GUIA TEXTUAL ENFERMEDAD DE PARKINSON

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PARKINSON DISEASE
· INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson o enfermedad de Parkinson idiopática es un trastorno crónico, progresivo e incapacitante que Se caracteriza por síntomas motores y no motores; afecta millones de personas a nivel mundial, y aumenta su prevalencia con la edad avanzada. Es la segunda afección neurodegenerativa más frecuente próxima a la enfermedad de Alzheimer. 
· BREVE HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El médico inglés James Parkinson caracterizó por primera vez la enfermedad de Parkinson en su monografía de 1817 "Un ensayo sobre la parálisis temblorosa". Parkinson describió varias personas que presentaban temblor de reposo, andar arrastrando los pies, se encorvaron postura, problemas para dormir y estreñimiento. Señaló la naturaleza progresiva de la enfermedad: La edad de inicio era superior a 50 años, el temblor era progresivo, los paciente s tenían dificultad para iniciar un movimiento, andaban con pasitos cortos y poco balanceo de sus brazos. No pudo hacer ninguna autopsia pero propuso, con buen ojo clínico, que se trataba de un problema del sistema nervioso central —como en realidad es— y no de los nervios periféricos. y la llamó Parálisis Agitans.  
Jean-Martin Charcot, neurólogo francés, luego amplio los conocimientos sobre la enfermedad, agregando bradicinesia y rigidez a la constelación de síntomas, y renombró la condición como Enfermedad de Parkinson en 1872. 
El farmacólogo sueco Arvid Carlsson descubrió en 1957 que la enfermedad de Parkinson se debe a una reducción anómala de los niveles cerebrales de dopamina, una de las moléculas (neurotransmisores) que cada neurona usa para comunicarse con la siguiente neurona en el circuito. 
· EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Se estima que 10 millones de personas en el mundo viven con la enfermedad de parkinson y la cantidad de pacientes afectados puede duplicarse para 2030. El riesgo de padecer enfermedad de Parkinson a lo largo de la vida es del 2 % en hombres y del 1,3 % en mujeres de 40 años o más, Otra posible explicación apunta el posible efecto protector de los estrógenos, una hormona femenina, sobre el sistema nervioso femenino, lo que explicaría la mayor incidencia en hombres. cuando se tienen en cuenta los riesgos competitivos. La incidencia de la enfermedad de Parkinson antes de los 50 años es baja pero aumenta con la edad avanzada. Ninguna zona del mundo es inmune a la enfermedad de Parkinson.
Según la Asociación Colombiana de Neurología (ACN), en el país hay más de 220.000 personas que padecen párkinson.
la Asociación Colombiana de Neurología, asegura que Cesar, Magdalena y La Guajira, son los tres departamentos de la región Caribe en el país de colombia que registran más personas afectadas por la enfermedad de Parkinson.
· FACTORES DESENCADENANTES 
La EP puede ser hereditaria o causado por mutaciones genéticas de novo. La mayoría de los casos son por mutaciones esporádicas, lo que sugiere que no es hereditaria en su totalidad. En investigaciones recientes se ha sugerido que la enfermedad es el resultado de una combinación de susceptibilidad genética y exposición a uno o más factores ambientales que la desencadenan. Sin embargo, se desconocen los factores ambientales que influyen en ella.
Se ha reportado una alta prevalencia de casos en países industrializados, entre sujetos que trabajan o han trabajado en cultivo de vegetales con pesticidas (por ejemplo, paraquat y rotenona) e industrias metaleras con alta exposición a cobre y a plomo. Estudios de cohorte retrospectivos han logrado correlacionar la exposición a pesticidas con un 8.1% de probabilidad de presentar la enfermedad, mientras que exposición al plomo y al cobre confiere un 3.9% de probabilidad
· MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y GENÉTICA
SNCA, el gen que codifica para la alfa-sinucleína, fue el primer gen relacionado con la enfermedad de Parkinson, y A53T fue la primera mutación SNCA patogénica identificada [30]: esta mutación, como otras mutaciones patogénicas, confiere a la alfa-sinucleína una mayor tendencia a plegarse incorrectamente y agregarse; otras mutaciones patogénicas de SNCA afectan la cantidad de alfa-sinucleína (ya sea por duplicaciones o triplicaciones, ya sea alterando su expresión o su eliminación), alteran sus modificaciones postranscripcionales y/o su interacción con otros orgánulos celulares y sistemas de transporte. 
