Enfermedad de Alzheimer

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PRINCIPIOS
• Expresividad variable.
• Heterogeneidad genética.
• Dosis génica.
• Ganancia de función tóxica.
• Modifi cador del riesgo.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: edad madura y avanzada.
• Demencia.
• Placas beta-amiloides.
• Ovillos neurofi brilares.
• Angiopatía amiloide.
La prevalencia de mutaciones en estos genes presenta gran varia-
ción, dependiendo de los criterios de inclusión del estudio. Entre 
el 20 y el 70% de los pacientes con AD autosómica dominante 
de inicio temprano tienen mutaciones en el gen PSEN1, entre el 
1 y el 2% tienen mutaciones en el APP y menos del 10% tienen 
mutaciones en el PSEN2. 
No se han identifi cado causas de la enfermedad de Alzhei-
mer de inicio tardío. Sin embargo, tanto la AD familiar como la 
esporádica de inicio tardío presentan una fuerte asociación con 
el alelo �4 en el gen de la apolipoproteína E (APOE; v. cap. 8). 
La frecuencia de �4 varía entre el 12 y el 15% en los controles 
normales, mientras que es del 35% en todos los pacientes con la 
enfermedad de Alzheimer y del 45% en los pacientes con historia 
familiar de demencia. 
Patogénesis
La proteína precursora del beta-amiloide (APP) sufre una esci-
sión endoproteolítica, que da origen a péptidos con actividad 
neurotrófi ca y neuroprotectora. La escisión de la APP dentro 
del compartimiento endosómico-lisosomial produce un péptido 
carboxiterminal de 40 aminoácidos (A�40), cuya función se des-
conoce. Por el contrario, la escisión de APP dentro del retículo 
endoplásmico o región cis-Golgi produce un péptido carboxila-
terminal de 42 o 43 aminoácidos (A�42/43). Este último péptido 
se agrega con rapidez y se muestra neurotóxico in vitro y, posi-
blemente, lo es también in vivo. Los pacientes con la enfermedad 
de Alzheimer tienen un incremento signifi cativo de agregados de 
A�42/43 en el cerebro. Las mutaciones de APP, PSEN1 y PSEN2 
aumentan la producción relativa o absoluta de A�42/43. Alrededor 
del 1% de los casos de enfermedad de Alzheimer ocurren en pa-
cientes con síndrome de Down, que tienen una sobreexpresión de 
APP (el gen para la APP se sitúa en el cromosoma 21) y, por tan-
to, A�42/43. El papel de la APOE �4 está claro, pero su mecanismo 
de acción es todavía incierto.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodege-
nerativo central que afecta sobre todo las neuronas colinérgicas 
del hipocampo, al área de asociación neurocortical y a otras es-
tructuras límbicas. Los cambios neuropatológicos comprenden 
atrofi a cortical, placas neuríticas extracelulares, ovillos neuro-
fi brilares intraneuronales (fi g. C-3) y depósitos de amiloide en 
las paredes de las arterias cerebrales. Las placas neuríticas (fi g. 
C-3) contienen muchas proteínas diferentes, entre ellas A�42/43 y
apolipoproteína E. Los ovillos neurofi brilares se componen so-
bre todo de proteína tau hiperfosforilada. La proteína tau contri-
buye a mantener la integridad neuronal, el transporte axonal y la 
polaridad de este último, al favorecer el montaje y la estabilidad 
de los microtúbulos.
Fenotipo e historia natural
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida pro-
gresiva de la función cognitiva, que comprende la memoria re-
ciente, el raciocinio abstracto, la capacidad de concentración, la 
percepción visual y la función espaciotemporal. Al empezar con 
fallos sutiles de memoria, éstos a menudo son atribuidos en el 
inicio de la enfermedad a «olvidos» benignos. Algunos pacientes 
se percatan de su deterioro cognitivo y se vuelven frustrados y 
ansiosos, mientras que otros no son concientes de ello. Con el 
tiempo, los pacientes no pueden trabajar y necesitan supervisión. 
Con frecuencia, las normas sociales y la conversación superfi -
cial se mantienen sorprendentemente bien. Al fi nal, la mayoría 
de los pacientes desarrollan rigidez, mutismo e incontinencia, y 
se quedan postrados en la cama. Otros síntomas asociados a la 
3. Enfermedad de Alzheimer
(Disfunción de las neuronas cerebrales y muerte)
Multifactorial o autosómica dominante
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
L.W. era una anciana con demencia. Ocho años antes de su 
muerte, ella y su familia notaron que tenía fallos en la memoria 
a corto plazo. Al principio, lo atribuyeron a los olvidos propios 
de la edad. Sin embargo, el declive de sus facultades cognitivas 
continuó y pasó a interferir cada vez más en su capacidad para 
conducir, hacer compras y cuidarse a sí misma. L.W. no presen-
taba hallazgos sugestivos de enfermedad tiroidea, defi ciencia 
vitamínica, tumor cerebral, intoxicación medicamentosa, infec-
ción crónica, depresión ni accidente vascular cerebral. La reso-
nancia magnética cerebral mostró atrofi a cortical difusa. El 
hermano, el padre y dos familiares por línea paterna de L.W. 
habían fallecido con demencia alrededor de los 70 años. El neu-
rólogo explicó a la paciente y su familia que el envejecimiento 
normal no se asocia con un declive pronunciado de la memoria 
o el juicio, y les informó de que el deterioro cognitivo asociado a
las alteraciones de conducta y a la incapacidad de funciona-
miento cotidiano sugerían el diagnóstico clínico de demencia
familiar y, posiblemente, de enfermedad de Alzheimer. Este diag-
nóstico fue respaldado por el genotipo de su apolipoproteína E:
�4/ �4. El estado de L.W. sufrió un rápido deterioro a lo largo del 
año siguiente, y falleció de desnutrición a los 82 años. La autopsia 
confi rmó el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Aproximadamente el 10% de los mayores de 70 años tienen de-
mencia y alrededor de la mitad de éstos presentan la enfermedad 
de Alzheimer (AD; por sus siglas en inglés; Alzheimer’s disease, 
MIM 104300). La AD es un trastorno genéticamente heterogé-
neo que afecta a todas las etnias. Menos del 5% de los pacientes 
tienen la enfermedad familiar de inicio temprano, entre el 15 y 
el 25% tienen la enfermedad familiar de inicio tardío y el 75% 
tienen la enfermedad esporádica. Alrededor de 10% de la AD 
familiar presenta una herencia autosómica dominante, y el resto 
tiene una herencia multifactorial.
Los datos existentes hoy sugieren que un metabolismo de-
fectuoso del precursor de la proteína beta-amiloide causa la dis-
función neuronal y la muerte observadas en la enfermedad de Al-
zheimer. Corrobora esta hipótesis la identifi cación de mutaciones 
asociadas con la AD autosómica dominante de inicio temprano 
en el gen de la proteína precursora del beta-amiloide (APP), el 
gen de la presenilina 1 (PSEN1) y el de la presenilina 2 (PSEN2).