 19-3D), intuitivamente podría parecer razonable que las 
posibilidades de que el marido fuera portador tendrían que ser 
inferiores al riesgo de 1/22 que se le ha asignado al progenitor 
masculino de la fi gura 19-3C que no tiene hijos, en función de 
la frecuencia del estado de portador en la población a la que 
pertenece. En esta situación, se aplica el método de la probabi-
lidad condicionada (también denominado análisis bayesiano, 
fundamentado en el teorema de la probabilidad de Bayes, de 
1763), un método que utiliza la información fenotípica de un 
árbol genealógico para determinar la probabilidad relativa de 
dos o más posibilidades genotípicas alternativas y para condi-
cionar el riesgo en función de dicha información. En la fi gura 
19-3D, la probabilidad de que el segundo marido sea portador 
es realmente de 1/119, y la probabilidad de que esta pareja ten-
ga un hijo con CF es de 1/476, no de 1/88 tal como se calcula 
en el esquema C. En el apartado siguiente se ofrecen algunos 
ejemplos del uso del análisis bayesiano para la valoración del 
riesgo en los árboles genealógicos.
Probabilidad condicionada
Para ilustrar el valor del análisis bayesiano, vamos a conside-
rar los árboles genealógicos de la fi gura 19-4. En la familia 
A, la madre II-1 es portadora obligada de la hemofi lia A (un 
trastorno hemorrágico ligado al cromosoma X) debido a que 
su padre estaba afectado. Su riesgo de transmitir el alelo del 
factor VIII (F8) mutante responsable de la hemofi lia A es de 
1/2 y el hecho de que esta mujer ya haya tenido cuatro hijos 
de sexo masculino no afectados no disminuye este riesgo. Por 
tanto, el riesgo de que la consultante (III-5) sea portadora de 
un alelo F8 mutante es de 1/2, debido a que es hija de una 
portadora conocida.
Sin embargo, en la familia B, la madre de la consultante 
(II-2) puede ser o no portadora, según si recibió el alelo F8 
mutante por parte de su madre (I-1). Si III-5 fuera la única hija 
de su madre, el riesgo de que III-5 fuera portadora sería de 1/2 
(el riesgo de que la madre sea portadora) × 1/2 (el riesgo de que 
1/88
1 2 1 2
C
1/476
D
6
1/4
A
1/4
B
6
Figura 19-3 ■ Varios árboles genealógicos en los que se 
muestra la herencia autosómica recesiva con diferentes riesgos 
de recurrencia. A y B: Los genotipos de los progenitores son 
conocidos. C: El genotipo del segundo cónyuge de la consul-
tante se puede inferir a través de la frecuencia del estado de 
portador de la población general. D: El genotipo inferido se 
modifi ca mediante la información adicional correspondiente 
al árbol genealógico. Las fl echas indican la consultante. Las 
cifras indican el riesgo de recurrencia en un embarazo sub-
siguiente de la consultante.
1 2
I
II
III
1 2
1 2 3 4 5
Riesgo del estado
de portador, 50%
Familia A
1 2
I
II
III
1 2 3 4
1 2 3 4 5
Riesgo del estado
de portador, 
aproximadamente
el 3%
Familia B
Figura 19-4 ■ Estimaciones modifi cadas del riesgo en el 
consejo genético. Las consultantes de dos familias presentan 
riesgo de tener un hijo de sexo masculino con hemofi lia A. En 
la familia A, la madre consultante es una heterocigota obligada; 
en la familia B, la madre consultante puede ser portadora o no. 
La aplicación del análisis bayesiano reduce el riesgo del estado 
de portador hasta sólo aproximadamente el 3% en la consul-
tante de la familia B, pero no en la consultante de la familia A. 
En el texto se recoge el cálculo del riesgo modifi cado.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA508
la consultante haya heredado el alelo mutante de su madre) = 
1/4. Si no se realiza una evaluación directa del alelo mutante en 
III-5, no podemos decir si es o no portadora. No obstante, en 
este caso, el hecho de que III-5 tenga cuatro hermanos de sexo 
masculino no afectados es relevante debido a que cada vez que 
II-2 tuvo un hijo, las posibilidades de que no estuviera afecta-
do fueron tan sólo de 1/2 en el caso de que II-2 hubiera sido 
portadora, mientras que es casi completamente cierto (proba-
bilidad = 1) que el hijo no habría presentado afectación si II-2 
fuera, de hecho, no portadora en absoluto. Con cada hijo, II-2 se 
sometió a una evaluación efectiva de su estado de portadora 
colocándose a sí misma con un riesgo del 50% de tener un hijo 
afectado. El hecho de haber tenido cuatro hijos de sexo mas-
culino no afectados podría sugerir que posiblemente la madre 
no es portadora. El análisis bayesiano nos permite considerar 
este tipo de información indirecta para calcular si II-2 es por-
tadora, lo que modifi ca el riesgo de que la consultante sea por-
tadora y de que tenga un hijo afectado. Tal como veremos en el 
apartado siguiente, este riesgo es bastante inferior al 25%.
Identifi cación de posibles situaciones
Para la implementación de estos elementos intuitivos en un 
cálculo real del riesgo, se utiliza el cálculo de probabilidad 
bayesiano. En primer lugar, vamos a elaborar la lista de to-
dos los posibles genotipos alternativos que pueden existir en 
los individuos relevantes del árbol genealógico (fi g. 19-5). En 
este caso, hay tres posibles situaciones, cada una de las cuales 
refl eja una combinación diferente de genotipos alternativos:
• A. II-2 es portadora, pero la consultante no es portadora.
• B. II-2 y la consultante son portadoras.
• C. II-2 no es portadora, lo que implica que la consultante 
tampoco lo puede ser debido a que no ha tenido ninguna 
posibilidad de heredar el alelo mutante.
¿Por qué no consideramos la posibilidad de que la consultante 
sea portadora si II-2 no lo es tampoco? No podemos conside-
rar esta situación debido a que exigiría que el mismo gen pre-
sentara dos mutaciones independientes en la misma familia, 
una de ellas heredada a través de los probandos y otra mu-
tación nueva que apareciera en la consultante, una situación 
tan absolutamente improbable que se puede desechar.
En primer lugar, vamos a exponer las posibles situaciones 
en forma de árboles genealógicos (v. fi g. 19-5) con el cálculo de 
la probabilidad de que la mujer II-2 sea o no portadora. Este 
enfoque se denomina probabilidad previa debido a que todo de-
pende simplemente del riesgo de que sea portadora de un alelo 
mutante heredado a partir de su madre (I-1) que es una portado-
ra conocidas, ya que este riesgo no se modifi ca (no está condicio-
nado) en absoluto por su propia historia reproductiva.
A continuación, vamos a ver las probabilidades de que los 
individuos III-1 a III-4 puedan estar no afectados en cada una 
de estas situaciones. Las probabilidades son distintas, según si 
II-2 es portadora o no. Si fuera portadora (situaciones A y B), 
entonces la posibilidad de que ninguno de los individuos III-1 
a III-4 estuviera afectado es la probabilidad de que cada uno 
de ellos no haya heredado el alelo F8 mutante a través de II-2, 
que es de 1/2 por cada uno de los hijos de sexo masculino, es 
decir, (1/2)4 para los cuatro. Sin embargo, en la situación C, 
II-2 no es portadora, de manera que la probabilidad de que sus 
cuatro hijos de sexo masculino no estén afectados es 1 debido a 
que II-2 no posee el alelo F8 mutante y, por tanto, no lo puede 
transmitir a ninguno de sus hijos. Éstas se denominan pro-
babilidades condicionadas debido a que son probabilidades in-
fl uidas por el hecho de que II-2 sea o no portadora.
