Leucemia mieloide crónica

Vista previa del material en texto

PRINCIPIOS
• Anomalía cromosómica.
• Activación de oncogén.
• Proteína de fusión.
• Hipótesis de múltiples mutaciones.
• Terapia centrada en un oncogén.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: adulto de mediana edad o mayor.
• Leucocitosis.
• Esplenomegalia.
• Cansancio y debilidad.
ruptura (BCR), que codifi ca una fosfoproteína, está en 22q11. 
Durante la formación del cromosoma Philadelphia, el gen ABL 
se rompe por el intrón 1 y el gen BCR en una de las tres regiones 
de acumulación de puntos de ruptura. Los fragmentos de los ge-
nes BCR y ABL se unen cabeza con cola en el cromosoma deri-
vativo 22 (fi g. C-8). El gen proveniente de la fusión, BCR-ABL, 
en el cromosoma derivativo 22 origina una proteína de fusión 
que varía de tamaño según la extensión del péptido Bcr unido al 
extremo amino.
Hasta ahora, la función normal de Abl y de Bcr no se conoce 
totalmente. Abl se ha conservado bastante bien hasta el fi nal de 
la evolución de los metazoos. Se encuentra en el núcleo y en el 
citoplasma, al igual que como un producto miristilado asocia-
do a la membrana citoplásmica interna. La abundancia relativa 
de Abl en esos compartimientos varía entre tipos celulares y en 
respuesta a los estímulos. Abl participa en el ciclo celular, en 
la respuesta al estrés, en la señalización de la integrina y en el 
desarrollo neural. Los dominios funcionales de Bcr comprenden 
una forma espiral para la polimerización de otras proteínas, un 
dominio de la serina-treonincinasa, un dominio de intercambio 
GDP-GTP implicado en la regulación de los miembros de la fa-
milia Ras y un dominio de activación de la guanosina trifosfata-
sa para regular las GTPasas Rac y Rho.
La expresión de Abl no produce modifi caciones celulares, 
mientras que la expresión de la proteína de fusión Bcr-Abl sí lo 
hace. Los ratones transgénicos que expresan Bcr-Abl desarrollan 
leucemia aguda al nacer, y la infección de ratones normales con 
un retrovirus que expresa Bcr-Abl causa varios tipos de leuce-
mias agudas y crónicas, según su sustrato genético. A diferencia 
de la Abl, la Bcr-Abl tiene actividad constitutiva de tirosinci-
nasa y está confi nada al citoplasma, donde enlaza con avidez 
microfi lamentos de actina. La Bcr-Abl fosforila varios sustratos 
citoplásmicos, y activa por lo tanto cascadas de señalización que 
controlan el crecimiento y la diferenciación, así como, posible-
mente, la adherencia de las células hematopoyéticas. La activa-
ción no regulada de esas vías de señalización da lugar a la proli-
feración descontrolada de las células troncales hematopoyéticas, 
la liberación de células inmaduras de la médula ósea y, al fi nal, la 
leucemia mieloide crónica. 
A medida que progresa, la LMC se vuelve cada vez más 
agresiva. A lo largo de su evolución, las células tumorales del 
50 al 80% de los pacientes sufren modifi caciones cromosómicas 
adicionales (trisomía 8, i(17q) y trisomía 19), otro cromosoma 
Philadelphia, o ambas cosas. Además de los cambios citogené-
ticos, a medida que la enfermedad avanza también surgen con 
frecuencia mutaciones en los genes supresores de tumores y en 
protooncogenes.
Fenotipo e historia natural
La leucemia mieloide crónica es una enfermedad con dos o tres 
fases. La etapa inicial o crónica se caracteriza por un inicio insi-
dioso, con el desarrollo de cansancio, debilidad, pérdida de peso 
y un aumento del bazo mínimo a moderado. Con el tiempo, la 
LMC suele evolucionar a una fase acelerada y posteriormente 
a una crisis blástica, aunque algunos pacientes pasan directa-
mente de la fase crónica a la crisis blástica. La progresión de la 
LMC comprende el desarrollo de anormalidades cromosómicas 
adicionales en las células tumorales, leucocitosis progresiva, ane-
mia, trombocitosis o trombocitopenia, esplenomegalia creciente, 
fi ebre y lesiones óseas. La crisis blástica es una leucemia aguda 
en la que los blastos pueden ser mieloides, linfoides, eritroides o 
8. Leucemia mieloide crónica
(Oncogén BCR-ABL)
Mutación somática
246
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
E.S., una mujer de 45 años, acude a su médico de familia para
hacerse una revisión anual. Ha estado bien de salud y no tiene
quejas específi cas. Al examen físico, presenta la punta esplé-
nica palpable, sin otros hallazgos anormales. El análisis de
sangre muestra, inesperadamente, leucocitosis de 31 x 109/l y
un aumento de plaquetas de 650 x 109/l . El frotis periférico
evidencia basofi lia y granulocitos inmaduros. El médico la
remite al departamento de oncología para evaluación. Se
encuentra hipercelularidad en la médula ósea, con aumento del 
número de células mieloides y megacariocíticas, así como la
razón de células mieloides frente a las eritroides incrementada. 