El gen de la α-sinucleína (SNCA). La mutación se encuentra en PARK 1 y PARK4, específicamente en el locus 4q21.8 En condi- ciones normales, la α-sinucleína mantiene la hipometilación del ADN durante la replicación celular, sin embargo en la mutación del gen se genera hipermetilación que causa cambios estructurales en la proteína formando agre- gados del producto proteico conocido como cuerpos de Lewy. La EP resultante por la mutación del SNCA se presenta en un rango de edad de los 20 hasta los 65 años y es responsable de una EP de inicio temprano, progresión rápida y alta prevalencia de demencia, cuya herencia es autosómica dominante.
Otro de los genes implicados en EP es el gen de la parkina (PARK2), este codifica una pro- teína que ayuda a las células a descomponer y reciclar las proteínas, es decir, su función es de ubiquitin ligasa. El comienzo de la enfermedad se presenta de los 20 a los 40 años de edad, donde la EP es de inicio juvenil con progresión lenta. La herencia de esta mutación es auto- sómica recesiva.
Otro mecanismo clave de la enfermedad es el deterioro de la función mitocondrial
Las mutaciones de la glucocerebrosidasa (GBA), una enzima lisosomal que metaboliza la glucosilceramida y cuyos defectos provocan la enfermedad de Gaucher (EG), constituyen el factor de riesgo genético de EP más importante que se conoce actualmente.
La α-sinucleina está involucrada en el tráfico, exocitosis de las vesículas sinápticas GAK (quinasa asociada a la ciclina G) que liberación de neurotransmisores (Cumplen el rol de secretar una sustancia transmisora o un neurotransmisor.)​
El estrés oxidativo es un proceso que se produce en nuestro cuerpo debido a un exceso de radicales libres* y a la falta de antioxidantes para contrarrestarlos. El aumento de estos radicales libres y de oxígeno en nuestro cuerpo da lugar a que nuestras células se oxiden, afectando a sus funciones y dañándolas
Dentro de los marcadores genéticos, existe la localización de aquellos genes que presentan mutaciones y polimorfismos que afectan a las neuronas dopaminérgicas hasta el punto de reducir su expresión en un 60 a 80% en las personas con EP. Se busca específicamente la presencia de mutación en los genes SNCA, PARK-2, PINK-1, DJ-1 y NR4A2 principalmente. Una forma de hacer este diagnóstico es a través de un “Early Neuro Panel”, un análisis genómico que estudia 52 genes relacionados con el EP, incluyendo a las 16 parkinas (PARK) más sus 200 subtipos y permite hacer un diagnóstico más preciso para dar el mejor tratamiento. Así mismo, existen los marcadores bioquímicos para complementar los hallazgos de los marcadores genéticos. Estos se basan en dos hallazgos, primero en la disminución de los DAT y segundo la presencia de cuerpos de Lewy.
· FISIOPATOLOGÍA componente bioquimico
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la presencia de cuerpos de Lewy en el tronco del encéfalo que contienen la proteína α-sinucleína mal plegada.
Aunque varias áreas del cerebro se ven afectadas por la EP, los síntomas se presentan debido a la pérdida de neuronas en áreas cercanas a la sustancia negra (base del cerebro). En condiciones normales, esta estructura produce dopamina, la cual transmite señales al cuerpo estriado para producir movimientos uniformes y voluntarios. Por lo tanto, la disminución o eliminación de dopamina es lo que causa el trastorno del movimiento.
