Poliposis adenomatosa familiar - Mutación en APC

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PRINCIPIOS
• Gen supresor del tumor.
• Carcinogénesis en varias etapas.
• Mutación somática.
• Inestabilidad citogenética.
• Expresividad variable.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: adolescencia hasta la mediana edad.
• Pólipos adenomatosos colorrectales.
• Cáncer colorrectal.
• Cánceres primarios múltiples.
Para que se forme un adenoma, es necesario que se inactiven 
los dos alelos APC. La elevada frecuencia de la pérdida de función 
somática del segundo alelo APC es lo que defi ne a la poliposis 
adenomatosa familiar como un trastorno autosómico dominante. 
Esta pérdida de función somática se produce por pérdida de hete-
rocigosidad, mutación intragénica, desactivación transcripcional 
y, más raramente, por los efectos negativos dominantes del alelo 
mutante heredado. Más del 95% de las mutaciones intragénicas 
de APC causan un truncamiento de la proteína APC. La pérdida 
de función de APC suele resultar en altos valores de �-catenina 
citosólica. La �-catenina migra al núcleo, se enlaza al factor 4 de 
las células T y activa de manera inapropiada la expresión génica. 
Se han identifi cado mutaciones del gen de la �-catenina en algunos 
carcinomas colorrectales sin mutaciones APC, lo que concuerda 
con el mecanismo descrito.
Aunque la pérdida de función de la APC hace que las cé-
lulas afectadas formen focos de displasia en las criptas intesti-
nales, esas células no son cancerosas y necesitan adquirir otras 
mutaciones somáticas para evolucionar hasta un cáncer (v. cap. 
16). Esa evolución se caracteriza por una instabilidad citogenéti-
ca que produce la pérdida de grandes segmentos cromosómicos 
y, por tanto, la pérdida de la heterocigosidad. Las alteraciones 
genéticas específi cas implicadas en esta evolución comprenden 
la activación de los oncogenes Ki-ras y N-ras, la desactivación 
de un gen supresor de tumores en 18q, la desactivación del gen 
TP53 y alteraciones en la metilación que conducen al silencia-
miento de genes supresores de tumores. A medida que las células 
acumulan mutaciones, se hacen cada vez más neoplásicas y, fi -
nalmente, forman carcinomas invasivos y metastásicos. 
Fenotipo e historia natural
La FAP se caracteriza por la presencia de cientos a miles de póli-
pos adenomatosos en el colon (fi g. C-13). El diagnóstico clínico 
se realiza por la presencia de más de 100 pólipos adenomatosos 
colorrectales o por entre 10 y 100 pólipos en un individuo con 
un familiar afectado por FAP. Los pólipos adenomatosos suelen 
manifestarse entre los 7 y los 40 años y su número aumenta con 
rapidez. Si no se tratan, el 7% de los pacientes desarrollan un 
cáncer colorrectal hasta los 21 años, el 87% hasta los 45 años y 
el 93% hasta los 50 años. 
Aunque la ausencia de penetrancia es muy rara, los pacientes 
con mutaciones germinales del gen APC no desarrollan necesaria-
mente adenomas o cáncer colorrectal, pese a tener predisposición a 
ello. Lo que limita la tasa de formación de adenomas es la mutación 
somática del alelo APC del tipo salvaje. La evolución de un ade-
noma a carcinoma requiere la acumulación de otras alteraciones 
genéticas. Los pacientes con PAF tienen un riesgo mucho mayor que 
la población general de desarrollar un carcinoma colorrectal por 
dos razones. En primer lugar, porque aunque el tiempo medio de 
progresión de un adenoma a un carcinoma es de aproximadamen-
te 23 años, esos pacientes desarrollan adenomas a una edad más 
temprana, por lo que es menos probable que mueran de otras causa 
antes de desarrollar el carcinoma. En segundo lugar, porque aunque 
menos del 1% de los adenomas evolucionan a carcinoma, esos pa-
cientes tienen de decenas a miles de adenomas, y cada uno de ellos 
tiene el potencial de transformarse en un carcinoma. Por tanto, la 
probabilidad de que al menos uno de los adenomas se convierta en 
un adenocarcinoma es extremadamente alta.
La penetrancia y la expresividad de las mutaciones APC 
dependen del tipo concreto de mutación, de la constitución ge-
nética y del ambiente. Las mutaciones en diferentes regiones del 
gen se asocian de distinta manera con el síndrome de Gardner 
13. Poliposis adenomatosa familiar
(Mutación en APC)
Autosómica dominante
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
R.P., un varón de 35 años, es remitido a una clínica de genética
del cáncer por su oncólogo. Acaba de someterse a una colecto-
mía total. La mucosa del colon presentaba más de 2.000
pólipos y cambios concordantes con poliposis adenomatosa del 
colon. Además de las cicatrices abdominales y la colostomía,
tiene anomalías en el pigmento de la retina, compatibles con
hipertrofi a congénita del epitelio pigmentario de la retina.
Varios familiares han fallecido de cáncer. No tiene historia per-
sonal ni familiar de otros problemas de salud. Basándose en la
historia médica del paciente y en la sugestiva historia familiar,
el genetista le informa a R.P. de que, probablemente, tiene una
poliposis adenomatosa familiar. El genetista le explica el proto-
colo de vigilancia para sus hijos, así como la posibilidad de uti-
lizar las pruebas moleculares para identifi car a los hijos que
tengan riesgo de padecer esa enfermedad. Como R.P. no man-
tiene contacto con su familia, no es posible llevar a cabo el
análisis de ligamiento, y R.P. decide someterse a un cribado para 
el gen de la poliposis adenomatosa de colon (APC). El resultado 
evidencia una mutación sin sentido en el exón 15 de uno de los
alelos APC.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Al menos el 50% de los individuos de las poblaciones occidenta-
les desarrollan hacia los 70 años de edad un tumor colorrectal, 
incluyendo pólipos benignos, y aproximadamente el 10% de ellos 
terminan por desarrollar un carcinoma colorrectal. Alrededor 
del 15% de los cánceres colorrectales son familiares, incluido 
la poliposis adenomatosa familiar (PAF, MIM 175100) y el cán-
cer colorrectal hereditario sin poliposis. La PAF es un síndrome 
autosómico dominante de predisposición al cáncer, causada por 
mutaciones heredadas en el gen APC. Tiene una prevalencia de 
2 a 3 por 100.000 y responde por menos del 1% de los cánceres 
de colon. Las mutaciones somáticas de APC también ocurren en 
más del 80% de los tumores colorrectales esporádicos (v. cap. 
16). 
Patogénesis
La proteína APC regula, de forma directa o indirecta, la trans-
cripción, la adherencia celular, el citoesqueleto microtubular, la 
migración celular, la fi sión de las criptas, la apoptosis y la proli-
feración celular. Forma complejos con varias proteínas diferentes, 
incluida la �-catenina. 
(una asociación de poliposis adenomatosa del colon, osteomas 
y tumores de tejidos blandos), la hipertrofi a congénita del epite-
lio pigmentado de la retina, la poliposis adenomatosa atenuada 
del colon, y el síndrome de Turcot (cáncer de colon y tumores 
del sistema nervioso central, en general un meduloblastoma). En 
cepas de ratones con una mutación APC, algunos alelos de la 
fosfolipasa A2 modifi can en número de adenomas. De manera 
análoga, otros modifi cadores que actúan en el genoma huma-
no pueden determinar que pacientes con mutaciones germinales 
idénticas tengan características clínicas diferentes. En numero-
sos estudios sobre la génesis de los tumores colorrectales esporá-
dicos se ha identifi cado un aumento del riesgo en los individuos 
que consumen dietas ricas en grasas animales. Por tanto, debido 
a que los mecanismos tumorales son comunes, es probable que la 
dieta también desempeñe un papel en la poliposis adenomatosa 
familiar.
Control y tratamiento
La detección precoz de la PAF es imprescindible para una inter-
vención efi caz, es decir, para que sea posible prevenir el cáncer 
colorrectal. Una vez que los pólipos se han desarrollado, el trata-
miento defi nitivo consiste en una colectomía total con anastomo-
sis ileoanal. Se recomienda que los pacientes con riesgo de PAF 
se sometan a una colonoscopia a cada 1 o 2 años, a partir de los 
10 a 12 años. Para concretar esta prevención, es aconsejable que 
los familiaresse realicen las pruebas moleculares para determi-
nar su riesgo.
RIESGO DE HERENCIA
En la población occidental, el riesgo de desarrollar un cáncer 
colorrectal a lo largo de la vida es del 5 al 6%. La historia fa-
miliar modifi ca de forma notable este riesgo. Los pacientes con 
un hermano con pólipos adenomatosos, pero sin historia fami-
liar de cáncer colorrectal, tienen un riesgo relativo de 1,78. Este 
riesgo se eleva a 2,59 si un hermano ha desarrollado adenomas 
antes de los 60 años. Los pacientes con un familiar de primer 
grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo relativo de 1,72. 
Este riesgo se eleva a 2,75 si dos o más familiares de primer 
grado tienen cáncer colorrectal. Si un familiar de primer grado 
desarrolla un cáncer colorrectal antes de los 44 años, el riesgo 
relativo es superior a 5.
En contraste con esas cifras para el cáncer colorrectal, un 
paciente con poliposis adenomatosa familiar o con una mutación 
APC en la línea germinal tiene un riesgo del 50% en cada gesta-
ción de tener un hijo afectado con PAF. La ausencia de historia 
familiar de PAF no excluye el diagnóstico de PAF en el proge-
nitor, porque aproximadamente entre el 20 y el 30% de los pa-
cientes tienen una mutación germinal de APC nueva. Se dispone 
hoy del diagnóstico prenatal mediante análisis de ligamiento o 
pruebas para la mutación, si ésta ha sido identifi cada en el pro-
genitor. Debido a la variación intrafamiliar de la expresividad, 
no es posible predecir la gravedad, la edad de inicio ni las carac-
terísticas asociadas. 
Las mutaciones APC de la línea germinal no se detectan 
en un 10 a un 30% de los individuos con un fenotipo clínico 
típico de PAF, y en 90% de los individuos con PAF «atenuada» 
(con fenotipo de PAF, excepto que hay menos de 100 adeno-
mas). De esos pacientes, un 10% son homocigotos germinales o 
heterocigotos compuestos para una mutación del gen reparador 
del DNA, el MYH. Otro 10% es portador de un alelo mutante 
MYH en su línea germinal. En la heterocigosidad para un alelo 
mutante MYH, el riesgo de cáncer de colon es 3 veces mayor. 
Cuando los dos alelos son mutantes, el riesgo es 50 veces mayor. 
Un paciente con PAF sin mutaciones APC debe ser investigado 
para mutaciones MYH, sobre todo si hay una historia familiar 
sugestiva de herencia autosómica recesiva (MIM 608456).
Figura C-13 ■ La mucosa del colon ascendente resecado de un 
paciente con poliposis adenomatosa familiar. Obsérvese el enorme 
número de pólipos. (Cortesía de J. Rutledge, University of Washing-
ton y Children’s Hospital and Medical Center, Seattle.)
Caso 13. Poliposis adenomatosa familiar 257
Cuestiones para discutir en pequeños grupos
1. Cite otros trastornos que muestran una herencia autosómica domi-
nante, pero que son recesivos en las células. ¿Por qué muestran esas 
enfermedades una herencia autosómica dominante, si se necesitan 
dos mutaciones para que la enfermedad se exprese? 
2. Describa otros trastornos mendelianos cuyo estudio haya contri-
buido con un modelo de enfermedad o haya proporcionado cono-
cimientos acerca de trastornos más frecuentes, incluyendo al 
menos un ejemplo de cáncer y uno de demencia.
3. ¿Qué sugiere la asociación de la poliposis adenomatosa atenuada 
de colon con el truncamiento temprano de la proteína APC acerca 
de la base bioquímica de esa poliposis, en comparación con la 
PAF clásica?
BIBLIOGRAFÍA
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