El análisis citogenético de la médula identifi ca varias células
mieloides con un cromosoma Philadelphia, der(22)t(9;22)(q3
4;q11.2). El oncólogo le informa de que tiene leucemia mieloide 
crónica, que, aunque en estos momentos es indolente, presenta
un riesgo sustancial de transformarse en una leucemia grave
con riesgo vital dentro de pocos años. Le informa asimismo de 
que, si bien la única terapia potencialmente curativa disponible 
en la actualidad es un trasplante alogénico de médula ósea,
existe una terapia de reciente desarrollo que tiene como blanco 
la función del oncogén de la leucemia mieloide crónica y que es 
capaz de inducir o mantener remisiones duraderas.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La leucemia mieloide crónica (LMC, MIM 608232) es una ex-
pansión clonal de células madre hematopoiéticas transformadas, 
que incrementa las células mieloides circulantes. La transforma-
ción de las células madre ocurre por la expresión del oncogén 
BCR-ABL. La LMC responde por el 15% de las leucemias en 
adultos y tiene una incidencia entre 1 y 2 por 100.000. La inci-
dencia ajustada por edad es más alta en los varones que en las 
mujeres (1,3 a1,7 frente a 1,0) (v. cap. 16).
Patogénesis
Aproximadamente el 95% de los pacientes con LMC tiene un 
cromosoma Philadelphia, mientras que los demás presentan 
translocaciones complejas o variantes (v. cap. 16). El protoon-
cogén Abelson (ABL), que codifi ca una tirosincinasa no recep-
tora, se sitúa en 9q34 y el gen de la región que agrupa puntos de 
indiferenciados. La fase acelerada es una fase intermedia entre la 
crónica y la crisis blástica.
Aproximadamente el 85% de los pacientes son diagnostica-
dos en la fase crónica. La edad media del diagnóstico oscila entre 
los 45 y los 65 años, según el estudio, aunque puede producirse 
a cualquier edad. En ausencia de tratamiento, la tasa de progre-
sión de la fase crónica a la crisis blástica es de aproximadamente 
entre el 5 y 10% durante los dos primeros años, y a partir de ahí 
del 20% anual. Como la crisis blástica es rápidamente fatal, los 
fallecimientos se correlacionan con la evolución a esa crisis. 
Control y tratamiento
El descubrimiento de la base molecular de la leucemia mieloide 
crónica ha llevado al desarrollo de un inhibidor específi co de la 
tirosinquinasa Bcr-Abl, el imatinib mesilato (Gleevec). En la ac-
tualidad, este fármaco constituye la primera línea de tratamiento 
de la LMC. Más del 85% de los pacientes muestran una clara 
respuesta citogenética tras la terapia con imatinib, con la desapa-
rición de t(9;22) en las células obtenidas por aspiración de la mé-
dula ósea. La respuesta citogenética se corresponde con una gran 
reducción en la carga de la enfermedad hasta niveles inferiores 
a 109 o 1010 células leucémicas. Sin embargo, algunos pacientes 
(<5%) no muestran evidencia del gen de fusión BCR-ABL en 
el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), lo 
que indica que, incluso estando en remisión, la mayoría de los 
pacientes tiene una carga leucémica residual de al menos 106 a 
107 células. Más del 95% de los pacientes con remisión completa 
hematológica y citogenética permanecieron bajo control por más 
de 3,5 años. Los pacientes en crisis blástica también responden 
con un aumento del32% de la supervivencia a 12 años, pero las 
recaídas son comunes. Es frecuente que estos últimos pacientes 
tengan resistencia al imatinib (60 al 90%), asociada a mutaciones 
puntuales que hacen que la Abl cinasa sea resistente al fármaco 
o, más raramente, a amplifi caciones del gen BCR-ABL.
