Enfermedad de Tay-Sachs

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PRINCIPIOS
• Enfermedad de almacenamiento lisosomial.
• Variación étnica de las frecuencias alélicas.
• Deriva genética.
• Seudodefi ciencia.
• Cribado poblacional.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: lactancia a la edad adulta.
• Neurodegeneración.
• Mancha rojo cereza en la retina.
• Psicosis.
en el cerebro. Los gangliósidos se concentran en las membranas 
de la superfi cie de las neuronas, en especial en las extremidades 
de las dendritas y los axones. Funcionan como receptores para 
varias hormonas glicoprotéicas y toxinas bacterianas, y están im-
plicados en la diferenciación celular y en la interacción celular.
La hexoaminidasa A es una enzima lisosómica compuesta 
de dos subunidades. La subunidad � está codifi cada por el gen 
HEXA del cromosoma 15, y la subunidad � por el gen HEXB 
del cromosoma 5. En presencia de la proteína activadora, la 
hexoaminidasa A elimina la N-acetilgalactosamina terminal del 
gangliósido GM2 . Las mutaciones de la subunidad � o de la pro-
teína activadora causan la acumulación de GM2 en el lisosoma y, 
por tanto, la enfermedad de Tay-Sachs del tipo infantil, juvenil o 
adulto. (Las mutaciones de la subunidad � causan la enfermedad 
de Sandhoff [MIM 268800].) No se conoce por completo el me-
canismo por el que la acumulación del gangliósido GM2 causa la 
muerte de las neuronas, aunque por analogía con la enfermedad 
de Gaucher (v. cap. 13) se supone que los subproductos tóxicos 
de GM2 pueden causar la patología neurológica.
El grado de actividad residual de la hexoaminidasa A se co-
rrelaciona de manera inversa con la gravedad de la enfermedad. 
Los pacientes con gangliosidosis GM2 de inicio infantil tienen 
dos alelos nulos, es decir, carecen de la actividad enzimática de la 
hexoaminidasa A. Los pacientes con las formas de gangliosidosis 
GM2 de inicio juvenil o adulto suelen ser heterocigotos compues-
tos para un alelo HEXA nulo y un alelo con actividad residual 
baja de la hexoaminidasa A.
Fenotipo e historia natural
La gangliosidosis GM2 de inicio infantil se caracteriza por un 
deterioro neurológico que comienza entre los 3 y los 6 meses 
de vida y avanza hasta la muerte entre los 2 y los 4 años. El 
desarrollo motor suele estancarse o empieza a deteriorarse al-
rededor de los 8 o 10 meses y avanza hacia la pérdida de los 
movimientos voluntarios en el segundo año de vida. La pérdida 
de visión comienza en el primer año de vida y progresa con 
rapidez. Se asocia de manera casi uniforme con una «mancha 
rojo cereza» encontrada en el examen fundoscópico (fi g. C-38). 
Las convulsiones suelen empezar hacia el fi nal del primer año 
y empeoran progresivamente. La progresión del deterioro en 
el segundo año de vida produce la postura de descerebración, 
difi cultad para tragar, empeoramiento de las convulsiones y 
por último un estado vegetativo sin respuesta a los estímulos 
externos. 
La gangliosidosis GM2 de inicio juvenil se manifi esta entre 
los 2 y los 4 años y se caracteriza por un deterioro neurológico 
que empieza con ataxia e incoordinación. Hacia el fi nal de la 
primera década de la vida, la mayoría de los pacientes presentan 
espasticidad y convulsiones. Entre los 10 y los 15 años, la mayo-
ría desarrolla rigidez de descerebración y entran en un estado ve-
getativo, hasta morir en general en la segunda década de la vida. 
Se produce pérdida de visión, pero la mancha rojo cereza puede 
no existir. A menudo, la atrofi a óptica y la retinitis pigmentosa 
ocurren en una etapa tardía de la enfermedad.
La gangliosidosis GM2 de inicio adulto muestra una gran 
variabilidad clínica (distonía progresiva, degeneración espinoce-
rebelar, enfermedad de la neurona motora o alteraciones psiquiá-
tricas). Hasta el 40% de los pacientes tienen manifestaciones psi-
quiátricas progresivas, sin demencia. La visión raramente resulta 
afectada, y el examen oftalmológico suele ser normal. 
38. Enfermedad de Tay-Sachs
(Mutación en HEXA)
Autosómica recesiva
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La enfermedad de Tay-Sachs (MIM 272800) o gangliosidosis 
GM2 infantil es un trastorno autosómico recesivo del catabolis-
mo de los gangliósidos presente en todas las etnias, que está cau-
sado por la defi ciencia de hexosaminidasa A (v. cap. 12). Además 
de la grave enfermedad de inicio en la infancia, la defi ciencia de 
hexoaminidasa A causa también una enfermedad más ligera de 
inicio en la edad juvenil o adulta.
La incidencia de la defi ciencia de la hexoaminidasa A pre-
senta amplia variación entre las diferentes poblaciones. La in-
cidencia de la enfermedad de Tay-Sachs oscila entre 1 en 3.600 
nacimientos de judíos asquenazíes y 1 en 360.000 nacidos nor-
teamericanos que no sean judíos asquenazíes. Los francocana-
dienses, los cajunes de Luisiana y los amish de Pensilvania tienen 
una incidencia de esta enfermedad comparable a la de los judíos 
asquenazíes. La elevada frecuencia de portadores en esas cuatro 
poblaciones parece deberse a la deriva genética, aunque no se 
puede excluir la ventaja heterocigótica (v. cap. 9).
Patogénesis
Los gangliósidos son oligosacáridos ceramidas presentes en todas 
las superfi cies de membranas celulares, pero son más abundantes 
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
R.T. y S.T., una pareja de judíos asquenazíes, son remitidos a la 
clínica de genética para evaluar su riesgo de tener un hijo con la 
enfermedad de Tay-Sachs. S.T. tuvo una hermana que murió en 
la niñez de esa dolencia. R.T. tiene un tío paterno ingresado en 
una residencia psiquiátrica, pero desconoce la enfermedad que 
éste padece. Tanto R.T. como S.T. rechazaron hacerse el cribado 
para la enfermedad de Tay-Sachs cuando eran adolescentes. La 
prueba enzimática para la detección de portadores muestra que 
tanto R.T. como S.T. tienen una actividad extremadamente redu-
cida de la hexoaminidasa A. El análisis posterior para las muta-
ciones HEXA que predominan en los judíos asquenazíes confi rma 
que S.T. es portador de una mutación causante de la enferme-
dad, mientras que R.T. sólo tiene un alelo de seudodefi ciencia, 
pero no la mutación que causa la enfermedad.
Control y tratamiento
El diagnóstico de una gangliosidosis GM2 se basa en la demostra-
ción tanto de una actividad nula o casi nula de la hexoaminidasa 
A en el plasma o en los leucocitos como de una actividad nor-
mal o elevada de la hexoaminidasa B. El análisis de mutaciones 
del gen HEXA también puede utilizarse par el diagnóstico, pero 
sólo se acostumbra usar para determinar el estado de portador y 
para el diagnóstico prenatal.
En la actualidad, la enfermedad de Tay-Sachs es incurable, 
por lo que el tratamiento se centra en el control de los síntomas 
y en los cuidados paliativos. Casi todos los pacientes necesitan 
tratamiento farmacológico para las convulsiones. Las manifes-
taciones psiquiátricas de los pacientes con gangliosidosis GM2 
de inicio adulto no suelen responder a los antipsicóticos de uso 
corriente ni a la medicación antidepresiva. El litio y la terapia 
electroconvulsiva tienen mayor efectividad.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo empírico de que una pareja sin historia familiar de gan-
gliosidosis GM2 tenga un hijo afectado depende de la frecuencia 
de esa enfermedad en su grupo étnico. Para la mayoría de los 
estadounidenses, el riesgo empírico de ser portador es de aproxi-
madamente entre 1 en 250 a 1 en 300, mientras que para los 
judíos asquenazíes ese riesgo es de aproximadamente 1 en 30. El 
riesgo de tener un hijo con gangliosidosis GM2 es de 1 en 4 cuan-
do los dos componentes de la pareja son portadores. 
El diagnóstico prenatal se fundamenta en la identifi cación 
de las mutaciones del gen HEXA o en la defi ciencia de hexosa-
minidasa A en tejidos fetales, como las vellosidades coriónicas o 
en los amniocitos. La identifi cación efi caz de los fetos afectados 
mediante el análisis de la mutación en HEXA suele necesitar que 
las mutaciones responsables por la gangliosidosis GM2 en la fa-
milia hayan sido identifi cadas con anterioridad.
Elcribado de poblaciones con alto riesgo de ser portador y 
la consecuente prevención ha reducido la incidencia de la enfer-
medad de Tay-Sachs en los judíos asquenazíes en cerca del 90% 
(v. caps. 12 y 17). Tradicionalmente, este cribado se lleva a cabo 
mediante la determinación de la actividad sérica de la hexoami-
nidasa A con un sustrato artifi cial. Sin embargo, esta prueba, 
pese a su sensibilidad, no diferencia entre las mutaciones pato-
lógicas y la seudodefi ciencia (catabolismo reducido del sustra-
to artifi cial, pero catabolismo normal del sustrato natural). Por 
consiguiente, se acostumbra confi rmar el estado de portador por 
el análisis molecular de la HEXA. Se han identifi cado dos alelos 
de seudodefi ciencia y más de 70 mutaciones patogénicas en el 
gen HEXA. De los judíos asquenazíes positivos según el cribado 
enzimático de portadores, el 2% son heterocigotos para un alelo 
de seudodefi ciencia y entre el 95 y el 98% son heterocigotos para 
una de las tres mutaciones patológicas, de las cuales dos causan 
la gangliosidosis GM2 de inicio infantil y una, la de inicio adulto 
(v. cap. 12). En cambio, de los norteamericanos no judíos que son 
positivos según el cribado enzimático de portadores, el 35% son 
heterocigotos para un alelo de seudodefi ciencia.
Figura C-38 ■ Mancha rojo cereza en la enfermedad de Tay-Sachs. La foto a la derecha muestra una retina normal. El círculo rodea la 
mácula, situada lateralmente al nervio óptico. La foto a la izquierda muestra la mácula de un niño con la enfermedad de Tay-Sachs. El centro 
rojo cereza es la retina normal de la fóvea en el centro de la mácula, rodeada de retina macular emblanquecida por el depósito anormal de GM2 
en las neuronas retinianas. (Cortesía de A. V. Levin, The Hospital for Sick Children and University of Toronto, Canadá.)
Caso 38. Enfermedad de Tay-Sachs 309
BIBLIOGRAFÍA
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sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
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OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Ross LF: Heterozygote carrier testing in high schools abroad: what are the 
lessons for the U.S.? J Law Med Ethics 34:753-764, 2006.
Cuestiones para debatir
1. ¿En qué otras enfermedades el cribado se complica por la existen-
cia de «seudodefi ciencias»?
2. Cite otras dos enfermedades que muestran deriva genética. ¿Qué 
es la deriva genética? ¿Cuáles son sus causas?
3. ¿Deberían instituirse cribados poblacionales para la identifi cación 
de portadores de otras enfermedades?
4. ¿Qué enfermedades son genocopias de la defi ciencia de la hexoami-
nidasa A de inicio adulto? Considere los trastornos psiquiátricos 
y la lipofuscinosis neuronal ceroidea del adulto. ¿Qué enfermeda-
des son genocopias de la defi ciencia de la hexoaminidasa A de 
inicio infantil? Considere las mutaciones del activador GM2. 
¿Cómo distinguiría entre una genocopia y la defi ciencia de la 
hexoaminidasa A?