Enfermedad de Huntington

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PRINCIPIOS
• Expansión de repeticiones de triplete.
• Mutación que confi ere una nueva propiedad.
• Anticipación específi ca de sexo.
• Penetrancia reducida y expresividad variable.
• Asesoramiento presintomático.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: del fi nal de la infancia a la edad madura.
• Anomalías motoras.
• Anomalías cognitivas.
• Anomalías psiquiátricas.
cen por la expansión de una premutación (entre 27 y 35 repeti-
ciones CAG), que se convierte en una mutación completa. Todos 
los pacientes descritos hasta el momento han heredado del padre 
la mutación completa nueva.
La expansión del tracto de la poliglutamina en la huntingtina 
parece conferir una nueva propiedad dañina, y también parece 
ser tanto necesaria como sufi ciente para inducir el fenotipo de la 
enfermedad de Huntington. Además de la atrofi a difusa grave del 
neoestriado, que es patognomónico de esta enfermedad, la expre-
sión de la huntingtina mutante causa disfunción neuronal, atrofi a 
cerebral generalizada, alteraciones de los niveles de los neuro-
transmisores y la acumulación de agregados nucleares y citoplás-
micos neuronales. Al fi nal, la expresión de la huntingtina mutante 
lleva a la muerte neuronal. No obstante, es probable que los sín-
tomas clínicos y la disfunción neuronal precedan al desarrollo de 
los agregados intracelulares y la muerte neuronal. No es del todo 
conocido el mecanismo por el cual la expresión de este tracto de la 
poliglutamina expandida causa la enfermedad de Huntington.
Fenotipo e historia natural
La edad del paciente al inicio de la enfermedad es inversamen-
te proporcional al número de repeticiones CAG del gen HD. Los 
pacientes en que la enfermedad se inicia a una edad adulta suelen 
tener entre 40 y 55 repeticiones, mientras que aquellos en que se 
inicia en la juventud suelen tener más de 60 repeticiones (v. fi gu-
ra 7-27). Los pacientes que tienen entre 36 y 41 repeticiones CAG 
en HD presentan una penetrancia reducida, es decir, pueden de-
sarrollar o no la enfermedad de Huntington a lo largo de la vida. 
Aparte de la relación con la edad de inicio, el número de repeticio-
nes no se correlaciona con otras características de la enfermedad. 
La inestabilidad y la expansión de las repeticiones CAG en los 
alelos HD mutantes producen a menudo anticipación, es decir, edad 
de inicio progresivamente más temprana en generaciones sucesivas. 
Una vez que el número de repeticiones CAG llega a ser igual o su-
perior a 36, la extensión de repeticiones CAG acostumbra a expan-
dirse durante la transmisión paterna. Son menos frecuentes y más 
cortas las expansiones durante la transmisión materna. Como la 
extensión de las repeticiones CAG presenta una correlación inversa 
con la edad de inicio del trastorno, los individuos que heredan una 
mutación de su padre tienen un riesgo aumentado de desarrollar la 
enfermedad de inicio temprano. Aproximadamente el 80% de los 
pacientes juveniles han heredado el gen HD mutante de su padre.
En alrededor de un tercio de los pacientes, los síntomas ini-
ciales son las anormalidades psiquiátricas, mientras que en dos 
tercios de ellos, son una combinación de alteraciones cognitivas 
y motoras. La edad promedio de los pacientes al inicio es de en-
tre los 35 y los 44 años. Alrededor de un cuarto de los pacientes 
desarrollan la enfermedad de Huntington después de los 50 años 
y, por el contrario, una décima parte lo hace antes de los 20 años. 
La supervivencia media tras el diagnóstico es de 15 a 18 años, y 
la edad media de la muerte es de 54 a 55 años.
La enfermedad de Huntington se caracteriza por anomalías 
motoras, cognitivas y psiquiátricas progresivas. Los trastornos 
motores afectan tanto a los movimientos voluntarios como invo-
luntarios. Al principio, esos movimientos interfi eren poco con las 
actividades cotidianas, pero suelen volverse incapacitantes a medida 
que la enfermedad progresa. La corea está presente en más del 90% 
de los pacientes y constituye el movimiento involuntario más fre-
cuente. Se caracteriza por movimientos espasmódicos no repetitivos 
ni periódicos, que no pueden ser controlados de forma voluntaria. 
Las anomalías cognitivas tienen un inicio temprano en el curso de 
22. Enfermedad de Huntington
(Mutación en HD)
Autosómica dominante
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La enfermedad de Huntington (HD, MIM 143100) afecta a to-
das las etnias y es un trastorno neurodegenerativo progresivo, 
autosómico dominante, causado por mutaciones en el gen HD 
(v. cap. 12). La prevalencia de esta enfermedad oscila entre el 
3 al 7 por 100.000 en los europeos occidentales y el 0,1 al 0,38 
por 100.000 en los japoneses. Esta variación en la prevalencia 
refl eja las diferencias en la distribución de los alelos y haplotipos 
HD que predisponen a la mutación.
Patogenia
El producto del gen HD, la huntingtina, se expresa de forma 
ubicua. No se conoce la función de esta proteína.
Las mutaciones de HD que causan enfermedad suelen de-
berse a la expansión de una secuencia de repeticiones CAG, que 
codifi ca la poliglutamina, en el exón 1. Los alelos HD normales 
tienen entre 10 y 26 repeticiones CAG, mientras que los alelos 
mutantes tienen más de 36 repeticiones (v. cap. 12). Aproxima-
damente el 3% de los pacientes desarrollan la enfermedad de 
Huntington debido a una expansión de repeticiones CAG nueva, 
mientras que el 97% heredan un alelo mutante de un progenitor 
afectado. Los genes HD debidos a mutaciones nuevas se produ-
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
M.P., un varón de 45 años, presentó inicialmente un deterioro
de la memoria y de la concentración. A medida que su función
intelectual empeoraba en el año siguiente, desarrolló movi-
mientos involuntarios de los dedos de las manos y los pies, así
como muecas y pucheros faciales. Es consciente de su trastorno 
y eso le deprime. Con anterioridad, había estado sano y no tiene 
historia de familiares con afectación semejante. Sus padres
murieron en un accidente de tráfi co pasada la cuarentena. M.