Aunque el trasplante alogénico de médula ósea es la única 
terapia curativa conocida, el éxito del imatinib mesilato lo ha 
limitado a los pacientes con la tasa más elevada de éxito (pacien-
tes menores de 40 años con un hermano HLA compatible como 
donante, en los que el trasplante tiene un 80% de éxito) y a los 
que están en crisis blástica. El éxito del trasplante depende de la 
etapa de la LMC, de la edad y el estado de salud del paciente, del 
donante de médula ósea (familiar frente a no familiar), el régi-
men de preparación al trasplante, el desarrollo de la enfermedad 
de injerto contra huésped, y del tratamiento postrasplante. Gran 
parte del éxito a largo plazo del trasplante de médula depende 
del efecto del injerto frente a la leucemia, es decir, de una res-
puesta injerto contra huésped dirigida contra las células leucé-
micas. Después del trasplante, se hace un seguimiento frecuente 
de los pacientes para detectar recaídas, mediante la PCR para la 
detección de trascritos BCR-ABL, y se los trata cuando necesa-
rio. Si el trasplante alógeno de médula ósea falla, a menudo los 
pacientes responden a la infusión de células T derivadas de la mé-
dula del donante, lo que corresponde a un mecanismo de acción 
de injerto contra huésped del trasplante para la LMC.
Los pacientes en crisis blástica suelen ser tratados con imati-
nib mesilato, agentes citotóxicos y, cuando es posible, trasplante 
alógeno de médula ósea. Por desgracia, sólo un 30% de los pa-
cientes tiene un donante de médula HLA compatible, familiar o 
no. El resultado de esas terapias para la crisis blástica es pobre.
RIESGO DE HERENCIA
Dado que la leucemia mieloide crónica se produce por una mu-
tación somática que no está presente en las células germinales, 
el riesgo de que el paciente transmita la enfermedad a sus hijos 
es nulo.
Figura C-8 ■ Hibridación in situ con fl uorescencia de una sonda 
específi ca de locus en células en metafase e interfase (recuadro inferior 
derecho) para detectar la t(9;22)(q34;q11.2) en la leucemia mieloide 
crónica. El DNA se tiñe con DAPI. La sonda es una mezcla de sondas 
de DNA para el gen BCR (rojo) en 22q11.2 y para el gen ABL (verde) 
en 9q34. En las células normales, la señal verde se observa en los dos 
cromosomas 9 homólogos, y la roja en los dos cromosomas 22 homó-
logos. En las células con el t(9; 22) se observa una señal verde en el 
cromosoma 9 normal (cabeza de la fl echa), una señal amarilla roja en 
el cromosoma 22 normal (fl echa corta) y una señal amarilla de fusión 
(fl echa larga) que resulta de la presencia de las señales verde y roja 
juntas en el cromosoma Philadelphia, debido a la translocación de 
ABL al cromosoma derivado 22. (Cortesía de M.M. LeBeau y H.T. 
Abelson, University of Chicago.)
Caso 8. Leucemia mieloide crónica 247
Cuestiones para debatir
1. ¿Qué es la hipótesis de múltiples mutaciones? ¿Cómo se aplica a 
la neoplasia?
2. Exponga otros dos mecanismos de activación de protooncogenes 
en el cáncer humano.
3. Las neoplasias ilustran de manera gráfi ca los efectos de la acumu-
lación de mutaciones somáticas. Sin embargo, otras enfermedades 
menos graves surgen, al menos en parte, debido a esa acumula-
ción. Describa el efecto de las mutaciones somáticas sobre el 
envejecimiento.
4. Muchos reordenamientos citogenéticos y mutaciones somáticas 
no se detectan nunca porque las células que los contienen no 
poseen una ventaja selectiva. ¿Qué ventaja confi ere el cromosoma 
Philadelphia?
5. Cite otros cánceres causados por genes de fusión que producen la 
activación de oncogenes. ¿Cuáles han sido localizados?
BIBLIOGRAFÍA
Cohen MH, Johnson JR, Pazdur R: U.S. Food and Drug Administration Drug 
Approval Summary: conversion of imatinib mesylate (STI571; Gleevec) 
tablets from accelerated approval to full approval. Clin Cancer Res 11:12-
19, 2005.
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia—advances in biology and 
new approaches to treatment. N Engl J Med 349:1451-1464, 2003.
Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N 
Engl J Med 353:172-187, 2005.
O’Hare, Cobrin AS, Druker BJ: Targeted CML therapy: controlling drug 
resistance, seeking cure. Curr Opin Genet Dev 16:92-99, 2006.
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM