Farmacogenética y farmacogenómica

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493
C a p í t u l o
Farmacogenética 
y farmacogenómica
En el capítulo 17 se ha descrito la medicina genética persona-
lizada como el uso del genotipo de un paciente concreto para 
diseñar su asistencia médica, con el objetivo de reducir las 
complicaciones y de mejorar la evolución. Un área en la que la 
medicina genética personalizada posiblemente va a formar par-
te pronto de la asistencia médica sistemática es el tratamiento 
medicamentoso fundamentado en la farmacogenética. La far-
macogenética es el estudio de las diferencias en la respuesta a 
los medicamentos debida a la variación alélica en los genes que 
actúan sobre el metabolismo, la efi cacia y los efectos adversos de 
los fármacos. Solamente en un año, en Estados Unidos se rea-
lizan más de 1.000 millones de prescripciones correspondientes 
a decenas de miles de millones de dosis medicamentosas relati-
vas a más de 10.000 fármacos distintos. Una cifra estadística 
citada con frecuencia es la de que en Estados Unidos se produ-
cen anualmente reacciones medicamentosas adversas en más de 
2 millones de pacientes, asociadas a un exceso de mortalidad 
de 100.000 personas. El desarrollo de un perfi l genético con un 
valor predictivo positivo razonable respecto a un efecto adverso 
medicamentoso posiblemente tenga una utilidad inmediata para 
que los médicos puedan seleccionar un fármaco o una dosis de 
un fármaco respecto a los cuales el paciente no presenta riesgo 
de un efecto adverso, o bien para decidir una dosis que garanti-
ce un tratamiento adecuado minimizando al mismo tiempo las 
complicaciones. No obstante, al igual que ocurre con los demás 
aspectos de la medicina personalizada, es necesario determinar 
la rentabilidad económica de este tipo de prueba antes de que 
pueda llegar a formar parte de la asistencia médica aceptada.
La farmacogenética es relevante para la variación indivi-
dual en la respuesta medicamentosa a través de dos parámetros. 
El primero es la variación en la farmacocinética, es decir, la ve-
locidad con la que el organismo absorbe, transporta, metaboliza 
o elimina los fármacos o sus metabolitos. Entre los ejemplos de
variación farmacocinética que se expondrán en este capítulo es-
tán los alelos polimórfi cos del sistema del citocromo P450 que 
hacen que la codeína sea inefi caz o que incrementan la posibili-
dad de hemorragia en los pacientes tratados con warfarina, así 
como la variación alélica en la glucuroniltransferasa o la tiopuri-
na metiltransferasa que incrementa la toxicidad de fármacos de 
quimioterapia como irinotecán y 6-mercaptopurina. El segundo 
parámetro es la variación que infl uye en la farmacodinámica 
de un medicamento, es decir, las causas genéticas de la variabi-
lidad en la respuesta frente a los medicamentos secundaria a la 
variación alélica en los objetivos de los propios medicamentos, 
tal como receptores, enzimas o vías metabólicas. Los ejemplos 
de variación farmacodinámica recogidos en este capítulo son la 
anemia hemolítica inducida por las sulfamidas en los pacientes 
con defi ciencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 
(Caso 16) y las difi cultades de estabilización en los pacientes que 
reciben una dosis de warfarina perteneciente al rango terapéuti-
co óptimo, a consecuencia de la presencia de alelos que infl uyen 
en el nivel de su objetivo, el complejo receptor epóxido vitamina 
K I. Por tanto, en términos más generales, la farmacogenética 
se refi ere a cualquier variación genéticamente determinada en 
la respuesta frente a los medicamentos, tanto en lo relativo a su 
efi cacia como a su toxicidad.
UTILIZACIÓN DE LA INFORMACIÓN 
SOBRE EL RIESGO PARA MEJORAR 
LA ASISTENCIA: LA FARMACOGENÉTICA
Variación en la respuesta farmacogenética
Variación en el metabolismo de fase I 
de los medicamentos: el citocromo P450
Las proteínas del citocromo humano P450 constituyen una 
familia de 56 enzimas funcionales, cada una de las cuales está 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA494
codifi cada por un gen CYP diferente. Todas las enzimas del 
citocromo P450 son proteínas que contienen grupos hemo en 
el hígado; el Fe2+ del grupo hemo les permite aceptar electro-
nes a partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, 
así como su uso para la catálisis de diversas reacciones, la 
más habitual de las cuales es la adición de uno de los átomos 
de oxígeno procedente del oxígeno molecular (O2) a un átomo 
de carbono, nitrógeno o azufre. En lo que se refi ere a muchos 
medicamentos, el efecto de una enzima del citocromo P450 
es el de añadir un grupo hidroxilo a la molécula, un paso 
característico en lo que se denomina metabolismo de fase I 
de los medicamentos, defi nido como la introducción de un 
grupo más polar en un compuesto con aparición de un grupo 
lateral que tiene mayor facilidad de unión (fi g. 18-1). El grupo 
hidroxi que se une en la fase I ofrece una localización para 
la unión de un azúcar o de un grupo acetil al fármaco que se 
pretende metabolizar, lo que facilita en gran medida su excre-
ción en lo que se denomina la fase II del metabolismo de los 
medicamentos (fi g. 18-2).
Las enzimas del citocromo P450 se agrupan en 20 fa-
milias, según la homología en su secuencia de aminoácidos. 
Tres de estas familias (CYP1, CYP2 y CYP3) contienen en-
zimas que son promiscuas respecto a los sustratos sobre los 
que actúan y que participan en el metabolismo de una amplia 
gama de sustancias que no pertenecen al organismo (xeno-
bióticos), incluyendo los medicamentos. Hay seis genes con-
cretos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 
y CYP3A4) que son especialmente importantes en farmaco-
genética debido a que las seis enzimas que codifi can son res-
ponsables del metabolismo de fase I de más del 90% de los 
fármacos utilizados con mayor frecuencia (fi g. 18-3). El gen 
CYP3A4 está implicado en el metabolismo de más del 40% 
de los medicamentos utilizados en medicina clínica. Por otra 
parte, muchos de los genes CYP son fuertemente polimórfi cos, 
con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales 
sobre la manera con la que los distintos individuos responden 
a los fármacos (tabla 18-1). Los alelos CYP pueden dar lugar 
a una ausencia, una disminución o un incremento de la acti-
vidad enzimática, infl uyendo por tanto en la tasa de metabo-
lismo de muchos medicamentos. Por ejemplo, el gen CYP2D6 
codifi ca la enzima principal del citocromo en el metabolismo 
de fase I de más de 70 medicamentos distintos. Hay 26 alelos 
en el gen CYP2D6 que infl uyen en la actividad y que se clasi-
fi can como alelos de actividad reducida, ausente o aumentada 
(v. recuadro en pág. siguiente). Las mutaciones con cambio de 
sentido disminuyen la actividad de este citocromo; los alelos 
sin actividad se deben a mutaciones de empalme o de cambio 
de trama. Por el contrario, el alelo CYP2D6*1XN está cons-
tituido realmente por una serie de alelos de polimorfi smos 
en el número de copias, en los que el gen CYP2D aparece en 
tres, cuatro o más copias en un cromosoma. Previsiblemente, 
Hidroxilación alifática
EJEMPLOS DE METABOLISMO MEDICAMENTOSO
 DE FASE I: HIDROXILACIÓN
R
Hidroxilación aromáticaR RHO
N-hidroxilaciónNH2 NHOH
R R
CH3 CH2OH
CH2
R R
HCOH
R
Figura 18-1 ■ Reacciones típicas de hidroxilación efectua-
das por las enzimas del citocromo P450 en el metabolismo de 
fase I.
Glucuronidación
Acetilación
Metilación
Sustrato hidroxilado procedente
del metabolismo de fase I
O
P P Uridina
Acetil-CoA
S-Adenosilmetionina
UDP-Glucuronato
EJEMPLOS DE METABOLISMO MEDICAMENTOSO
DE FASE II: CONJUGACIÓN
HO
OH
COO–
OH
O
HO
OH
COO–
OCH2 R
OH
Coenzima A S C
O
SH
6-mercaptopurina
N
N
N
N
H
CH3 R CH2O C
O
CH3
CH
–OOC
H2N
(CH2)2 S
HOCH2 R
CH3
S
N
N
N
N
H
CH3
HOCH2 R
Adenosina
Figura 18-2 ■ Reacciones típicas de conjugación de fase 
II para la inactivación de los medicamentosy la generación de 
metabolitos solubles que pueden ser eliminados.
Otros
4%CYP2D6
12%
CYP2C19
13%
CYP2C9
17% CYP1A2
8%
CYP1A1
3%
CYP3A4
43%
Figura 18-3 ■ Contribución de las enzimas individuales 
del citocromo P450 al metabolismo medicamentoso de fase I. 
(Modifi cada, con permiso, de Guengerich F: Cytochrome 
P450s and other enzymes in drug metabolism and toxicity. 
AAPS J 8:E101-E111, 2006.)
CAPÍTULO 18 ● Farmacogenética y farmacogenómica 495
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estos polimorfi smos en el número de copias dan lugar a con-
centraciones elevadas de la enzima. Existen docenas de alelos 
adicionales que no infl uyen en la función de la proteína y que, 
por tanto, se consideran de tipo natural o normal. Las diferen-
tes combinaciones de estas cuatro clases de alelos introducen 
diferencias cuantitativas en la actividad metabólica, aunque 
algunas de las mismas son muy infrecuentes y no han sido bien 
defi nidas. En general, se reconocen tres fenotipos principales: 
metabolizadores normales, metabolizadores lentos y metabo-
lizadores ultrarrápidos (fi g. 18-4).
Los metabolizadores lentos muestran claramente riesgo 
de acumulación de concentraciones tóxicas de los medica-
mentos. Los metabolizadores ultrarrápidos tienen el riesgo 
de recibir un tratamiento insufi ciente con dosis inadecuadas 
para el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas del 
fármaco en el rango terapéutico (v. fi g. 18-4).
Tabla 18-1
Genes polimórfi cos del citocromo P450 implicados en el metabolismo medicamentoso
 Fármacos y sustancias 
Familia Gen Alelos con signifi cación funcional* metabolizados (seleccionados)
CYP1 CYP1A2 � y � actividad alélica Cafeína
 Propranolol
CYP2 CYP2C9 �, �, y 0 actividad alélica Bloqueadores del receptor de la angiotensina II
 Antiinfl amatorios no esteroideos
 Metronidazol
 Hipoglucemiantes orales
 Warfarina
 CYP2C19 � y 0 actividad alélica Antiepilépticos
 Antidepresivos
 Ansiolíticos
 CYP2D6 �, �, y 0 actividad alélica Antiarrítmicos
 Antidepresivos
 Antipsicóticos
 Bloqueadores adrenérgicos beta
 Analgésicos opiáceos
CYP3 CYP3A4 �, �, y 0 actividad alélica Paracetamol
 Antifúngicos
 Cocaína
 Codeína
 Ciclosporina A
 Diazepam
 Eritromicina
 Estatinas hipocolesterolemiantes
 Paclitaxel
 Warfarina
*�, uno o más alelos con aumento de la actividad; �, uno o más alelos con disminución de la actividad; 0, uno o más alelos sin actividad.
Fenotipos metabolizadores originados a partir de diversas combinaciones 
de alelos CYP2D6
 Alelo en un cromosoma
 Natural Reducido Ausente Incrementado
Alelo en otro Natural Normal
cromosoma Reducido Normal Escaso
 Ausente Normal Escaso Escaso
 Incrementado Ultrarrápido — — —
 
Las variaciones en las enzimas del citocromo P450 no so-
lamente son importantes para la desintoxicación de los medi-
camentos, sino que también están implicadas en la activación 
de los propios fármacos. Por ejemplo, codeína es un opiáceo 
débil que induce la mayor parte de su efecto analgésico tras 
su conversión en morfi na, un metabolito bioactivo con una 
potencia 10 veces mayor. Esta conversión la realiza la enzima 
CYP2D6. Los metabolizadores lentos portadores de alelos 
con pérdida de función en el gen CYP2D6 no convierten co-
deína en morfi na y, por tanto, el efecto benefi cioso terapéuti-
co que reciben es pequeño; por el contrario, los metaboliza-
dores ultrarrápidos pueden presentar una intoxicación con 
gran rapidez al recibir dosis bajas de codeína.
La existencia de metabolizadores lentos y ultrarrápidos 
conlleva una complicación adicional que es importante tener 
en cuenta a la hora de aplicar la farmacogenética a la medi-
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA496
cina genética personalizada. La frecuencia de muchos de los 
alelos de los citocromos P450 difi ere entre las distintas pobla-
ciones (tabla 18-2). Por ejemplo, un fenotipo de metabolismo 
lento respecto a CYP2D6 que afecta a una de cada 14 per-
sonas de raza blanca es infrecuente en asiáticos e inexistente 
en norteamericanos nativos y en personas originarias de las 
islas del Pacífi co. Asimismo, los alelos de metabolismo lento 
en el gen CYP2C19 muestran una variabilidad racial muy 
llamativa, de manera que presentan un metabolismo lento el 
3% de las personas de raza blanca y casi del 16% de las de 
origen asiático.
Variación en el metabolismo de fase II
Polimorfi smo en la glucuronidación y toxicidad por irino-
tecán. El metabolismo de fase I a través de las enzimas del 
citocromo P450 no es el único paso en el que la variación 
alélica es causa de variabilidad individual respecto a la for-
ma con la que son metabolizados los medicamentos. Los 
genes que codifi can el metabolismo de fase II también son 
funcionalmente polimórfi cos e introducen una variabilidad 
Tiempo
A: METABOLIZADOR lento
C
on
ce
nt
ra
ci
ón
 d
el
 fá
rm
ac
o 
(p
la
sm
át
ic
a)
R
ango terapéutico
Tiempo
B: METABOLIZADOR normal
C
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ra
ci
ón
 d
el
 fá
rm
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(p
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sm
át
ic
a)
Tiempo
C: METABOLIZADOR ultrarrápido
C
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(p
la
sm
át
ic
a)
Figura 18-4 ■ Concentraciones séricas de un medicamento tras la administración de dosis repetidas del mismo (fl echas) a 
tres individuos con perfi les fenotípicos de metabolismo medicamentoso distintos. A: El metabolizador lento acumula el fármaco 
hasta concentraciones tóxicas. B: El metabolizador normal alcanza niveles de equilibrio dentro del rango terapéutico. C: El 
metabolizador ultrarrápido no puede mantener las concentraciones séricas del medicamento en el rango terapéutico.
Tabla 18-2
Frecuencia de los metabolizadores lentos CYP2D6 
y CYP2C19 en diversos grupos de población
 Frecuencia de 
 metabolizadores
 lentos en la población (%)
Origen étnico de la población CYP2D6 CYP2C19
África subsahariana 3,4 4,0
Indios americanos 0 2 
Asiáticos 0,5 15,7
Raza blanca 7,2 2,9
Oriente medio/África del norte 1,5 2,0
Islas del Pacífi co 0 13,6
Datos tomados de Burroughs VJ, Maxey RW, Levy RA: Racial and 
ethnic differences in response to medicines: towards individualized 
pharmaceutical treatment. J Natl Med Assoc 94(Suppl):1-26, 2002.
adicional entre los individuos. Una vía metabólica impor-
tante de fase II es la glucuronidación efectuada por la UDP-
glucosiltransferasa (v. fi g. 18-2), que forma parte de la vía 
metabólica normal para la excreción de la bilirrubina en la 
bilis. Irinotecán es un alcaloide de origen vegetal cuyo me-
tabolito activo (7-etil-10-hidroxicamptotecina) posee propie-
dades antitumorales potentes debido a que inhibe la enzima 
DNA topoisomerasa necesaria para la replicación del DNA. 
Al igual que ocurre con la mayor parte de los fármacos de 
quimioterapia, las posibilidades de efectos adversos impor-
tantes son elevadas; en el caso de irinotecán, el tratamiento 
se complica a menudo por la toxicidad sobre la médula ósea y 
sobre el tracto gastrointestinal. El gen UGT1A1 codifi ca una 
glucuronato transferasa que realiza la glucuronidación de la 
7-etil-10-hidroxicamptotecina, que más tarde es eliminada 
en la bilis. En el promotor UGT1A1 hay un polimorfi smo 
común en un número variable de repeticiones A(TA)nTAA en 
tándem, en la secuencia TATAA (v. cap. 3). El alelo normal 
(UGT1A1*1) presenta seis repeticiones TA, mientras que el 
alelo 28 (UGT1A1*28), que es una variante común, presenta 
siete repeticiones, lo que reduce la transcripción del gen y las 
concentraciones de la enzima. En muchos grupos de pobla-
ción hay alelos infrecuentes con cinco copias de la repetición 
que dan lugar a un incremento de la transcripción, mientras 
que otros alelos con ocho copias muestran una transcripción 
muy reducida. El alelo UGT1A1*28 es frecuente en la mayor 
parte de los grupos raciales de todo el mundo (tabla 18-3). 
En estudios efectuados con diseño de casos y controles so-
brepacientes tratados con irinotecán se ha demostrado un 
incremento triple a quíntuple en el riesgo relativo de toxici-
dad grave por regímenes convencionales de quimioterapia en 
pacientes homocigotos para UGT1A1*28. Los heterocigotos 
también pueden presentar un aumento del riesgo.
Polimorfi smo de la N-acetiltransferasa y tratamiento de la tu-
berculosis con isoniazida. Una segunda vía importante de fase 
II en el metabolismo de los medicamentos es la acetilación 
(v. fi g. 18-2). El primer polimorfi smo farmacocinético en la 
acetilación fue descubierto en pacientes con tuberculosis tra-
tados con isoniazida, cuando se detectó una incidencia eleva-
CAPÍTULO 18 ● Farmacogenética y farmacogenómica 497
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da de neuropatía periférica y de supresión de la médula ósea 
en pacientes que inactivaban este medicamento con mayor 
lentitud, en comparación con los pacientes que no presenta-
ban estas reacciones adversas. Por el contrario, los acetila-
dores rápidos mostraban una elevada tasa de fracaso tera-
péutico con la administración semanal de isoniazida como 
tratamiento de la tuberculosis. Los fenotipos de inactivación 
lenta y rápida se deben principalmente a diferencias alélicas 
en un gen N-acetiltransferasa, NAT2. Se han descrito tres 
alelos principales de acetilación lenta además de un elevado 
número de alelos NAT2 infrecuentes. Las personas que son 
acetiladores lentos muestran una disminución sustancial en la 
cantidad de N-acetiltransferasa en el hígado y son homocigo-
tas para los alelos recesivos en este locus. Los inactivadores 
rápidos son homocigotos o heterocigotos normales que mues-
tran un aumento en el riesgo de fracaso del mantenimiento 
de niveles terapéuticos del medicamento con un régimen de 
administración semanal. La frecuencia del fenotipo de aceti-
lación lenta es muy diferente en los distintos grupos de pobla-
ción (tabla 18-4).
Además de su efecto sobre la inactivación de isoniazida, 
el fenotipo de acetilación infl uye en los procesos de distribu-
ción, metabolismo y eliminación de una amplia gama de otros 
fármacos y de productos xenobióticos. Los acetiladores rápi-
dos requieren dosis elevadas de hidralazina para el control de 
la hipertensión y de dapsona para el tratamiento de la lepra y 
de otras infecciones. Por el contrario, los acetiladores lentos 
muestran un aumento en el riesgo de sufrir un síndrome de 
tipo lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos 
cuando reciben hidralazina, así como reacciones adversas de 
carácter idiosincrásico frente a las sulfamidas.
Polimorfi smo en la efi cacia de la tiopurina metiltransferasa y 
de 6-mercaptopurina. Otro ejemplo de la importancia clínica 
de los polimorfi smos en el metabolismo de los medicamen-
tos es el correspondiente a los fármacos 6-mercaptopurina 
y 6-tioguanina utilizados en el tratamiento de las leucemias 
infantiles y para la inmunosupresión (Caso 40) . Estos medi-
camentos son desintoxicados por su unión a un grupo metilo 
por efecto de la enzima tiopurina metiltransferasa codifi cada 
por el gen TPMT (v. fi g. 18-2). Se conocen tres mutaciones 
con cambio de sentido frecuentes que desestabilizan la en-
zima y que dan lugar a su degradación rápida. En conjunto, 
aproximadamente el 10% de las personas de raza blanca es 
heterocigoto y presenta una defi ciencia parcial; la frecuencia 
de los heterocigotos en África y Asia es aproximadamente la 
mitad de ésta. La defi ciencia parcial reduce el metabolismo y 
puede incrementar la efi cacia del medicamento o incrementar 
su toxicidad, según la dosis administrada. Por ejemplo, en 
un estudio realizado sobre más de 800 niños con leucemia 
tratados con una dosis convencional de 6-mercaptopurina, 
el estado de heterocigoto para la defi ciencia de TPMT redujo 
los fracasos terapéuticos desde el 23% en los pacientes con 
los alelos normales al 9%, en función del número de niños 
con enfermedad residual mínima (defi nida como el cociente 
entre el número de células con el reordenamiento de genes 
específi co de la leucemia tras el tratamiento por un lado, y 
el número correspondiente de células antes del tratamiento 
inferior a 1/10.000 por otro lado).
Polimorfi smo de la colinesterasa y prolongación de la parálisis 
muscular anestésica en el postoperatorio. Un último ejemplo 
del polimorfi smo farmacocinético que afecta al metabolismo 
de los medicamentos es la variación en las concentraciones 
séricas de colinesterasa, que da lugar a una prolongación de 
la anestesia tras la administración del anestésico de uso habi-
tual succinilcolina durante la cirugía. Succinilcolina es hidro-
lizada normalmente por una enzima sérica (la butirilcolines-
terasa), un proceso que reduce la cantidad de succinilcolina 
que alcanza las terminaciones motoras; esta hidrólisis debe 
ser tenida en cuenta en el cálculo de la dosis administrada a 
los pacientes promedio.
Los determinantes principales de la actividad de la coli-
nesterasa en el plasma son dos alelos codominantes del gen 
BCHE, que codifi ca la enzima butirilcolinesterasa, denomi-
nados alelos convencional (U, usual) y atípico (A, atypical); 
el alelo atípico es el resultado de una mutación con cambio 
de sentido (Asp70Gly). La defi ciencia de colinesterasa se debe 
generalmente a la homocigosidad para el alelo A; la enzima 
producida por los homocigotos muestra una alteración cuali-
tativa e induce una actividad menor que el tipo convencional. 
Aproximadamente, uno de cada 3.300 europeos es homocigo-
to para un alelo atípico de la colinesterasa; entre los inuits de 
Norteamérica, la frecuencia de homocigotos con defi ciencia 
es 10 veces mayor. Debido a que son incapaces de degradar la 
succinilcolina con la velocidad normal, los homocigotos res-
Tabla 18-3
Frecuencia de los genotipos UGT1A1 en diversos 
grupos de población
 Frecuencia del genotipo 
 UGT1A1 (%)
Región/país *1/*1 *1/*28 *28/*28
África subsahariana 30 36 34
Sudeste asiático 80 19 1
China 78 20 2
Europa 44 47 9
Subcontinente hindú 29 49 22
Pacífi co (Papúa Nueva Guinea) 97 3 0
Indios sudamericanos 33 18 7
Datos tomados de Premawardhena A, Fisher CA, Liu YT et al: The global 
distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyl-
transferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications. 
Blood Cells Mol Dis 31:98-101, 2003; y Adegoke OJ, Shu XO, Gao YT et al: 
Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 
(UGT1A1) and risk of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 85:239-245, 
2004.
Tabla 18- 4
Frecuencia del fenotipo de acetilación lenta
Población Frecuencia (%)
África subsahariana y afroamericanos 51
Raza blanca 58
Chinos 22
Japoneses 10
Inuit 6
Datos tomados de Burroughs VJ, Maxey RW, Levy RA: Racial and 
ethnic differences in response to medicines: towards individualized 
pharmaceutical treatment. J Natl Med Assoc 94(Suppl):1-26, 2002.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA498
ponden de manera anómala frente a la administración de este 
medicamento presentando una parálisis muscular prolonga-
da (que dura una o más horas) tras la cirugía y requiriendo 
soporte respiratorio artifi cial.
La determinación de la defi ciencia de colinesterasa no 
forma parte de la evaluación sistemática preanestésica y sólo 
se realiza si el paciente o sus familiares tienen antecedentes 
de necesidad de soporte respiratorio prolongado durante el 
postoperatorio. El hecho de que la determinación de la co-
linesterasa no se lleve a cabo de manera sistemática es un 
ejemplo claro de la razón por la que la evaluación genética en 
la medicina personalizada depende no solamente de la validez 
clínica de la prueba (es decir, de su valor predictivo positi-
vo), sino también del coste económico y la utilidad clínica 
de la propia prueba (es decir, de su utilidad clínica). Se ha 
argumentado que la realización de esta prueba signifi caríaque el coste económico total del estudio sistemático de 3.300 
individuos para detectar a un individuo con riesgo superaría 
el bajo coste económico y el potencial mínimo de complica-
ciones graves que se evitarían mediante el establecimiento del 
diagnóstico después de comprobar que el paciente sufre una 
apnea prolongada con necesidad de soporte respiratorio adi-
cional.
Variación en la respuesta farmacodinámica
Defi ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 
y anemia hemolítica
La defi ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, 
glucose-6-phosphate dehydrogenase), una enzima ubicua li-
gada al cromosoma X, es el defecto enzimático causante de 
enfermedad más frecuente en el ser humano y se ha estima-
do que afecta a 400 millones de personas en todo el mundo; 
aproximadamente, el 10% de los afroamericanos de sexo 
masculino sufre una defi ciencia de G6PD y muestra suscep-
tibilidad clínica a la hemólisis inducida por medicamentos 
(Caso 16) . Dado que se han descrito más de 400 variantes, la 
defi ciencia de G6PD también parece ser uno de los trastornos 
de mayor heterogeneidad genética reconocidos hasta el mo-
mento. Más de 70 de estas variantes han sido caracterizadas 
a nivel molecular. Excepto dos, todas ellas son mutaciones 
puntuales; las excepciones son dos deleciones de un pequeño 
número de codones que no cambia el marco de lectura del 
mRNA. La elevada frecuencia genética de las variantes G6PD 
en algunos grupos de población parece refl ejar el hecho de 
que la defi ciencia de G6PD, al igual que la hemoglobina fal-
ciforme y la talasemia, confi ere una cierta protección frente 
a la malaria (v. cap. 9). Esta enzimopatía llamó la atención 
inicialmente cuando se observó que el medicamento antipa-
lúdico primaquina inducía anemia hemolítica en algunos va-
rones afroamericanos en los que posteriormente se demostró 
que sufrían defi ciencia de G6PD.
El mecanismo de la hemólisis inducida por medicamentos 
es claro. Uno de los productos de la reacción enzimática efec-
tuada por el G6PD (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato 
[NADPH]) es la fuente principal de equivalentes de reducción 
en los hematíes. El NADPH protege a la célula frente a la lesión 
oxidativa a través de la regeneración del glutatión reducido a 
partir de su forma oxidada. En la defi ciencia de G6PD, los 
fármacos oxidantes como primaquina agotan el glutatión re-
ducido y la consiguiente lesión oxidativa da lugar a hemólisis. 
Otros compuestos que también causan este efecto son los anti-
bióticos del grupo de las sulfamidas, las sulfonas como dapso-
na, el naftaleno (bolas de naftalina) y algunos otros.
El favismo es un cuadro de anemia hemolítica grave que 
se debe al consumo de las judías comunes Vicia faba y que se 
conoce desde la antigüedad en diversas partes del Mediterrá-
neo. El favismo se debe a una defi ciencia extrema de G6PD. 
El defecto enzimático hace que las células sean vulnerables a 
los oxidantes incluidos en este tipo de judías. (Pitágoras, el 
matemático de la Grecia antigua, advirtió a sus seguidores 
del peligro del consumo de estas judías.) En las áreas en las 
que las variantes de defi ciencia grave (como el alelo medite-
rráneo) tienen una gran prevalecencia, las judías Vicia faba 
son una causa importante de ictericia neonatal y de anemia 
hemolítica congénita no esferocítica.
Hipertermia maligna
La hipertermia maligna es un trastorno autosómico dominante 
en el que se produce una respuesta adversa espectacular frente 
a la administración de muchos anestésicos de inhalación utili-
zados con frecuencia (p. ej., halotano) y miorrelajantes despo-
larizantes como succinilcolina. Al poco tiempo de la inducción 
de la anestesia, los pacientes desarrollan un cuadro febril po-
tencialmente mortal con contracciones musculares sostenidas 
y con un estado de hipercatabolismo asociado. La alteración 
fi siológica fundamental en esta enfermedad es la elevación 
de la concentración de calcio ionizado en el sarcoplasma del 
músculo. Este incremento causa rigidez muscular, elevación de 
la temperatura corporal, destrucción rápida de las fi bras mus-
culares (rabdomiólisis) y otras alteraciones. La hipertermia 
maligna es una causa importante y frecuente de fallecimiento 
durante la anestesia. Tiene una incidencia de 1 caso por cada 
50.000 adultos tratados con anestesia, pero por razones desco-
nocidas su incidencia es 10 veces mayor en los niños.
La hipertermia maligna se asocia a menudo a mutacio-
nes en un gen denominado RYR1 que codifi ca un canal inter-
celular del ion calcio. No obstante, las mutaciones en RYR1 
solamente explican alrededor de 50% de los casos de hiper-
termia maligna. En la actualidad se han identifi cado al menos 
otros cinco loci, uno de los cuales es el gen CACNL1A3 que 
codifi ca la subunidad �1 de un canal del calcio con respues-
ta a dihidropiridina. Se desconoce el mecanismo preciso a 
través del cual las alteraciones en el manejo del calcio en el 
músculo observadas en las mutaciones RYR1 o CACNL1A3 
incrementan la sensibilidad del músculo frente a los anesté-
sicos administrados mediante inhalación y a los miorrelajan-
tes, precipitando la hipertermia maligna.
