Hemocromatosis hereditaria

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PRINCIPIOS
• Penetrancia incompleta y expresividad variable.
• Diferencias en la penetrancia según el sexo.
• Cribado poblacional frente a pruebas en individuos con riesgo.
• Pruebas moleculares frente a pruebas bioquímicas.
CARACTERÍSITICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: 40 a 60 años en varones; después de la meno-
pausia en mujeres.
• Cansancio, impotencia, hiperpigmentación (bronceado), dia-
betes, cirrosis, cardiomiopatía.
• Saturación de la transferrina sérica elevada.
• Ferritina sérica elevada.
bido a una sobrecarga patológica de hierro o por pruebas bioquí-
micas que revelan un incremento de la ferritina y la saturación 
de transferrina. En un estudio basado en familias, por ejemplo, 
entre el 75 y el 90% de los familiares homocigotos de los indi-
viduos afectados eran asintomáticos. Los estudios basados en la 
población han proporcionado cálculos de la penetrancia según 
los criterios bioquímicos de hemocromatosis hereditaria situados 
entre el 25 y el 50%, pero la penetrancia puede ser más elevada 
si se llevan a cabo biopsias para encontrar cirrosis oculta. Cual-
quiera que sea la penetrancia, queda claro que los varones están 
afectados con más frecuencia que las mujeres, y que los heteroci-
gotos compuestos Cys282Tyr/His63Asp tienen un riesgo mucho 
más bajo de presentar hemocromatosis hereditaria que los ho-
mocigotos Cys282Tyr. Si bien la penetrancia en los homocigotos 
Cys282Tyr todavía no ha sido determinada de manera defi nitiva, 
la penetrancia es claramente incompleta.
Patogénesis
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno del almacena-
miento del hierro. Los depósitos orgánicos de hierro están deter-
minados en gran parte por la absorción de hierro de la dieta por 
los enterocitos del intestino delgado y la liberación de hierro en-
dógeno por los macrófagos que fagocitan eritrocitos. La libera-
ción de hierro por los enterocitos y los macrófagos está regulada 
por una hormona de respuesta al hierro circulante, la hepcidina, 
que es sintetizada en el hígado y se libera para bloquear la ab-
sorción de hierro cuando los depósitos de hierro son adecuados. 
El HFE mutante interfi ere con la señalización de la hepcidina, lo 
que acarrea la estimulación de los enterocitos y los macrófagos 
para que liberen hierro. Por tanto, el organismo continúa absor-
biendo y reciclando hierro, a pesar de la sobrecarga de hierro 
existente. 
Al fi nal, una pequeña proporción de los individuos con dos 
mutaciones en el gen HFE desarrollan sobrecarga de hierro sin-
tomática. Los primeros síntomas son cansancio, artralgia, dis-
minución de la libido y dolor abdominal. Otra presentación es 
el hallazgo de una saturación de transferrina sérica elevada o de 
ferritina en un análisis de rutina. Los hallazgos tardíos compren-
den hepatomegalia, cirrosis (v. fi g. C-17), carcinoma hepatocelu-
lar, diabetes mellitus, cardiomiopatía, hipogonadismo, artritis 
y pigmentación cutánea aumentada (bronceado). Los varones 
desarrollan síntomas entre los 40 y los 60 años. Las mujeres, 
que desarrollan síntomas a una tasa entre la mitad y un décimo 
de la tasa de los varones, no muestran síntomas hasta después de 
la menopausia. El pronóstico es excelente en los pacientes diag-
nosticados y tratados antes de desarrollar cirrosis. Los que son 
diagnosticados de cirrosis y tratados de manera efi caz con fl e-
botomías tienen todavía un riesgo de entre el 10 y el 30% de 
presentar un cáncer de hígado años más tarde.
Control y tratamiento
A los individuos con un genotipo de riesgo se les hace el segui-
miento a través de los valores de la ferritina sérica determinados 
anualmente. Cuando ese valor supera los 50 ng/ml, se recomien-
da la fl ebotomía para eliminar una unidad de sangre y así mante-
ner los niveles normales. Las fl ebotomías se repiten hasta obtener 
una concentración normal de ferritina. El fracaso en la obtención 
de una concentración normal de ferritina a los tres meses de ha-
ber empezado con las fl ebotomías es un mal signo pronóstico. 
Una vez que se alcanza una concentración de ferritina inferior a 
50 ng/ml, se realizan fl ebotomías de mantenimiento cada tres o 
17. Hemocromatosis hereditaria
(Mutación en HFE)
Autosómica recesiva
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La hemocromatosis hereditaria (MIM 235200) es una enferme-
dad de sobrecarga de hierro, que ocurre en algunos individuos 
con mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el 
gen HFE. La mayoría de los pacientes (90 al 95%) con hemo-
cromatosis hereditaria son homocigotos para una mutación Cys-
282Tyr. El 5 a 10% de los individuos restantes son heterocigotos 
compuestos para Cys282Tyr y para otra mutación, His63Asp. 