Se desconoce por qué las neuronas dopaminérgicas de la SNpc (sustancia negra pars compacta) son particularmente susceptibles a la neurodegeneración; se ha propuesto que la naturaleza autónoma de marcapasos de las neuronas dopaminérgicas SNpc y la homeostasisdel calcio juegan un papel importante [46].5r
El plegado correcto de proteínas a su estructura activa es fundamental para una función celular adecuada. Sin embargo, el plegamiento anómalo y la agregación de proteínas son causantes de enfermedades degenerativas.
Las células afectadas contienen cuerpos de Lewy, que son proteínas alfa-sinucleínas. Se especula que la acumulación de proteínas en estos cuerpos se debe a un intento de la célula para protegerse de la toxicidad de la α-sinucleína agregada. En estudios recientes se ha descubierto que la α-sinucleína se empieza a acumular en las células nerviosas años antes de manifestar EP
Asociado a la pérdida de dopamina, el paciente con EP presenta inflamación en la base del cerebro que contiene la sustancia negra, la cual tiene una gran cantidad de microglía. Además, la evidencia actual destacó el papel de la alfa-sinucleína en la activación de la respuesta inmunológica, y se ha demostrado que las células microgliales activadas engullen directamente la α-sinucleína en un intento de eliminarla [31]. Curiosamente, también se ha encontrado una regulación positiva de la expresión de alfa-sinucleína en pacientes con EP idiopática.
· SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Concepto Articulo 1 
La EP comprende una gama de características motoras y no motoras (tabla 2), cuya expresión puede variar en algún grado entre pacientes; sin embargo, todos los pacientes deben exhibir las características clínicas centrales y responder a la terapia dopaminérgica para satisfacer los criterios para el diagnóstico de EP [48]. Los síntomas motores cardinales incluyen temblor, bradicinesia/hipocinesia/acinesia, rigidez -que suele ser asimétrica- e inestabilidad postural; otras características motoras son alteraciones posturales (camptocormia y síndrome de Pisa), alteraciones de la marcha y congelamiento 
· CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los Pacientes que la poseen experimentan síntomas motores extrapiramidales progresivos, que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez, desequilibrio y una variedad de síntomas no motores como trastornos del sueño y del estado de ánimo. 
El cuadro clínico de la EP comienza con un ligero temblor en la mano casi imperceptible, posteriormente estos temblores serán más notorios y el paciente presentará rigidez en las extremidades. En conjunto, la persona tendrá bradicinesia (disminución del movimiento espontáneo y automático), inestabilidad postural (pérdida de equilibrio) y alteración en la marcha, caracterizada por la dificultad para iniciarla, tendencia a inclinar el tronco hacia delante, realizar pasos cortos, arrastrar los pies y la ausencia de braceo. ”, micrografía, alteraciones del habla, hipomanía, alteración del parpadeo y movimientos oculares, entre otros. 
· PROGRESIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Fases previas al diagnóstico oficial 
1. Fase preclínica, en la que comienza la neurodegeneración, pero los pacientes carecen de síntomas clínicos; 
2. Fase prodrómica, en la que los síntomas están presentes, pero son insuficientes para hacer un diagnóstico de enfermedad de Parkinson.
3. Fase clínica, en la que los síntomas parkinsonianos son manifiestos y reconocibles
Si bien es difícil predecir con precisión la progresión general de la enfermedad, las fluctuaciones motoras suelen ocurrir a los pacientes dentro de los 5 a 10 años posteriores al diagnóstico, mientras que la inestabilidad postural ocurre después de aproximadamente 10 años. Los pacientes suelen tener un término "bueno" desde el principio después del diagnóstico, en el que se benefician de la terapia dopaminérgica. Sin embargo, la enfermedad finalmente se caracteriza por una respuesta desigual a la levodopa, complicaciones y fluctuaciones motoras, discinesia inducida por levodopa, deficiencias en el habla y la deglución, parálisis, caídas y desequilibrio. Los pacientes con enfermedad de inicio más joven son más propensos a discinesia y fluctuaciones motoras inducidas por levodopa, mientras que los pacientes con enfermedad de inicio a más edad tienen más problemas cognitivos y disautonomía. 
Estadios degenerativos posteriores al diagnostico
Para clasificar el estadio de la EP se emplea la escala de Hoehn y Yahr: 
· Estadio 1. Síntomas unilaterales. 
· Estadio 2. Síntomas bilaterales, sin deterioro del equilibrio. 
· Estadio 3. Deterioro del equilibrio. Enfermedad leve - moderada e independiente físicamente. 
· Estadio 4. Incapacidad grave, pero aún puede caminar o levantarse sin apoyo. 
· Estadio 5. El paciente ya usa silla de ruedas o se queda en cama si no recibe ayuda.
· DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Criterios de apoyo 
1. Respuesta beneficiosa clara y dramática a la terapia dopaminérgica. Durante el tratamiento inicial, el paciente volvió a su nivel de funcionamiento normal o casi normal. En ausencia de una documentación clara de la respuesta inicial, una respuesta dramática puede clasificarse como: 
a) Mejora marcada con aumentos de dosis o empeoramiento marcado con disminuciones de dosis. Los cambios menores no califican. Documente esto de manera objetiva (>30% en UPDRS III con cambio en el tratamiento) o subjetivamente (historial claramente documentado de cambios marcados de un paciente o cuidador de confianza). 
b) Fluctuaciones on/off inequívocas y marcadas, (Las fluctuaciones motoras “son la alternancia entre periodos de buena movilidad (on) y de poca movilidad (off), son propias del tratamiento con levodopa y aparecen entre los dos y cinco años posteriores al inicio del mismo); que en algún momento deben haber incluido un uso predecible al final de la dosis off. 
2. Presencia de discinesia inducida por levodopa 
3. Temblor en reposo de una extremidad, documentado en el examen clínico (examen anterior o actual) 
4. Presencia de pérdida olfativa o denervación simpática cardíaca ( arritmias ventriculares con potencial riesgo de muerte que no responden al trata- miento farmacológico) en la exploración con MIBG.( Es un tipo de examen imagenológico. Utiliza una sustancia radiactiva (llamada marcador). Un escáner encuentra o confirma la presencia de feocromocitoma y neuroblastoma.) 
En la enfermedad de Parkinson (EP) existe una denervación simpática cardiaca posganglionar que ya está presente desde fases presintomáticas de la enfermedad
Un feocromocitoma es un tumor de células cromafines secretor de catecolaminas que se localiza típicamente en las glándulas suprarrenales. Las catecolaminas son hormonas que se vierten al torrente sanguíneo. Son un grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo amino.
· DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
· TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
A pesar de su carácter progresista, sigue siendo uno de las pocas enfermedades neurodegenerativas cuyos síntomas pueden tratarse fácilmente con terapia de reemplazo de dopamina, sin embargo, NO tiene cura.
Existen varias opciones terapéuticas para la enfermedad de Parkinson. Las opciones de tratamiento deben estar dirigidas a los síntomas motores y no motores. El manejo de los pacientes puede diferir según la gravedad y la duración de la enfermedad.
Fármacos 
Si bien la levodopa es el estándar de oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ahora está disponible en varias formulaciones que pueden facilitar la administración y mejorar la eficacia. Otros medicamentos disponibles son los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa, los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B, un antagonista del N-metil-D-aspartato y los medicamentos anticolinérgicos.
 A los pacientes con enfermedad de Parkinson se les debe ofrecer tratamiento dopaminérgico cuando sus síntomas sean molestos. 
Notas: 
· Se debe alentar a los pacientes con enfermedad de Parkinson a que hagan ejercicio, siempre que se realice de manera segura.