De la misma manera, vamos a calcular la probabilidad 
de que la consultante (III-5) sea portadora. En la situación A, 
esta mujer no heredó el alelo mutante a partir de su madre 
portadora, con una probabilidad de 1/2. En la situación B, la 
consultante heredó el alelo mutante (probabilidad = 1/2). En la 
I
II
III
Probabilidades
previas
Probabilidades
condicionadas
Probabilidades
conjuntas
1/2 x (1/2)4 x 1/2 = 1/64
Probabilidades
posteriores
1/64
1/64 + 1/64 + 1/2 
= 1/34
A. II-2 es portadora, pero la consultante
 no heredó el alelo mutante1 2 3 4
1/2
(1/2)4
4
(1/2)
51–4
I
II
III
1/2 x (1/2)4 x 1/2 = 1/64
1/64
1/64 + 1/64 + 1/2 
= 1/34
B. II-2 es portadora, y la consultante 
 heredó el alelo mutante
1 2 3 4
1/2
(1/2)4
4
(1/2)
51–4
I
II
III
1/2 x 14 x 1 = 1/2
1/2
1/64 + 1/64 + 1/2 
= 16/17
C. II-2 no es portadora, de manera que
 la consultante no puede presentar el
 alelo mutante por vía hereditaria
1 2 3 4
1/2
14
4
1
51–4
Figura 19-5 ■ Probabilidad condicionada utilizada para la estimación del riesgo de portador en una consultante perteneciente 
a una familia con hemofi lia, en la que la probabilidad previa del estado de portador se determina a través de la herencia men-
deliana por parte de un portador conocido situado en el origen del árbol genealógico. Estas estimaciones del riesgo, fundamen-
tadas en los principios genéticos, pueden ser modifi cadas adicionalmente mediante la información obtenida a través de los 
antecedentes familiares, las pruebas de detección de portadores y los métodos genéticos moleculares para la detección directa 
de la mutación en el niño de sexo masculino afectado, con uso del análisis bayesiano. A a C: Las tres situaciones mutuamente 
excluyentes que podrían explicar el árbol genealógico.
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 509
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situación C, su madre no es portadora, de manera que la pro-
babilidad de que III-5 tampoco sea portadora es de aproxima-
damente el 100%. La multiplicación de las probabilidades pre-
vias y de las probabilidades condicionadas permite determinar 
las probabilidades conjuntas para cada situación, A, B y C.
Finalmente, vamos a determinar qué fracción de la pro-
babilidad conjunta total está representada por cualquiera de 
las situaciones de interés, en lo que se denomina la proba-
bilidad posterior de cada una de las tres situaciones. Dado 
que III-5 es la consultante y quiere saber su riesgo de ser por-
tadora, necesitamos conocer la probabilidad posterior de la 
situación B, que es la siguiente:
1/64
1/64 + 1/64 + 1/2 
= 1/34 = � 3%
Si queremos calcular la probabilidad de que II-2 sea por-
tadora, sumamos las probabilidades posteriores de las dos 
situaciones en las que es portadora (A y B) para obtener un 
riesgo de que sea portadora de 1/17 = aproximadamente 6%. 
Por cada hijo adicional de II-2 que no sufre la enfermedad 
en la familia B, disminuye la probabilidad de que III-5 sea 
portadora, debido a que se modifi ca la probabilidad conjunta 
(y, por tanto, la probabilidad posterior) de que II-2 sea por-
tadora. De la misma forma, si III-5 también tiene hijos de 
sexo masculino no afectados, se puede modifi car a la baja su 
riesgo de que sea portadora en función del cálculo bayesiano. 
Sin embargo, si II-2 tuviera un hijo afectado esto demostraría 
que es portadora y, por tanto, el riesgo de que III-5 fuera 
portadora sería de 1/2. De la misma forma, si III-5 tuviera un 
hijo afectado, entonces se demostraría que es portadora y ya 
no sería necesario el análisis bayesiano.
El análisis bayesiano puede parecer un simple artilugio es-
tadístico. Sin embargo, permite que los especialistas en orienta-
ción genética cuantifi quen lo que parecía intuitivamente proba-
ble en función de la inspección del árbol genealógico, es decir, 
que el hecho de que la consultante tenga cuatro hermanos de 
sexo masculino no afectados apoya la hipótesis de que la madre 
de todos ellos no es portadora. Una vez realizado el análisis, el 
riesgo fi nal de que III-5 sea portadora se puede utilizar en el con-
sejo genético. El riesgo de que su primer hijo padezca hemofi lia 
A es 1/34 x 1/4, es decir, inferior al 1%. Este riesgo es aprecia-
blemente menor que la probabilidad previa estimada sin tener en 
cuenta la evidencia genética proporcionada por sus hermanos.
Probabilidad condicionada en los trastornos letales 
ligados al cromosoma X
Dado que todos los trastornos ligados al cromosoma X se mani-
fi estan en los varones hemicigotos, un caso aislado (sin antece-
dentes familiares) de este tipo de trastornos puede representar 
una mutación nueva (en cuyo caso la madre no es portadora) 
o bien la herencia de un alelo mutante procedente de su madre 
portadora no afectada (ignoramos la probabilidad pequeña, 
pero real, de mosaicismo para la mutación en la madre). La 
estimación del riesgo de recurrencia depende del conocimiento 
de la probabilidad de que la madre sea portadora. El análisis 
bayesiano permite estimar los riesgos del estado de portador 
en las enfermedades letales ligadas cromosoma X, tal como la 
distrofi a muscular de Duchenne (DMD, Duchenne muscular 
dystrophy) y la defi ciencia de ornitina transcarbamilasa.
Vamos a considerar la familia con riesgo de DMD que 
aparece en la fi gura 19-6. La consultante (III-2) quiere cono-
cer su riesgo de ser portadora. En esta familia hay tres posi-
bles situaciones, cada una de ellas con estimaciones del riesgo 
radicalmente distintas:
• A. La enfermedad de III-1 puede ser el resultado de una 
mutación nueva. En este caso, su hermana y su tía materna 
no muestran un riesgo signifi cativo de ser portadoras.
• B. La madre del paciente (II-1) es portadora, pero a conse-
cuencia de una mutación nueva. En este caso, la hermana del 
paciente (III-2) tiene un riesgo de 1/2 de ser portadora, pero 
su tía materna no tiene ningún riesgo de ser portadora debido 
a que la abuela del paciente (I-1) no es portadora.
● ■ ● Probabilidad previa de que una mujer de 
la población general sea portadora de un 
trastorno letal ligado al cromosoma X
Supongamos que H es la frecuencia de mujeres con estado 
de portador para un trastorno letal ligado al cromosoma 
X en la población general. Asumimos que H es constante 
de generación en generación.
Supongamos que la tasa de mutación en este locus 
ligado al cromosoma X en cualquier gameto es = �. Asumi-
mos que � tiene el mismo valor en los individuos de los 
sexos masculino y femenino. La tasa de mutación � es un 
número pequeño, en el rango de 10–4 a 10–6 (v. cap. 9).
Ahora, existen tres posibilidades mutuamente exclu-
yentes de que cualquier individuo de sexo femenino pueda 
ser portador:
1. Este individuo de sexo femenino hereda un alelo 
mutante a partir de su madre portadora = 1/2 x H
o bien
2. Este individuo de sexo femenino recibe un alelo mutante 
en el cromosoma X procedente de su madre = �
o bien
3. Este individuo de sexo femenino recibe un alelo con 
una mutación nueva en el cromosoma X procedente de 
su padre = �.
La probabilidad de que un individuo de sexo femenino 
sea portador es la suma de la probabilidad de que herede 
una mutación preexistente y la probabilidad de que reciba una 
mutación nueva por parte de su madre o de su padre.
H H H= × + + = +( )1 2 2 2� � �
En el cálculo de H, establecemos la probabilidad de que 
un individuo de sexo femenino seleccionado aleatoriamente en 
la población general sea portador de un trastorno ligado al 
cromosoma X concreto = 4 �. Se puede observar que la mitad 
de esta probabilidad 4 � (2 �) es la probabilidad de que este 
individuo presente el estado de portador debido a su herencia, 
mientras que la otra mitad (2 �) ) es la probabilidad de que pre-
sente el estado de portador debido a una mutación nueva.
La probabilidad de que un individuo de sexo femenino 
seleccionado aleatoriamente en la población general no 
presente el estado de portador es 1 � 4 � � 1 (debido a 
que � es un número muy pequeño).
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA510
• C. La madre del paciente es portadora debido a que heredó 
un alelo mutante de su madre (I-1) que también es porta-
dora. En este caso, todos los familiares de sexo femenino 
tienen un riesgo de 1/2 o de 1/4 de ser portadores.
¿Cómo podemos utilizar la probabilidad condicionada para 
determinar los riesgos del estado de portador en los familiares 
de sexo femenino de III-1en este árbol genealógico? Si seguimos 
los mismos pasos que en el ejemplo de la familia con hemofi lia 
representada en la fi gura 19-4, ¿qué podemos utilizar como pro-
babilidad previa respecto a que la mujer I-1 sea portadora? De 
la misma manera que en el árbol genealógico de la hemofi lia, 
carecemos de información respecto a este nuevo árbol genealó-
gico a partir de la cual calcular las probabilidades previas. Sin 
embargo, podemos utilizar algunos supuestos sencillos para de-
terminar la probabilidad previa (v. recuadro, pág. 513).
Ahora podemos usar este valor 4 μ como la probabilidad 
previa de que una mujer sea portadora de una enfermedad 
letal ligada al cromosoma X (v. fi g. 19-6). Para calcular la 
probabilidad de que II-1 sea portadora, ignoramos a los fa-
miliares de sexo femenino II-3 y III-2 debido a que ni su feno-
tipo, ni sus pruebas de laboratorio ni su historia reproductiva 
van a infl uir en la probabilidad de que II-1 sea portadora.
• En la situación A, III-1 sufre la enfermedad debido a una 
mutación nueva con una probabilidad μ. Su madre y su 
abuela no son portadoras, en cada caso con una probabi-
lidad de 1–4 μ = aproximadamente 1. La probabilidad 
conjunta es de μ x 1 x 1 = μ.
• En la situación C, las mujeres I-1 y II-1 son portadoras. 
Tal como se explica en el Recuadro, la posibilidad de que 
I-1 sea portadora tiene una probabilidad previa de 4 μ. 
Para que II-1 sea portadora, debe haber heredado el alelo 
mutante de su madre, que tiene una probabilidad de 1/2. 
Por otra parte, la posibilidad de que II-1 haya transmitido 
el alelo mutante a su hijo enfermo es también de 1/2. Por 
tanto, la probabilidad conjunta es 4 μ x 1/2 x 1/2 = μ.
• En la situación B, I-1 no es portadora, de manera que el 
hecho de que II-1 lo sea se debe a una nueva mutación 
materna o materna. La probabilidad de que una mujer sea 
I
II
III
?
? ?
?
1 2
1 2 3
21
I
II
III
Probabilidades
conjuntas
Probabilidades
posteriores
μ
(μ/3μ) = 1/3
2μ x 1/2 = μ
(μ/3μ) = 1/3
4μ x 1/2 x 1/2 = μ
(μ/3μ) = 1/3
1
1 2
1 2
1
μ
1
I
II
III
BA
1
1 2
1 2
2μ
1
1/2
I
II
III
C
4μ
1 2
1 2
1/2
1
1/2
Figura 19-6 ■ Probabilidad condicionada utilizada para determinar los riesgos del estado de portador en los individuos de sexo 
femenino de una familia con una enfermedad letal genética ligada al cromosoma X respecto al cual la probabilidad previa del estado 
de portador se debe calcular asumiendo que la frecuencia de dicho estado no se modifi ca de generación en generación, y que las tasas 
de mutación son las mismas en los individuos de los sexos masculino y femenino. Parte superior. Árbol genealógico de una familia 
con un trastorno letal genético ligado al cromosoma X. Parte inferior. Las tres situaciones mutuamente excluyentes que podrían 
explicar el árbol genealógico. A: El probando es una mutación nueva. B: La madre del probando es una mutación nueva. C: La madre 
del probando heredó la mutación a partir de su madre portadora, es decir, a partir de la abuela del probando.
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 511
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portadora debido a una mutación nueva es de μ + μ = 2 μ 
(y no de 4 μ), debido a que estamos considerando la situa-
ción B en la que I-1 no es portadora. Así, la probabilidad 
conjunta es de 2 μ × 1/2 = μ.
Ahora, es sencillo determinar que las probabilidades 
posteriores en cada situación A, B y C son de 1/3. El niño 
afectado tiene una probabilidad de 1/3 de que su problema 
sea debido a una mutación nueva (situación A), mientras que 
su madre II-1 es portadora en las situaciones B y C, por lo 
que la probabilidad de que sea portadora es de 1/3 + 1/3 = 2/3. 
La abuela (I-1) solamente es portadora en la situación C, de 
manera que su probabilidad de ser portadora es de 1/3.
Conociendo estas cifras de riesgo en los individuos rele-
vantes del árbol genealógico, podemos calcular los riesgos de 
que las familiares de sexo femenino II-3 y III-2 sean portado-
ras. El riesgo de que III-2 sea portadora es 1/2 × [la probabili-
dad de que II-1 sea portadora] = 1/2 × 2/3 = 1/3. El riesgo de 
que II-3 sea portadora es de 1/2 × [la probabilidad de que I-1 
sea portadora] = 1/2 × 1/3 = 1/6. En todos estos cálculos se 
ignora la posibilidad –pequeña pero muy real– de un mosai-
cismo en la línea de células germinales (v. cap. 7).
Esta aproximación al cálculo de las probabilidades con-
dicionadas es rigurosa pero puede requerir bastante tiempo 
cuando el número de individuos en los que hay que evaluar 
el fenotipo es elevado, debido a que el número de situaciones 
en el árbol genealógico aumenta con cada individuo adicio-
nal que añadimos. Por ejemplo, supongamos que en el árbol 
genealógico de la fi gura 19-6, II-3 y III-2 tienen cada una 
de ellas dos hijos de sexo masculino no afectados (fi g. 19-7). 
Ahora existen datos fenotípicos adicionales (los descendien-
tes de sexo masculino no afectados) que van a condicionar 
sus riesgos respectivos de ser portadoras. El número de situa-
ciones a evaluar aumenta de tres a siete; la situación B de la 
fi gura 19-6 se desdobla en las situaciones B1 y B2, según si 
III-2 ha heredado o no el alelo mutante a partir de su madre; 
por su parte, la situación C se desdobla en cuatro posibilida-
des (C1 y C4), según si II-3 y III-2 heredan el alelo mutante 
de sus madres (tabla 19-3).
Con esta información adicional, la probabilidad de que 
III-2 sea portadora es ahora equivalente al riesgo posterior de 
las situaciones B2, C3, y C4 = 13/129 = aproximadamente el 
10%. Con una cierta práctica, esta estrategia tabular puede 
facilitar la realización rápida de los cálculos sin necesidad de 
tener que trazar todos los árboles genealógicos.
Trastornos con penetrancia incompleta
Para estimar el riesgo de recurrencia de los trastornos con pe-
netrancia incompleta, es necesario considerar la probabilidad 
de que una persona aparentemente normal sea realmente por-
tadora del gen mutante en cuestión. La fi gura 19-8 muestra 
un árbol genealógico de la malformación congénita denomi-
nada deformidad de la mano hendida, un trastorno autosó-
mico dominante con penetrancia incompleta que se expone 
en el capítulo 7. Se puede efectuar una estimación de la pe-
netrancia a partir de un único árbol genealógico siempre que 
tenga el tamaño sufi ciente, o bien a través de la revisión de los 
árboles genealógicos publicados; en nuestro ejemplo vamos a 
utilizar el umbral del 70%. Esto quiere decir que un hetero-
cigoto para la mutación que causa la deformidad de la mano 
hendida tiene una probabilidad del 30% de no presentar este 
fenotipo. El árbol genealógico muestra varias personas que 
debe ser portadoras del gen mutante pero que no lo expresan 
(es decir, en las que el defecto no es penetrante): I-1 o I-2 (asu-
miendo la inexistencia de mosaicismo somático o germinal) y 
II-3. Los demás miembros familiares no afectados pueden ser 
portadores o no del gen mutante.
I
II
III
IV
?
? ?
1 2
1 2 3
2?
2
321
Figura 19-7 ■ La misma familia que la recogida en la 
fi gura 19-6, pero ahora con la información adicional relativa 
a los individuos de sexo masculino no afectados, que se debe 
utilizar para modifi car los riesgos del estado de portador en 
los individuos de sexo femenino del árbol genealógico.
Tabla 19-3
Cálculo de las probabilidades condicionadas en las situaciones de la fi gura 19-7
 ESTADO DE PORTADORA 
 Situación I-1 II-1 II-3 III-2 Probabilidades conjuntas*
A No No No No �
B1 No Sí (mutación nueva) No No {2 � × 1/2} × [1] × [1/2] = �/2
B2 No Sí (mutación nueva) No Sí {2 � × 1/2} × [1] × [1/2 × (1/2)2] = �/8
C1 Sí Sí No No {4 � × 1/2 × 1/2} × [1/2] × [1/2] = �/4
C2 Sí Sí Sí No {4 � × 1/2 × 1/2} × [1/2 × (1/2)2] × [1/2] = �/16
C3 Sí Sí No Sí {4 � × 1/2 × 1/2} × [1/2] × [1/2 × (1/2)2] = �/16
C4 Sí SíSí Sí {4 � × 1/2 × 1/2} × [1/2 × (1/2)2] × [1/2 × (1/2)2] = �/64
*Las probabilidades conjuntas relativas a los individuos clave del árbol genealógico (I-1, II-1 y III-1) están incluidas entre llaves { }, mientras que las 
probabilidades de los individuos II-3 y III-2 aparecen entre corchetes [ ]. Véase la fi gura 19-7.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA512
Si III-4 (la hija de un heterocigoto con afectación cono-
cida) es la consultante, puede haber evitado la herencia del 
alelo mutante a través de su madre afectada o bien puede ha-
berlo heredado pero sin expresar el fenotipo debido a que en 
este trastorno la penetrancia es incompleta. Hay dos posibili-
dades (fi g. 19-9). En la situación A, III-4 no es portadora con 
una probabilidad previa de 1/2. Si no es portadora del alelo 
mutante no va a presentar el fenotipo y la probabilidad con-
junta para A es de 1/2. En la situación B, III-4 es portadora, 
también con una probabilidad previa de 1/2. En este caso, de-
bemos aplicar la probabilidad condicionada de que sea por-
tadora pero de que no muestra el fenotipo, lo que tiene una 
probabilidad de 1 – penetrancia = 1 – 0,7 = 0,3, de manera 
que la probabilidad conjunta para B es 1/2 × 0,3 = 0,15. Por 
tanto, la probabilidad posterior de que III-4 sea portadora sin 
expresar el fenotipo es 3/13 = aproximadamente 23%.
Trastornos de inicio a edades tardías
Muchos trastornos autosómico dominantes se inician carac-
terísticamente a edades tardías, es decir, más allá de la edad 
de la reproducción. Así, no es infrecuente en el consejo ge-
nético la pregunta de la posibilidad de que una persona en 
edad reproductiva con riesgo de un trastorno autosómico do-
minante concreto sea portadora del gen. Un ejemplo de estos 
trastornos es la forma familiar infrecuente de la enfermedad 
de Parkinson (PD, Parkinson disease), un trastorno que se 
hereda de manera autosómica dominante.
Consideremos el árbol genealógico PD dominante que 
aparece en la fi gura 19-10, en el que el consultante (un hom-
bre asintomático de 35 años de edad) desea conocer su riesgo 
de padecimiento de la PD. Su riesgo previo de haber here-
dado el gen PD a partir de su abuela afectada es de 1/4. Si 
consideramos que quizá tan sólo el 5% de las personas que 
sufren esta forma infrecuente de PD presenta sintomatología 
a la edad del consultante, lo esperable es que éste no presente 
los signos de la enfermedad en este momento incluso si ha 
heredado el alelo mutante. No obstante, el aspecto más signi-
fi cativo del árbol genealógico es el hecho de que el padre del 
consultante (II-2) también es asintomático con una edad de 
60 años, es decir, una edad a la que aproximadamente las dos 
terceras partes de las personas que sufren esta forma de PD ya 
presenta síntomas (aunque la tercera parte no los presenta).
Tal como se muestra en la fi gura 19-11, hay tres posibi-
lidades.
• A. El padre del consultante no heredó el alelo mutante, de 
manera que el consultante no presenta riesgo.
• B. El padre del consultante heredó el alelo mutante y es 
asintomático a los 60 años de edad, pero el consultante no 
ha heredado el alelo mutante.
• C. El padre del consultante heredó el alelo mutante y es 
asintomático. El consultante heredó el alelo mutante a 
partir de su padre y permanece asintomático a los 35 años 
de edad.
La posibilidad de que el padre sea portador del alelo mu-
tante (situaciones B y C) es del 25%; la posibilidad de que el 
consultante haya heredado el alelo mutante (únicamente la 
situación C) es del 12%. El ofrecimiento de estos riesgos de 
recurrencia en el consejo genético obliga a un seguimiento 
cuidadoso. Por ejemplo, si el consultante o su padre desarro-
llaran en un momento dado la sintomatología de la PD, los 
riesgos se modifi carían radicalmente.
I
II
III
1 2
1 2 3
2 3 4 5 61
Figura 19-8 ■ Árbol genealógico de una familia con la 
deformación de la mano hendida y con falta de penetrancia 
en algunos individuos.
II
III
2
4 4
A
1/2
1/2
10/13
2
B
1/2
0.31
Probabilidad
 previa
Probabilidad
condicionada
3/20
3/13
Probabilidad
 conjunta
Probabilidad
posterior
Figura 19-9 ■ Cálculo de la probabilidad condicionada 
respecto al riesgo del estado de portador en la consultante de 
la fi gura 19-8. Hay dos posibilidades: o bien es una portadora 
(B) o bien no lo es (A). El hecho de que no muestre el genotipo 
reduce su riesgo del estado de portador desde la probabilidad 
previa de 1/2 hasta la de 3/13 (23%).
Edad,
60 años
Edad,
35 años
I
II
III
1 2
1
1
2
Figura 19-10 ■ Estimación de los riesgos modifi cados por 
la edad en el contexto del consejo genético relativo a la enfer-
medad de Parkinson dominante. El hecho de que el padre del 
consultante sea asintomático a los 60 años de edad reduce 
hasta aproximadamente el 12,5% el riesgo fi nal del consul-
tante respecto al estado de portador del gen. El hecho de que 
el consultante en sí mismo sea asintomático reduce su riesgo 
sólo de manera ligera, debido a que la mayor parte de las 
personas portadoras del alelo mutante para esta enfermedad 
todavía permanece asintomática a los 35 años de edad.
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 513
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 APLICACIÓN DE LA GENÉTICA 
MOLECULAR A LA DETERMINACIÓN 
DE LOS RIESGOS DE RECURRENCIA
En la actualidad es posible mediante el análisis del DNA la 
detección directa de muchos genes causantes de enfermedad 
en portadores y personas afectadas, en lo que representa un 
avance importante en la detección de portadores y en el diag-
nóstico prenatal que en muchos casos permite la determina-
ción de la presencia o ausencia de un gen concreto con una 
precisión que es prácticamente del 100%.
Hay dos estrategias principales para la estimación del 
riesgo mediante el análisis del RNA. El primer método es la 
detección directa de la mutación en el DNA genómico del 
paciente o de alguno de sus familiares. Métodos como la 
reacción en cadena de la polimerasa seguida de secuencia-
ción, o las técnicas de oligonucleótidos con especifi cidad de 
alelo (ASO, allele-specifi c oligonucleotide), poseen una gran 
rapidez y precisión, y se aplican con facilidad sobre tejidos 
como los obtenidos mediante el raspado de la mucosa oral o 
las muestras de sangre (v. cap. 4). Obviamente, las pruebas 
directas sólo se pueden utilizar cuando se conocen el gen o 
bien (en el caso del método ASO) la mutación o las mutacio-
nes responsables de un trastorno concreto. El segundo es el 
método de los marcadores fl anqueantes que están ligados con 
el locus de la enfermedad (v. cap. 10).
Detección directa de las mutaciones
Distrofi a muscular de Duchenne
Aproximadamente, el 60% de los pacientes con DMD presen-
ta deleciones en el gen y un 6% adicional muestra duplicacio-
nes (v. cap. 12). En épocas anteriores, la inmunotransferencia 
Southern con una sonda de detección de un fragmento de res-
tricción (constituido por la unión de los segmentos de DNA 
a cada lado de la deleción o la duplicación [fragmentos «de 
la unión»]) demostraba los fragmentos que presentaban una 
alteración de su tamaño, en comparación con el fragmento 
normal; este método permitía por tanto el diagnóstico de las 
deleciones y las duplicaciones. Sin embargo, la selección de la 
sonda correcta para detectar el fragmento de unión correcto 
no siempre es sencilla. En el momento presente, las delecio-
nes se detectan con mayor frecuencia mediante un conjunto 
de reacciones en cadena de la polimerasa dirigidas hacia la 
amplifi cación de las partes del gen que muestran caracterís-
ticamente deleción en los pacientes afectados (v. fi g. 12-21). 
En la fi gura 19-12A, si el paciente con DMD (II-4) mostrara 
una deleción identifi cable, sería posible el estudio directo del 
DNA del feto (obtenido mediante amniocentesis o biopsia de 
vellosidades coriónicas, tal como se describe en elcap. 15) 
para determinar la presencia o la ausencia de la deleción, con 
establecimiento de un diagnóstico de certeza.
La detección de una duplicación mediante la reacción en 
cadena de la polimerasa en un hombre afectado es mucho 
más difícil; en ausencia de un fragmento de unión detectable, 
el diagnóstico se fundamenta en la cuantifi cación de un cam-
bio de 1 a 2 en el número de copias del segmento afectado 
(duplicado), no en la ausencia completa de un fragmento de-
lecionado. Para determinar el número de copias en el DNA se 
puede usar una técnica de reacción en cadena de la polimera-
sa en tiempo real cuantitativa (qPCR, quantitative real-time 
polymerase chain reaction) (v. cap. 4), un método que se ha 
aplicado con algún resultado a este problema.
La qPCR también se está utilizando en el problema más 
complejo de la detección de portadores en individuos de sexo 
femenino. Una mujer heterocigota para una deleción en el 
gen de la distrofi na (III-1 en la fi gura 19-12A) muestra una 
diferencia de 1:2 en el número de copias del segmento dele-
cionado. Todavía es más difícil el diagnóstico del portador de 
una duplicación cuando el cociente del número de copias es 
de tan sólo 3:2 en el portador, en comparación con un seg-
mento de DNA normal que sirve como control. Finalmente, 
en ausencia de un fragmento de unión, la identifi cación de 
los portadores en los familiares de sexo femenino todavía se 
puede llevar a cabo de manera indirecta mediante el uso de 
marcadores genéticamente relacionados (fi g. 19-12B).
En la tercera parte de los casos de DMD debida a mu-
taciones puntuales, la determinación del estado de portador 
también puede depender de los marcadores ligados genéti-
camente, a menos que en el probando se haya realizado el 
intenso trabajo de secuenciación necesario para detectar la 
mutación patogénica.
I
II
III
1
2
1
1/2
I
II
III
1
2
1
1/2 x 1/3
A
1/2
0,75
B
I
II
III
1
2
1
1/2 x 1/3
1/2 1/2 x 0,95
C
1/2 × 1/3 × 1/2 = 1/12
0,13
1/2 × 1/3 × 1/2 × 0,95 = 0,08
0,12
Probabilidad
 conjunta
Probabilidad
 posterior
Figura 19-11 ■ Tres situaciones re-
lativas al árbol genealógico de la enfer-
medad de Parkinson recogida en la 
fi gura 19-10. El individuo II-2 es un 
portador no penetrante (línea vertical 
en el símbolo correspondiente) en las 
situaciones B y C. El individuo II-2 es 
un portador no penetrante en la situa-
ción C.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA514
Fibrosis quística
La mayor parte de las mutaciones que aparecen en la fi brosis 
quística (FQ) son mutaciones puntuales de una única base 
o bien deleciones o duplicaciones de un pequeño número de 
nucleótidos en el gen CFTR (v. cap. 12). La detección de los 
portadores y el diagnóstico prenatal en la FQ hacen uso de 
la enorme cantidad de información que se ha acumulado res-
pecto a los tipos de mutaciones que causa la enfermedad. En 
el gen CFTR se han descrito más de 1.000 mutaciones dife-
rentes. Algunas de ellas son infrecuentes y sólo se han obser-
vado en unas pocas familias. Otras son mucho más comunes, 
pero su frecuencia puede presentar variaciones enormes en 
los distintos grupos étnicos. Tal como se expone en el capítu-
lo 12, aproximadamente el 70% de las mutaciones FQ en los 
individuos de origen europeo nórdico se debe a una deleción 
de tres pares de bases que elimina la fenilalanina de la po-
sición 508 (�F508). La mutación �F508 es menos frecuente 
o incluso totalmente inexistente en otros grupos étnicos, en 
los que aparecen otras mutaciones distintas de la �F508. A 
medida que se empezaron a identifi car mutaciones adicio-
nales en pacientes diferentes, los laboratorios comenzaron a 
ofrecer una batería de pruebas de detección de mutaciones 
mediante las cuales se pueden identifi car docenas de las más 
habituales. La reacción en cadena de la polimerasa y la hibri-
dación con oligonucleótidos específi cos para la mutación son 
métodos utilizados para identifi car con facilidad y rapidez los 
portadores heterocigotos y los fetos homocigotos afectados. 
En lo que se refi ere a la pequeña proporción de familias en las 
que las mutaciones son desconocidas, existen marcadores de 
DNA muy estrechamente relacionados con el locus FQ que 
se pueden utilizar para el diagnóstico mediante el análisis de 
ligamiento genético.
Uso de marcadores de ligamiento genético 
en el diagnóstico molecular
La detección directa de las mutaciones responsables de una 
enfermedad genética no siempre es posible en todos los casos, 
debido a las razones siguientes.
1. Algunas enfermedades, como la distrofi a muscular de Du-
chenne (DMD), la neurofi bromatosis tipo 1 (NF1) y la os-
teogénesis imperfecta (OI) muestran una heterogeneidad 
alélica sustancial. Puede ser necesaria una secuenciación 
intensiva para detectar los alelos mutantes responsables en 
un probando.
2. El problema de la heterogeneidad alélica se agrava cuando 
los genes son grandes y poseen muchos exones, tal como el 
gen de la distrofi na en la DMD, el gen de la neurofi bromi-
na en la NF1 y el gen del colágeno I en la OI. En concreto, 
la detección de las mutaciones con cambio de sentido y sin 
sentido es difícil si no se realiza una secuenciación directa 
del gen afectado.
3. Las limitaciones de tiempo impuestas por un embarazo en 
desarrollo pueden difi cultar la realización de la detallada 
secuenciación necesaria para detectar los alelos mutantes 
y para aplicar dicha información en el contexto del diag-
nóstico prenatal.
 Distal
Iatrógeno
Proximal
1
1
2
2
1
1
1
2
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
2
1
2
2
2
2
1
1
1
1
1
2
2
2
1
1
2
1
2
2
1
1
2
2
Predicción de una
probabilidad del 99% 
de falta de afectación
Predicción de
 estado de
 portadora
1 2
1 2 3 4 5
1
2
I
II
III
B
Predicción de 
falta de afectación
Portadora
1 2
1 2 3 4 5
1
2
I
II
III
A
...
...
...
...
Figura 19-12 ■ Uso de los métodos de la detección directa de la mutación y del análisis de ligamiento genético en el consejo 
genético de una familia con DMD. A: El probando presenta una mutación con deleción (barra azul fragmentada). Los genes 
DMD normales están indicados por barras blancas. B: La mutación es desconocida en el probando. Se evaluaron cuatro marca-
dores polimorfos, dos en el interior del gen DMD (intragénicas) y uno en cada uno de los colindantes del mismo. La frecuencia 
global de recombinaciones entre los marcadores más alejados es del 2%. Se muestran los haplotipos observados en la familia. 
El haplotipo indicado en azul oscuro contiene el alelo DMD mutante. Los genotipos esperados en el locus DMD de la hija de 
la consultante y del feto de sexo masculino están fundamentados en los haplotipos marcador.
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 515
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La aproximación de los métodos de ligamiento genético 
a la detección es indirecta. Realmente, no se está detectando 
el alelo mutante en sí mismo, sino que se están utilizando 
marcadores genéticamente ligados que se sitúan en las zonas 
colindantes del locus de la enfermedad, con objeto de realizar 
un seguimiento de la herencia de un gen conocido en un árbol 
familiar portador de una mutación causante de la enferme-
dad. A pesar de que es indirecto, el método del ligamiento 
genético es adecuado si se cumplen los requisitos siguientes:
1. Hay un ligamiento genético fuerte entre la mutación y el 
marcador, de manera que es poco probable la recombina-
ción.
2. La familia es «informativa»; es decir, es posible estudiar a 
miembros clave de la familia y se demuestra que son hete-
rocigotos para los marcadores.
3. La fase de ligamiento genético es conocida o puede ser in-
ferida razonablemente.
4. No se ha producido ninguna forma de recombinación en-
tre los marcadores evaluados y el gen de la enfermedad. Si 
tiene lugar la recombinación en el locus de la enfermedad, 
en algún punto entre losmarcadores colindantes con un 
ligamiento genético fuerte, estos marcadores van a alertar 
al especialista respecto al hecho de que se ha producido un 
entrecruzamiento, de manera que los resultados pueden no 
ser fi ables.
En lo relativo a los genes pequeños, como el de la �-glo-
bina, un marcador genéticamente relacionado existente en el 
gen muestra una frecuencia de recombinación despreciable 
con una mutación localizada en cualquier punto del gen. Sin 
embargo, incluso con el uso de un marcador genéticamente 
relacionado como éste, la existencia de una familia informa-
tiva con una fase de ligamiento genético conocida es clave 
para el diagnóstico molecular indirecto mediante el uso de 
marcadores de ligamiento genético (fi g. 19-13).
La precisión del diagnóstico con marcadores de liga-
miento genético se puede incrementar de manera importante 
mediante el uso de dos marcadores genéticos informativos 
que son colindantes al gen de la enfermedad. En este caso, la 
posibilidad de un diagnóstico erróneo se reduce debido a que 
este tipo de diagnóstico sólo se va a producir si tienen lugar 
dos entrecruzamientos, uno a cada lado del gen causante de 
la enfermedad. El conocimiento de los marcadores colindan-
tes a los genes de las enfermedades, con los que están genéti-
camente relacionados de manera estrecha, es sólo uno más de 
los avances aportados por el Proyecto Genoma Humano.
Análisis de ligamiento genético en la distrofi a 
muscular de Duchenne
El hipotético árbol genealógico DMD que se muestra en la fi gura 
19-12B ilustra el uso de los marcadores de ligamiento genético 
para detectar un portador y para diagnosticar un feto en la fase 
prenatal. En esta familia, la abuela materna I-2 es claramente 
portadora debido a que tiene dos hijos de sexo masculino afec-
tados. Su mutación es desconocida. Esta mujer es informativa 
respecto a los marcadores de cadena colindantes al gen DMD 
y respecto a uno de los dos marcadores existentes en el interior 
de este gen de gran tamaño. La fase de ligamiento genético en 
la abuela materna se puede inferir a través de sus dos hijos de 
sexo masculino vivos (II-4 y II-5), debido a que cualquier fase 
distinta de la indicada en la fi gura 19-12B requeriría dos eventos 
de recombinación (es decir, en las meiosis que dieron lugar a sus 
dos hijos vivos y afectados). La consultante (II-2) ha heredado el 
mismo haplotipo materno que su hermano afectado. Los marca-
dores de su padre (I-1) son conocidos y la propia consultante es 
informativa en los cuatro loci. Su fase de ligamiento genético es 
conocida con toda certeza y la posibilidad de que pueda trans-
mitir el alelo mutante se determina mediante el seguimiento de 
la herencia de los marcadores de ligamiento genético. El riesgo 
de que se produzca una recombinación en una meiosis de la con-
sultante es de aproximadamente el 2%, lo que no es desprecia-
ble en lo que se refi ere a un gen de tamaño tan grande como el 
de la distrofi na. La presencia de una recombinación se podría 
detectar con facilidad debido a que el niño podría heredar una 
parte del gen DMD de su madre (aunque no necesariamente la 
mutación en sí misma) y una porción del gen DMD de su padre. 
Dado que se conocen los marcadores del marido de la consultan-
te, también se puede determinar que su hija (III-1) ha heredado 
el gen DMD mutante y que, por tanto, es portadora.
1,2 1,2
1,1 2,2
A
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1,2 1,2
1,2 1,2
B
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1,2 2,2
1,2 2,2
C
E
1,1 2,2
1,2 1,2
D
E
Figura 19-13 ■ Ejemplos de diagnóstico molecular en la 
�-talasemia, con polimorfi smo en el locus de la �-globina, en 
el segundo embarazo (E) de una pareja que ya tiene un hijo 
afectado. La probabilidad de recombinación entre el marcador 
polimorfo y la mutación se considera despreciable. En la 
familia A, la fase de ligamiento genético se puede determinar 
a partir del hermano afectado y es posible establecer el diag-
nóstico de que el feto no está afectado. En la familia B, no se 
puede determinar la fase de ligamiento genético y no es posible 
el diagnóstico de que el feto vaya a estar afectado (probabili-
dad del 50%) o de que no vaya a estarlo (probabilidad del 
50%). En la familia C, no es posible determinar la fase de 
ligamiento genético de manera completa en ambos progeni-
tores, pero es posible establecer el diagnóstico de que el feto 
no va a estar afectado por la �-talasemia, aunque podría ser 
portador de la misma. En la familia D, no es posible ningún 
tipo de diagnóstico; es una familia no informativa.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA516
 RIESGOS DE RECURRENCIA EMPÍRICOS
Orientación respecto a los trastornos complejos
Los especialistas en consejo genético deben evaluar muchas 
enfermedades que no son trastornos monogénicos. Así, estos 
profesionales pueden tener que ofrecer estimaciones del ries-
go en trastornos con rasgos complejos que presentan un com-
ponente genético fuerte y un intenso agrupamiento familiar, 
tal como ocurre con el labio y el paladar hendidos, las car-
diopatías congénitas, el meningomielocele, las enfermedades 
psiquiátricas y la coronariopatía (v. cap. 8). En estas situacio-
nes, el riesgo de recurrencia en los familiares en primer grado 
de los individuos afectados puede aumentar en relación con 
la incidencia básica de la enfermedad en la población general, 
aunque no hasta el nivel esperado en el caso de los trastornos 
autosómico dominantes o recesivos. En estas situaciones, los 
riesgos de recurrencia se estiman de manera empírica median-
te el estudio de la mayor cantidad posible de familiares que 
sufre la enfermedad, con observación de la frecuencia con 
la que recurre el trastorno. La frecuencia observada de una 
recurrencia es el riesgo de recurrencia empírico.
Los especialistas en consejo genético deben ser prudentes 
en el ofrecimiento de las cifras de riesgo empírico a una fami-
lia concreta. En primer lugar, las estimaciones empíricas son 
valores promedio sobre lo que es indudablemente un grupo de 
trastornos heterogéneos con mecanismos distintos de heren-
cia. En cualquier familia, el riesgo real de recurrencia puede 
ser superior o inferior al promedio. En segundo lugar, en las 
estimaciones empíricas del riesgo se utiliza la historia clíni-
ca para efectuar predicciones respecto a los casos futuros; si 
las causas biológicas subyacentes presentaran modifi caciones 
con el transcurso del tiempo, los datos del pasado pueden no 
ser precisos respecto al futuro. Finalmente, las cifras se ob-
tienen en un grupo de población concreto, de manera que los 
datos extraídos en un grupo étnico, una clase socioeconómi-
ca o una localización geográfi ca concretos pueden carecer de 
precisión respecto a un individuo que procede de un contexto 
diferente. En cualquier caso, estas cifras son útiles cuando 
los pacientes solicitan a los especialistas en consejo genético 
una estimación del riesgo de recurrencia de los trastornos con 
herencia compleja.
Por ejemplo, los defectos del tubo neural (mielomenin-
gocele y anencefalia) se observan en aproximadamente el 
0,3% de los recién nacidos en la población de raza blanca 
estadounidense. Sin embargo, si una pareja tiene un hijo con 
un defecto del tubo neural, el riesgo de recurrencia en el si-
guiente embarazo es del 4% (13 veces mayor; v. tabla 8-9). Si 
estas cifras del riesgo se calculan para los diferentes sexos, 
son todavía más sorprendentes: la hermana de una niña con 
un defecto del tubo neural tiene una probabilidad del 6% de 
sufrir también un defecto del tubo neural. Los riesgos siguen 
siendo elevados, en comparación con el riesgo existente en la 
población general, respecto a los individuos relacionados ge-
néticamente de manera más remota; un familiar en segundo 
grado (como un nieto o un sobrino) de un individuo con un 
defecto del tubo neural tiene una probabilidad del 1,7% de 
sufrir este mismo problema. Sin embargo, por efecto de la 
suplementación con folato antes de la fecundación y durante 
las primeras etapas del embarazo, estas cifras de riesgode 
recurrencia disminuyen espectacularmente (v. cap. 8).
Consejo genético respecto a la consanguinidad
Las parejas consanguíneas solicitan en ocasiones consejo ge-
nético antes de tener hijos, debido a que casi todo el mundo 
sabe que la descendencia en estos casos muestra un aumento 
en el riesgo de malformaciones congénitas. En ausencia de 
antecedentes familiares de un trastorno autosómico recesi-
vo conocido, utilizamos las cifras empíricas de riesgo en la 
descendencia de las parejas consanguíneas, en función de los 
estudios efectuados sobre población general de las malfor-
maciones congénitas en hijos de parejas que son primos her-
manos, en comparación con los hijos de las parejas que no 
presentan consanguinidad (tabla 19-4).
Estos resultados ofrecen cifras empíricas del riesgo en el 
contexto del consejo genético de los primos hermanos. Aunque 
el riesgo relativo de que los descendientes presenten alteracio-
nes es mayor que el correspondiente a los padres sin consangui-
nidad, todavía sigue siendo muy bajo: aproximadamente el do-
ble en los descendientes de primos hermanos, en comparación 
con las cifras de riesgo de cualquier forma de alteración del 
1,5-3% en los hijos de personas que no mantienen relación de 
consanguinidad. Este aumento del riesgo no es exclusivo para 
las enfermedades monogénicas autosómico recesivas, sino que 
se refi ere a todo el espectro de trastornos monogénicos y con 
rasgos complejos. No obstante, cualquier pareja con o sin con-
sanguinidad que tiene un hijo con una malformación congéni-
ta muestra un aumento en el riesgo de tener otro hijo con un 
problema de este tipo en un embarazo subsiguiente.
 BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Baker DL, Schuette JL, Uhlmann WR: A Guide to Genetic Counsel-
ing. Nueva York, Wiley, 1998.
Harper PS: Practical Genetic Counseling, 6.a ed. Oxford, England, 
Butterworth-Heinemann Medical, 2001.
Kessler S: Genetic Counseling: Psychological Dimensions. Londres, 
Academic Press, 1979.
Mahowald MB, Verp MS, Anderson RR: Genetic counseling: clini-
cal and ethical challenges. Annu Rev Genet 32:547-549, 1998.
Weil J: Psychosocial Genetic Counseling. Nueva York, Oxford Uni-
versity Press, 2000.
Young ID: Introduction to Risk Calculation in Genetic Counseling, 
2.a ed. Nueva York, Oxford University Press, 1999.
Tabla 19-4
Incidencia de malformaciones congénitas en los hijos 
de progenitores que no presentan consanguinidad y 
de progenitores que son primos hermanos entre sí
 Incidencia de Incidencia de 
 una malformación recurrencia de cual- 
 congénita en el quier malformación
 primer hijo congénita en hijos 
 (por 1.000) posteriores (por 1.000)
Matrimonio entre 36 68
 primos hermanos
Matrimonio no 15 30
 consanguíneo
Datos tomados de Stoltenberg C, Magnus P, Skrondal A, Lie RT: 
Consanguinity and recurrence risk of birth defects: a population-based 
study. Am J Med Genet 82:424-428, 1999.
CAPÍTULO 19 ● Consejo genético y evaluación del riesgo 517
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P R O B L E M A S
1. A su consulta llega una pareja, Dorothy y David, que 
le cuenta lo siguiente: el abuelo materno de Dorothy, 
Bruce, sufre ceguera nocturna estacionaria congénita 
que también afecta al tío materno de Bruce, Arthur. En 
otras palabras, la historia familiar parece ajustarse a un 
patrón ligado al cromosoma X. (También existe una 
forma autosómica dominante.) Se desconoce el estado 
de la enfermedad en la madre de Bruce. Dorothy y 
David tienen tres hijos no afectados: una niña, Elsie, y 
dos niños, Edward y Eliot. Elsie quiere tener hijos en 
un futuro cercano. Dorothy no sabe si debería avisar a 
Elsie sobre el riesgo de que pueda ser portadora de un 
grave trastorno ocular. Dibuje la genealogía y conteste 
las preguntas siguientes:
a) ¿Cuál es la probabilidad de que Elsie sea hetero-
cigota?
b) Un oftalmólogo hace una historia familiar más 
detallada y descubre que, en esta genealogía, el 
trastorno no es ligado al cromosoma X sino 
autosómico dominante. No hay evidencia de que la 
madre de Dorothy, Cecile, estuviese afectada. Según 
estos datos, ¿cuál es la probabilidad de que Elsie sea 
heterocigota?
2. Un niño que ha fallecido, Nathan, era el único miembro 
de su familia con DMD. Tiene dos hermanas vivas, 
Norma (que tiene una hija, Olive) y Nancy (que también 
tiene una hija, Odette). Su madre, Molly, tiene dos 
hermanas, Maud y Martha. Martha tiene dos hijos no 
afectados y dos hijas, Nora y Nellie. Maud tiene una 
hija, Naomi. No es posible un análisis de portadores 
porque se desconoce la mutación del niño afectado.
a) Dibuje la genealogía y calcule los riesgos posteriores 
de todas estas mujeres utilizando la información 
contenida en este capítulo.
b) En muchos laboratorios de diagnóstico molecular 
sólo se hacen análisis de DNA para diagnóstico pre-
natal a mujeres con un riesgo superior al 2% de tener 
un hijo con DMD. ¿En cuáles de estas mujeres no se 
haría el análisis?
3. Durante el año 1984 nacieron, en un pueblo de Gales 
13 niños de sexo masculino consecutivos antes de que 
naciese una niña. ¿Cuál es la probabilidad de que se 
produzcan 13 nacimientos consecutivos de varones? ¿Y 
la probabilidad de 13 nacimientos consecutivos del 
mismo sexo? ¿Cuál es la probabilidad de que tras 13 
nacimientos de varones el número 14 también sea un 
niño?
4. Consideremos que H es la frecuencia poblacional de 
portadores de hemofi lia A. La incidencia de hemofi lia 
A en varones (I) es igual a la probabilidad de que un 
gen F8 materno presente una mutación nueva (�) más 
la probabilidad de que tenga una mutación preexistente 
procedente de una madre portadora (1/2 × H). La suma 
de ambos términos es I = � + (1/2 × H). H es la probabi-
lidad de que un portador herede la mutación a partir 
de su padre afectado (I × f) más la probabilidad de una 
mutación nueva paterna (�) más la probabilidad de 
herencia de la mutación a partir de una madre porta-
dora (1/2 × H). Si sumamos estos cuatro términos, 
tenemos H = (I × f) + � + � + (1/2)H.
a) La hemofi lia A tiene una efi cacia biológica (f) de 
aproximadamente 0,70, es decir, que los hemofílicos 
tienen una probabilidad de alrededor de un 70% de 
tener descendientes afectados, en comparación con 
los controles. Así, ¿cuál es la incidencia de varones 
afectados?, ¿cuál la de mujeres portadoras? (Respon-
da en términos de múltiplos de la tasa de mutación.) 
Si una mujer tiene un hijo con un caso aislado de 
hemofi lia A, ¿cuál es el riesgo de que ella sea porta-
dora?, ¿cuál es la probabilidad de que su próximo 
hijo esté afectado?
b) En la DMD, f = 0, ¿cuál es la frecuencia de varones 
afectados en la población?, ¿cuál la de mujeres 
portadoras?
c) Se considera que la ceguera para los colores tiene una 
efi cacia biológica normal (f = 1). ¿Cuál es la inciden-
cia de mujeres portadoras si la frecuencia de varones 
con ceguera para los colores es del 8%?
 BIBLIOGRAFÍA ESPECÍFICA
Gardner RJM, Sutherland GR: Chromosome Abnormalities and 
Genetic Counseling, 3.a ed. Nueva York, Oxford University Press, 
2003.
Hodge SE: A simple, unifi ed approach to bayesian risk calculations. 
J Genet Counsel 7:235-262, 1998.
Stoltenberg C, Magnus P, Skrondal A, Lie RT: Consanguinity and 
recurrence risk of birth defects: a population-based study. Am J 
Med Genet 82:424-428, 1999.
 DIRECCIONES DE INTERNET
Genetic Alliance. http://www.geneticalliance.org/ Organización in-
ternacional de consumidores, profesionales, laboratorios, hospi-
tales, compañías y fundaciones sin ánimo de lucro, dedicada a 
mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por una 
en fermedad genética.
GeneClinics. http://www.geneclinics.org/ Sitio web respaldado por el 
Gobierno Federal de Estados Unidos, y gestionada por la Universi-
dad de Washington y el Hospital Pediátrico de Chicago; propor-
ciona información sobre diagnóstico, tratamiento y asesoramiento 
en enfermedades