La homocigosidad para His63Asp no produce hemocromatosis 
clínica, a menos que existan causas adicionales de sobrecarga de 
hierro. La tasa de portadores en la población blanca norteame-
ricana es de alrededor del 11% para Cys282Tyr y del 27% para 
His63Asp. Por tanto, aproximadamente 1 de cada 330 indivi-
duos será Cys282Tyr y 1 de cada 135 individuos será heterocigo-
to compuesto para mutaciones de HFE que causan enfermedad. 
La frecuencia de esas mutaciones es mucho más baja en asiáticos, 
africanos e indios norteamericanos. 
Ha sido difícil determinar la penetrancia de la hemocroma-
tosis hereditaria clínica. Se estima que va del 10 al 70%, según se 
defi na la hemocromatosis hereditaria como el daño orgánico de-
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
S.F., un varón blanco de 30 años, es remitido a la clínica gené-
tica para asesoramiento, porque le acaban de diagnosticar a su
padre, de 55 años, una cirrosis secundaria a la hemocromatosis 
hereditaria. La historia y el examen físico son normales. Pre-
senta una saturación de transferrina de 48% (normal de 20% al
50%). La ferritina sérica es normal (<300 ng/dl) y la actividad
de las transaminasas hepáticas también. Dado que S.F. es obli-
gatoriamente portador del trastorno, y que su madre tiene un
11% de riesgo poblacional de ser asimismo portadora, el riesgo
de que S.F. haya heredado dos alelos mutantes HFE es del 5,5%. 
El paciente decide someterse al análisis para verifi car si su gen
HFE presenta las dos variantes comunes de hemocromatosis.
La prueba molecular revela que es homocigoto para la muta-
ción Cys282Tyr, que le conlleva un riesgo de desarrollar hemo-
cromatosis. Se le remite a su médico de familia para realizar el
seguimiento de los valores de la ferritina sérica a cada 3 meses
y tratarse si es necesario.
cuatro meses para los varones y cada seis a doce meses para las 
mujeres. Los pacientes sintomáticos con concentraciones iniciales 
de ferritina superiores a 1.000 ng/ml deberían someterse a una 
biopsia hepática para verifi car si existe cirrosis. Los pacientes 
con anormalidades bioquímicas deberían realizarse fl ebotomías 
semanales hasta que el hematócrito esté en el 75% de lo normal 
y la concentración de ferritina sea inferior a 50 ng/ml.
RIESGO DE HERENCIA
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosómico re-
cesivo con penetrancia reducida. Los hermanos de un individuo 
afectado tienen un 25% de probabilidad de tener dos mutacio-
nes. El hijo de un individuo afectado será portador y tiene un 5% 
de probabilidad de tener dos mutaciones, si los dos progenitores 
son blancos. No se consideran indicados los cribados generales 
de la población para las mutaciones HFE, debido a su aparente 
baja penetrancia. Sin embargo, dada la prevalencia del trastorno, 
la incertidumbre con respecto a su verdadera penetrancia y la 
disponibilidad de tratamiento sencillo y efectivo, es posible que 
la realización de un único análisis de la saturación de transferri-
na sérica y de la concentración de ferritina en los varones blancos 
de origen norte-europeo esté justifi cada. 
B CA
Figura C-17 ■ Hígado de un paciente con hemocromatosis hereditaria, que evidencia depósitos de hierro y cirrosis. A: Foto con poco 
aumento, que muestra un área de fi brosis (fl echa: tinción con hematoxilina y eosina). B: Foto con gran aumento,que muestra los depósitos de 
hierro (pigmento marrón situado en el interior de los hepatocitos) junto a un área de fi brosis (tinción con hematoxilina y eosina). C: Tinción 
de Perl, en la que los depósitos de hierro se tiñen de azul oscuro. Los hepatocitos con tinción más intensa limitan un área de fi brosis con una 
cantidad signifi cativamente menor de depósitos de hierro. (Cortesía de Victor Gordeuk, Howard University, Washington, DC.)
Cuestiones para debatir
1. ¿Por qué la incidencia de hemocromatosis es mucho más baja en 
las mujeres?
2. Aparte de la fl ebotomía, ¿qué medidas con relación a la dieta 
estarían indicadas para prevenir la sobrecarga de hierro?
3. Argumente las posibles razones para la elevada prevalencia de la 
mutación Cys282Tyr en las personas de raza blanca.
BIBLIOGRAFÍA
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Yen AW, Fancher TL, Bowlus CL: Revisiting hereditary hemochromatosis: 
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Caso 17. Hemocromatosis hereditaria 265