Es evidente la necesidad de adopción de precauciones 
especiales en las situaciones en las que una persona con ries-
go debe recibir anestesia. El dantroleno sódico es efi caz para 
prevenir o reducir la gravedad de la respuesta si se produce un 
episodio de manera inesperada; además, a los pacientes con 
riesgo se les pueden administrar anestésicos alternativos.
Variación genética en farmacocinética 
y farmacodinámica: tratamiento con warfarina
El anticoagulante warfarina es un medicamento oral que se 
utiliza con frecuencia para la prevención de la tromboembo-
CAPÍTULO 18 ● Farmacogenética y farmacogenómica 499
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lia. Su mecanismo de acción es el bloqueo de la enzima com-
plejo epóxido reductasa vitamina K I (codifi cada por el gen 
VKORC1) que actúa reduciendo la vitamina K de manera 
que pueda ser reciclada y utilizada en la biosíntesis de los 
factores de la coagulación. La vitamina K es un cofactor esen-
cial para la carboxilación de las cadenas laterales de ácido 
glutámico de los factores de la coagulación II, VII, IX y X, 
una modifi cación postraslacional necesaria para la bioactivi-
dad de estos factores de la coagulación. Solamente en Estados 
Unidos, cada año se prescribe warfarina a más de 20 millones 
de pacientes. Las estimaciones realizadas en los distintos es-
tudios indican que los pacientes tratados con warfarina pre-
sentan una tasa anual de hemorragia mortal del 0,1-1%, y de 
hemorragia grave del 0,5-6,5%. Por tanto, para comprobar 
que la prolongación de la coagulación se mantiene dentro del 
rango terapéutico necesario para evitar la tromboembolia es 
necesaria una vigilancia estrecha del efecto anticoagulante 
mediante la realización de pruebas analíticas sanguíneas re-
petidas.
La determinación de la dosis terapéutica de warfarina en 
un paciente es una tarea complicada debido a factores genéti-
cos y ambientales. La dieta y los medicamentos pueden modi-
fi car las concentraciones de vitamina K existentes, debido al 
consumo de alimentos o al aporte de la vitamina K sintetiza-
da por la fl ora bacteriana colónica. Hay muchos medicamen-
tos que interfi eren con el metabolismo de fase I de warfarina y 
que también pueden modifi car la dosis de la misma necesaria 
para el mantenimiento de un rango terapéutico. El riesgo de 
hemorragia es más pronunciado durante los primeros me-
ses tras el inicio del tratamiento, cuando se intenta ajustar 
la dosis mediante el método de ensayo y error, en función 
de los tiempos de la coagulación del paciente. Además de las 
interacciones causadas por la dieta y por los medicamentos, 
la variabilidad en la respuesta individual frente a warfarina 
también presenta un fuerte componente genéticoen los poli-
morfi smos del metabolismo de la propia warfarina y en el de 
su objetivo biológico.
El metabolito más activo de warfarina sufre desintoxica-
ción de fase I por efecto de CYP2C9. La frecuencia global de 
los alelos que causan defi ciencia de CYP2C9 es del 20% en 
las personas de raza blanca, mientras en los afroamericanos 
y en las personas de origen asiático es de tan solo el 3,5% e 
inferior al 2%, respectivamente. En promedio, los heterocigo-
tos para los alelos asociados a defi ciencia requieren una do-
sis de warfarina un 20% inferior para el mantenimiento del 
mismo grado de anticoagulación. La aplicación del genotipo 
CYP2C9 del paciente para determinar la dosis puede reducir 
el tiempo necesario para alcanzar un régimen de dosifi cación 
estable tras el inicio del tratamiento.
Sin embargo, las variantes CYP2C9 son la causa de 
mucho menos de la mitad de la variabilidad genética en la 
respuesta frente al tratamiento con warfarina. Parte de la 
variabilidad adicional se debe a variantes alélicas en el obje-
tivo de warfarina, la enzima VKORC1. Los alelos comunes 
correspondientes a los polimorfi smos de nucleótidos únicos 
sin capacidad de codifi cación en el gen VKORC1 se pueden 
utilizar para defi nir dos familias principales de haplotipos, 
A y B, que difi eren marcadamente en la dosis de warfarina 
necesaria para alcanzar y mantener una anticoagulación te-
rapéutica. En un estudio, los individuos homocigotos A/A 
requirieron 3,2 mg/día, los individuos B/B 6,1 mg/día y los 
individuos heterocigotos A/B dosis intermedias de 4,4 mg/
día. No se ha defi nido con precisión el mecanismo a través del 
cual estos haplotipos confi eren una sensibilidad diferente a la 
dosis de warfarina, pero aparentemente el haplotipo B pare-
ce asociarse a un incremento triple en los niveles del mRNA 
correspondiente al gen VKORC1. Asumiendo que los niveles 
enzimáticos refl ejan los niveles de mRNA, el aumento triple 
en el nivel del mRNA se traduce en un incremento también 
triple en la cantidad de enzima elaborada, lo que obliga a una 
dosis mayor de warfarina para conseguir el mismo grado de 
bloqueo del reciclado de la vitamina K.
La frecuencia de los diferentes haplotipos VKORC1 di-
fi ere de manera muy importante en los distintos grupos étni-
cos; el haplotipo de mayor sensibilidad, A, está presente en 
el 33% de las personas de raza blanca, en el 89% de las de 
origen asiático y en el 14% de las de origen afroamericano. El 
polimorfi smo VKORC1 puede ser el responsable de la obser-
vación clínica de carácter anecdótico de que los pacientes de 
origen asiático muestran una sensibilidad mayor frente a las 
dosis bajas de warfarina que los individuos de origen africano 
o europeo.
La combinación de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 
explica casi la mitad de la diferencia interindividual en la 
dosis de warfarina necesaria para el mantenimiento de una 
anticoagulación terapéutica. Los homocigotos para los alelos 
CYP2C9 con actividad reducida y los alelos VKORC1 A re-
quieren la quinta o la sexta parte de la dosis de warfarina que 
necesita un homocigoto para los alelos CYP2C9 normales y 
los alelos VKORC1 B con el objetivo de conseguir una res-
puesta terapéutica apropiada.
Riesgo genotípico de efectos adversos 
tras la cirugía cardiotorácica
Casi el 3% de todos los pacientes quirúrgicos intervenidos en 
Estados Unidos sufre alguna complicación cardiovascular pe-
rioperatoria, lo que implica un coste adicional de 25.000 mi-
llones de dólares a los más de 400.000 millones de dólares que 
se invierten anualmente en los procedimientos quirúrgicos. 
Por ejemplo, en la cirugía de derivación con injerto coronario 
realizada en pacientes con coronariopatía, las complicaciones 
postoperatorias como la hemorragia prolongada, la lesión mio-
cárdica, el fallo del injerto y el accidente cerebrovascular son 
frecuentes y difíciles de predecir en función de las característi-
cas clínicas de los pacientes tales como su edad o peso corporal, 
y la presencia o ausencia de diabetes o de otras enfermedades. 
Sin embargo, la combinación de la información relativa al ge-
notipo del paciente en los loci implicados en las complicaciones 
postoperatorias junto con la información clínica relevante del 
paciente, puede permitir a los cirujanos y los anestesistas la 
aplicación de los métodos de la medicina personalizada para 
conseguir un mejor perfi l de riesgo y llevar a cabo una selección 
más adecuada de los pacientes durante el periodo preoperato-
rio con un tratamiento más adecuado de los mismos durante y 
después de la intervención quirúrgica. Dos ejemplos recientes 
demuestran la forma con la que es posible utilizar esta infor-
mación. Se ha demostrado que dos alelos polimórfi cos en siete 
loci, incluyendo varios que codifi can glucoproteínas de super-
fi cie implicadas en la agregación plaquetaria y otros implica-
dos en la secuencia de la coagulación, incrementan el riesgo de 
hemorragia en el postoperatorio. Otro ejemplo es el hecho de 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA500
que el riesgo de accidente cerebrovascular durante el periodo 
postoperatorio parece ser triple en los individuos portadores 
de ciertas combinaciones de alelos en dos loci implicados en 
la infl amación (la proteína C reactiva y la interleucina-6), un 
incremento que solamente se observa cuando están presentes 
los dos alelos. Son necesarios nuevos estudios para defi nir un 
perfi l sólido de variantes polimórfi cas y para demostrar que 
su valor predictivo positivo y su utilidad clínica son sufi cientes 
como para justifi car el coste que conllevaría la aplicación de 
pruebas de cribado a los casi 40 millones de norteamericanos 
que son tratados anualmente mediante alguna forma de inter-
vención quirúrgica en Estados Unidos.
 FARMACOGENÓMICA
La farmacogenómica es el enfoque genómico de la farmaco-
genética y está implicada en la valoración de las variantes 
genéticas más frecuentes respecto a su impacto en los resulta-
dos conseguidos con los tratamientos medicamentosos. Más 
que analizar los genes individuales y sus variantes según los 
aspectos conocidos de la manera con la que infl uyen en los 
mecanismos de la farmacocinética y la farmacodinámica, 
se están empezando a identifi car conjuntos de alelos en un 
gran número de loci polimórfi cos (nucleótidos únicos y poli-
morfi smos del número de copias; v. cap. 9) para diferenciar a 
los pacientes que han respondido de forma adversa a lo que 
se consideraba un fármaco útil de las personas que no han 
presentado esta respuesta adversa. No es necesario el cono-
cimiento específi co del metabolismo del medicamento ni del 
mecanismo a través del cual los diferentes alelos podrían mo-
dular las respuestas frente al mismo. Si este perfi l genotípico 
poseyera el valor predictivo positivo sufi ciente, los futuros 
pacientes con perfi les comparables (y, por tanto, que también 
muestran un aumento en el riesgo de presentar una respuesta 
adversa) podrían evitar los medicamentos potencialmente pe-
ligrosos. Al mismo tiempo, se podrían administrar con segu-
ridad los mismos medicamentos a pacientes que no presentan 
el perfi l de riesgo. De la misma forma, se puede defi nir un 
perfi l genotípico que diferencie a los pacientes que responden 
de manera adecuada frente a un medicamento concreto de 
los que no presentan respuesta. De nuevo, se podría utilizar 
un perfi l genotípico con valor predictivo positivo sufi ciente 
para predecir la efi cacia probable del medicamento en un 
individuo antes de administrarlo al mismo, y también para 
la identifi cación de los pacientes que deberían ser tratados y 
monitorizados de manera más activa para comprobar que el 
fármaco alcanza sus niveles terapéuticos. Esperamos que las 
estrategias genómicas frente a la farmacogenética adquieran 
en los años venideros una importancia cada vez mayor en el 
contexto de la medicina genética personalizada.
 FUNCIÓN DE LA ETNIA Y LA RAZA 
EN LA MEDICINA PERSONALIZADA
Las diferencias raciales y étnicasen la respuesta frente a un 
tratamiento medicamentoso son un fenómeno bien conocido. 
La explicación más sencilla sería la de que las diferencias entre 
los distintos grupos raciales con respecto a las frecuencias de los 
alelos de consecuencias funcionales para un pequeño número 
de genes importantes implicados en los aspectos farmacociné-
ticos y farmacodinámicos del tratamiento de un medicamento 
fueran las responsables de todas las diferencias observadas en 
la respuesta medicamentosa en los distintos grupos. Sin em-
bargo, la explicación no es tan sencilla. La respuesta frente a 
los medicamentos es un rasgo complejo. Un fármaco puede in-
ducir su efecto de manera directa o a través de metabolitos más 
activos, cada uno de los cuales puede ser metabolizado a su 
vez por mecanismos distintos y puede ejercer sus efectos sobre 
objetivos variables. Así, las variantes en más de un locus pue-
den presentar una intervención sinérgica o antagonista para 
potenciar o reducir respectivamente la efi cacia de un fármaco 
o para incrementar sus efectos adversos. Antes de comprobar 
la posible existencia de valores predictivos positivos realmente 
sólidos, puede ser necesaria una estrategia farmacogenómica 
global. Por otra parte, al igual que ocurre con todos los rasgos 
complejos, el ambiente también es un factor importante. Las 
diferencias en la respuesta frente a los medicamentos pueden 
ser debidas a diferencias en la dieta, en el tratamiento medica-
mentoso actual, en el mecanismo de la enfermedad subyacente, 
en el estilo de vida o en factores sociales que también pueden 
presentar diferencias entre los distintos grupos.
Dadas las diferencias aparentes en la respuesta frente a 
los medicamentos entre los individuos pertenecientes a gru-
pos étnicos o raciales distintos, hay en la actualidad un de-
bate importante sobre si los médicos deben tomar decisiones 
respecto a la selección del tratamiento medicamentoso indivi-
dual en función del origen étnico o racial del paciente. Hay un 
ejemplo que ha sido fuertemente publicitado; en dos estudios 
en los que se comparó el tratamiento de la insufi ciencia car-
diaca congestiva en los norteamericanos de raza blanca y en 
los norteamericanos de origen afroamericano se sugirió que 
los segundos respondían peor que los primeros al inhibidor 
de la enzima conversora de la angiotensina enalapril, pero 
que su respuesta era más favorable al tratamiento combinado 
de un nitrato (dinitrato de isosorbida) y un antihipertensivo 
(hidralazina). ¿Hasta qué punto pueden ser atribuidas estas 
diferencias a las diferencias subyacentes entre dichos grupos 
étnicos en lo relativo a la frecuencia de los alelos variantes en 
genes que infl uyen en los aspectos farmacocinéticos y farma-
codinámicos de estos fármacos? Las etiquetas de tipo étnico 
y racial solamente son aproximaciones a las diferencias gené-
tica reales subyacentes a las diferencias en la respuestas frente 
al tratamiento medicamentoso. Por ejemplo, en un estudio 
los individuos de ocho áreas geográfi cas de todo el mundo 
fueron agrupados con control mediante enmascaramiento 
(sin tener en cuenta su origen geográfi co) en cuatro grupos 
de población, según la cantidad de alelos que compartían 
en 39 loci polimórfi cos microsatélite autosómicos y ligados 
al cromosoma X. En el análisis de un conjunto de seis loci 
polimórfi cos respecto al metabolismo de los medicamentos, 
incluyendo cuatro ya comentados en este capítulo (CYP1A2, 
CYP2C19, NAT2 y CYP2D6), la frecuencia de los alelos con 
actividad defi ciente fue similar entre los individuos defi nidos 
por su origen geográfi co. No obstante, la frecuencia de los 
alelos con actividad defi ciente fue mucho más similar en los 
grupos defi nidos en función del número de alelos que tenían 
en común en los marcadores microsatélites. Así, las etique-
tas defi nidas en función del origen geográfi co no fueron tan 
útiles como el análisis genético para predecir las diferencias 
CAPÍTULO 18 ● Farmacogenética y farmacogenómica 501
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subyacentes en las frecuencias de los alelos funcionales en los 
genes implicados en el metabolismo de los fármacos.
Incluso si se demostrara que las etiquetas étnicas o raciales 
fueran inadecuadas para explicar la variabilidad genética con 
relevancia médica, algunos especialistas podrían argumentar 
que estas categorías todavía pueden ser útiles, no tanto por lo 
que pueden decir a los médicos sobre la constitución genética de 
su paciente, sino respecto a lo que podrían decir de otros facto-
res importantes que infl uyen en la salud del paciente, tal como 
las experiencias sociales y culturales, incluyendo las prácticas 
nutricionales o los efectos de la discriminación y de la alienación 
social. En última instancia, el objetivo de la medicina persona-
lizada es diseñar tratamientos para cada paciente individual, no 
mediante suposiciones respecto a la constitución genética o a 
las exposiciones ambientales en función de las etiquetas defi -
nidas por las características físicas, sino mediante el uso de los 
nuevos predictivos más precisos en combinación con la atención 
cuidadosa del paciente como individuo, como miembro de una 
familia y como miembro de la sociedad, para determinar cuáles 
son las mejores estrategias de prevención y de tratamiento.
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P R O B L E M A S
1. La necrólisis epidérmica tóxica(TEN; del inglés toxic 
epidermal necrolysis) y el síndrome de Stevens-Johnson 
(SJS, del inglés Stevens-Johnson syndrome) son dos reac-
ciones cutáneas potencialmente mortales y relacionadas 
entre sí que afectan aproximadamente a 1 de cada 100.000 
individuos en China, por lo general a consecuencia de la 
exposición al medicamento antiepiléptico carbamazepina. 
Estos trastornos se acompañan de una tasa de mortalidad 
signifi cativa del 30-35% en la TEN y del 5-15% en el SJS. 
Se ha observado que los individuos que sufren esta grave 
reacción alérgica son portadores de un alelo MHC de clase 
1 concreto, HLA B*1502, al igual que el 8,6% de la 
población china. En un estudio retrospectivo con diseño 
de cohortes efectuado sobre 145 pacientes tratados con 
carbamazepina, 44 desarrollaron TEN o SJS. Los 44 eran 
portadores del alelo HLA B*1502, mientras que sola-
mente tres de los pacientes que recibieron el fármaco sin 
presentar una reacción adversa eran positivos para este 
alelo. ¿Cuáles son la sensibilidad, la especifi cidad y el valor 
predictivo positivo de este alelo para la TEN y el SJS en 
los pacientes tratados con carbamazepina?
2. En 1997, una joven estudiante universitaria falleció 
súbitamente a causa de una arritmia cardíaca tras 
sobresaltarse por una alarma contra incendios en su 
dormitorio de la universidad en medio de la noche. 
Hacía poco un médico de la universidad le había pres-
crito un antihistamínico oral, terfenadina, debido a 
un cuadro de rinitis alérgica. Los padres de la paciente 
señalaron que había tomado la medicación con el desa-
yuno, consistente en zumo de pomelo, una tostada y 
café cafeinado. Además, también tomaba itraconazol 
oral prescrito por un dermatólogo de su ciudad de 
origen como tratamiento de una infección prolongada 
de la uña del dedo gordo que la paciente consideraba 
antiestética. Terfenadina fue retirada del mercado 
estadounidense en 1998.
Efectúe una búsqueda en la bibliografía sobre 
cuadros de muerte súbita por causas cardíacas asocia-
dos a terfenadina, indicando los posibles factores gené-
ticos y ambientales que podrían haber interactuado 
para causar el fallecimiento de esta joven.