· El objetivo del tratamiento de la enfermedad de Parkinson es optimizar eltiempo de activación y reducir el tiempo de inactividad al mismo tiempo que se minimiza la molesta discinesia inducida por la levodopa. El tratamiento de la discinesia inducida por levodopa requiere identificar su aparición en relación con la dosificación de levodopa.
Enfermedad de Parkinson temprana
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson consiste en una estrategia de reemplazo de dopamina para mejorar los síntomas de la enfermedad, ya que aún no se dispone de terapias neuro protectoras. A los pacientes se les debe ofrecer tratamiento dopaminérgico cuando sus síntomas se vuelven molestos.
Enfermedad de Parkinson avanzada
A medida que avanza la enfermedad de Parkinson, la reducción de la capacidad de almacenamiento y liberación de la dopamina endógena puede conducir a una duración más corta del beneficio de la levodopa.
Los pacientes experimentarán una disminución en la eficacia de la medicación en la que los síntomas regresan antes de la siguiente dosis, lo que se conoce como desaparición predecible. Aparecen las fluctuaciones motoras y la discinesia inducida por la levodopa, y con el tiempo pueden presentarse discinesias problemáticas durante gran parte del día. Las fluctuaciones motoras pueden deberse a la estimulación pulsátil de los receptores de dopamina. Los problemas de vaciado gástrico con enfermedad avanzada pueden contribuir aún más a la absorción desigual de medicamentos. También pueden ocurrir fluctuaciones no motoras, como depresión, fatiga y ansiedad.
Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson 
El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson se desarrolló para pacientes que, a pesar de la optimización de la medicación, experimentan síntomas motores que no pueden mejorar satisfactoriamente con la medicación. Un tratamiento quirúrgico común es DBS, que se enfoca en el núcleo subtalámico, el globo pálido interno o el núcleo intermedio ventral del tálamo para la enfermedad de Parkinson con temblor predominante y síntomas mínimos. La estimulación cerebral profunda consiste en modular los circuitos cerebrales mediante la estimulación eléctrica de una fuente de corriente implantada.71 Se ha demostrado que mejora los temblores, la discinesia y las fluctuaciones motoras y se ha utilizado para tratar a miles de pacientes con enfermedad de Parkinson en todo el mundo.
se realizan alrededor de 10 años después del diagnóstico, pero el ensayo EARLYSTIM (Estudio controlado de estimulación cerebral profunda en pacientes tempranos con enfermedad de Parkinson) sugiere que La DBS se puede utilizar antes en el curso de la enfermedad.
Los criterios de exclusión para DBS incluyen la presencia de parkinsonismo atípico, enfermedad psiquiátrica inestable, enfermedad avanzada con demencia significativa, comorbilidades que impiden la candidatura quirúrgica y edad avanzada. Los pacientes suelen recibir una evaluación neuropsiquiátrica antes de la cirugía para evaluar su idoneidad para la cirugía y estimar el riesgo de trastornos cognitivos. 
CONCLUSIÓN
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa compleja que parece ser un trastorno heterogéneo. Continúan realizándose interesantes investigaciones sobre la etiología y la patogenia de la enfermedad. Las nuevas técnicas de neuroimagen, como las exploraciones SPECT, ahora pueden ayudar con el diagnóstico de enfermedades. Las nuevas formulaciones de medicamentos para la enfermedad de Parkinson están disponibles para facilitar la administración y mejorar la eficacia clínica.
Sin embargo, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson continúa siendo sintomático y la enfermedad aún no se puede curar. La comprensión de que la enfermedad de Parkinson tiene una fase preclínica ha impulsado la necesidad de biomarcadores tempranos
La investigación continúa enfocándose en estrategias neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad, incluidas las terapias dirigidas a la ÿ-sinucleína. La investigación futura sobre la etiología, la fisiopatología y, en última instancia, una cura para la enfermedad de Parkinson sigue siendo esperanzadora, considerando el notable progreso realizado en el último medio siglo.
BIBLIOGRAFÁS:
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