P. tiene una hija sana. Después de una evaluación exhaustiva,
el neurólogo le diagnostica a M.P. la enfermedad de Hunting-
ton. Este diagnóstico es confi rmado por un análisis del DNA,
que muestra 43 repeticiones del triplete CAG en uno de los
alelos HD (normal, <26). Las pruebas presintomáticas realiza-
das a continuación a su hija muestran que ella también ha
heredado el alelo HD mutante (fi g. C-22). Los dos recibieron un
amplio asesoramiento genético.
pérdida de peso, alteraciones del sueño, incontinencia y mutis-
mo. Los trastornos del comportamiento disminuyen a medida 
que avanza la enfermedad.
Control y tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento curativo para la en-
fermedad de Huntington. La terapia se centra en los cuidados 
paliativos y en el tratamiento farmacológico de los problemas 
neurológicos y de conducta.
RIESGO DE HERENCIA
Cada hijo de un progenitor con enfermedad de Huntington tiene 
un 50% de riesgo de heredar un alelo HD mutante. Excepto los 
casos de alelos con penetrancia incompleta (36 a 41 repeticiones 
CAG), todos los hijos que heredan un alelo HD mutante desarro-
llan la enfermedad de Huntington si su vida tiene una duración 
normal.
Los hijos de padres portadores de una premutación tienen 
un riesgo empírico de aproximadamente un 35% de heredar un 
alelo HD en el que la premutación se haya expandido a mutación 
completa. Sin embargo, no todos los varones portadores de una 
premutación tienen la misma probabilidad de transmitir una mu-
tación completa. 
Existen pruebas presintomáticas y prenatales que analizan 
el número de repeticiones CAG en el exón 1 del gen HD. Estas 
pruebas tienen carácter predictivo y se interpretan mejor cuan-
do existe la confi rmación de una expansión CAG en un familiar 
afectado.
Figura C-22 ■ La segregación de una mutación del gen HD en 
una familia con la enfermedad de Huntington. Fotografía de una 
transferencia Southern de los productos derivados de una reacción en 
cadena dela polimerasa (PCR) a partir de una amplifi cación de las 
repeticiones CAG en el exón 1 del gen HD. Cada alelo genera un 
fragmento con la extensión completa, así como dos más cortos debido 
a la difi cultad de hacer el PCR a través de una repetición en triplete. 
Nótese que el padre afectado y la hija tienen un alelo con una mutación 
completa (43 repeticiones CAG) y un alelo normal (19 y 16 repeti-
ciones, respectivamente). La madre y un tío paterno, no afectados, 
tienen alelos HD con un número normal de repeticiones CAG. 
(Cortesía de M.R. Hayden, University of British Columbia, Vancou-
ver, Canadá.)
Caso 22. Enfermedad de Huntington 275
la enfermedad y afectan a todos los aspectos de la cognición. No 
obstante, el lenguaje suele sufrir una afectación más tardía que las 
demás funciones. Los trastornos del comportamiento suelen desa-
rrollarse más tarde en el curso de la enfermedad, y comprenden la 
desinhibición social, la agresividad, las explosiones de ira, la apatía, 
el comportamiento sexual desviado y un aumento del apetito. Las 
manifestaciones psiquiátricas, que pueden desarrollarse en cual-
quier momento de la enfermedad, incluyen cambios de personali-
dad, psicosis afectiva y esquizofrenia.
En las etapas fi nales de la enfermedad de Huntington, los 
pacientes suelen desarrollar un deterioro motor tan importan-
te que pasan a ser totalmente dependientes. También presentan 
Cuestiones para debatir
1. Los pacientes con mutaciones heterocigotas y homocigotas del 
HD tienen una expresión clínica semejante de la enfermedad de 
Huntington, mientras que los individuos con deleción de un alelo 
HD en el cromosoma 4p tienen un fenotipo normal. ¿Cómo se 
explica este hecho?
2. Algunos estudios sugieren que un padre con una premutación y 
un hijo afectado tienen mayor riesgo de transmitir una mutación 
completa que un padre con una premutación y sin hijos afectados. 
Describa los posibles mecanismos de esta predisposición a trans-
mitir mutaciones del HD.
3. La expansión de premutaciones HD a mutación completa ocurre 
a través de la línea germinal masculina, mientras que la expansión 
de FMR1 (síndrome del X frágil) se produce a través de la línea 
femenina. Describa los posibles mecanismos que expliquen este 
sesgo según el sexo en la transmisión de las enfermedades.
4. Por consenso internacional no se somete a las pruebas para el HD 
a los niños con riesgo pero asintomáticos, porque eso elimina la 
posibilidad del hijo de decidir si quiere saberlo o no, y además le 
expone a la estigmatización familiar y social y podrían afectar 
sus decisiones en materia de estudios y carrera profesional. 
¿Cuándo sería adecuado analizar a niños asintomáticos expuestos 
al riesgo? ¿Qué avances médicos serían necesarios para que fuera 
aceptable hacer las pruebas a todos los niños asintomáticos 
expuestos al riesgo? (Considere los argumentos que subyacen al 
cribado neonatal.)
BIBLIOGRAFÍA
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM